Электрофизиологическое исследование зрительного пути при анти-VEGF-терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в сочетании с глаукомой

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из ведущих причин слабовидения у пациентов старше 45 лет [1, 2]. Неоваскулярная форма ВМД (нВМД) характеризуется развитием патологической хориоидальной неоваскулярной мембраны (ХНВ) и повреждением пигментного эпителия [3]. Глаукома также является одной из причин слепоты и слабовидения у пациентов в развитых странах [1] и характеризуется гибелью ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов [4]. Анти-VEGF-терапия зарекомендовала себя как метод, стабилизирующий патологический рост сосудов и уменьшающий отек сетчатки [5]. Имеется небольшое число работ, посвященных анти-VEGF-терапии ВМД в сочетании с глаукомой [6—8].

Оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки является стандартным методом для определения ее патологических изменений. Используя ОКТ, можно вручную или автоматически произвести количественную оценку слоев сетчатки [9]. Проведено несколько исследований, в которых оценивалось потенциальное повреждающее действие длительного применения анти-VEGF-препаратов на слой нервных волокон сетчатки (СНВС) у пациентов с нВМД [10—12]. Однако только в работе U. Rimayanti и соавторов оценивали и сравнивали толщину СНВС при нВМД, а также при нВМД в сочетании с глаукомой с аналогичными показателями у пациентов группы контроля [12].

Зрительные вызванные корковые потенциалы (ЗВКП) представляют собой электрический ответ нейронов головного мозга на световое раздражение сетчатки глаза. Благодаря феномену кортикальной магнификации, ЗВКП, зарегистрированные в затылочной области вблизи активного затылочного электрода, являются результатом стимуляции центральной зоны сетчатки (8—10°) [13, 14]. Метод ЗВКП иcпользуется в первую очередь для объективной оценки функции зрительной проводящей системы — зрительного нерва и зрительного пути [15—19], для оценки функции папилломакулярного пучка [20—23]. Для оценки влияния антиангиогенной терапии на функцию сетчатки и зрительного нерва применяется сочетание электроретинографии и регистрации ЗВКП [16, 17, 19, 24]. Например, S. Pai и соавторы, основываясь на данных электроретинограммы (ЭРГ) и ЗВКП, сообщают об отсутствии токсического влияния бевацизумаба на орган зрения при лечении макулярных отеков, связанных с ретинальной венозной окклюзией [16]. В экспериментальной работе J. Shahar и соавторы при электрофизиологическом исследовании также не обнаружили токсического влияния бевацизумаба на сетчатку кроликов [24]. T. Macky и M. Mahgoub исследовали влияние однократной интравитреальной инъекции препарата «Бевацизумаб» на функцию сетчатки и зрительного нерва, используя регистрацию ЭРГ и ЗВКП на вспышку (ВЗВКП) у 50 пациентов с активной ХНВ при нВМД и осложненной миопией. Авторы обнаружили положительную статистически незначимую динамику показателей латентности и амплитуды ВЗВКП, а также статистически значимое увеличение амплитуды b-волны фотопической ЭРГ. На основании полученных электрофизиологических данных T. Macky и M. Mahgoub сделали вывод об отсутствии повреждающего действия на сетчатку и зрительный нерв препарата «Бевацизумаб» [17]. P. Vottonen и соавторы изучали особенности нейрофизиологических маркеров по данным паттерн-ЗВКП (ПЗВКП) у 6 пациентов с нВМД без глаукомы при антиангиогенной терапии бевацизумабом. Авторы сообщили о положительной динамике электрофизиологических показателей — увеличении амплитуды в среднем на 30% и укорочении пиковой латентности в среднем на 7 мс компонента Р100 через 18 нед после инъекции препарата и сделали вывод о положительном влиянии анти-VEGF-терапии на зрительную функцию как на уровне сетчатки, так и на уровне зрительных кортикальных процессов [20].

Работ, посвященных оценке динамики параметров ПЗВКП при анти-VEGF-терапии нВМД в сочетании с глаукомой, в доступной специальной литературе нам обнаружить не удалось.

Цель исследования — оценить влияние интравитреального введения (ИВВ) анти-VEGF-препаратов «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт» на функциональное состояние зрительного пути при нВМД в сочетании с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) с помощью метода регистрации ПЗВКП.

Обследовано 54 пациента (54 глаза) с нВМД и глаукомой (основная группа), из них 36 женщин и 18 мужчин; средний возраст 74,0±6,7 года. В группу контроля входило 39 пациентов (39 глаз) без нВМД, глаукомы и помутнений оптических сред; средний возраст 73,1±8,9 года. Результаты обследования и лечения пациентов рассматривали в зависимости от стадии глаукомы: с ПОУГ IA было 24 пациента (24 глаза), с ПОУГ IIA — 23 пациента (23 глаза), с ПОУГ IIIA — 7 пациентов (7 глаз), — а также в зависимости от вводимого препарата. Всем пациентам с нВМД и ПОУГ по показаниям выполняли ИВВ анти-VEGF-препарата (35 пациентов получали ранибизумаб, 19 — афлиберцепт) ежемесячно в течение 3 мес. Офтальмологическое обследование включало визометрию, биомикроскопию, ОКТ сетчатки с помощью томографа SPECTRALIS («Heidelberg Engineering GmbH», Германия). ЗВКП регистрировали на реверсирующий шахматный паттерн с угловыми размерами стимула 1,0° и 0,3° согласно стандартам ISCEV, используя прибор EP-1000 Multifocal («Tomey», Германия). Проводилась монокулярная стимуляция с полной оптической коррекцией для близкого расстояния. Исследование выполняли с естественной величиной зрачка. Регистрация ПЗВКП осуществлялась при монополярном отведении. В качестве активного и референтного электродов использовали стандартные серебряные чашечковые электроды, заземляющий электрод — в виде ушной клипсы. Активный электрод фиксировали на скальпе над зрительной корой на О_z на 3 см выше затылочного бугра, референтный электрод располагался в лобной области на F_z, заземляющий электрод — на мочке уха. Перед наложением электродов кожу очищали абразивной пастой и протирали спиртом, а затем наносили электропроводную пасту. Электродный импеданс (сопротивление) варьировал от 0,5 до 5—10 кОм. Аналоговый высокочастотный и низкочастотный фильтры устанавливали на 1 и 100 Гц соответственно. Максимальное количество зарегистрированных и усредненных эпох — 80, запись ЗВКП выполняли дважды для проверки воспроизводимости результатов. Оценивали пиковую латентность (мс) и амплитуду (мкВ) компонента P100 по сравнению с данными группы контроля до ИВВ анти-VEGF-препарата и в динамике после 3-й инъекции.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы SPSS 21. В связи с ненормальным распределением исследуемых показателей для оценки статистической значимости мы применяли непараметрические критерии Уилкоксона и Манна—Уитни. Корреляционный анализ проводили, используя критерий Спирмена.

Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) у пациентов основной группы до 1-й инъекции анти-VEGF-препаратов составила 0,4±0,1, после 3-й инъекции данный показатель увеличился до 0,46±0,1 (p=0,001).

По данным ОКТ, у пациентов основной группы до начала анти-VEGF-терапии толщина сетчатки составила в среднем 391,1±100,7 мкм, общий объем макулы — 8,9±1,5 мм³. После 3-й инъекции анти-VEGF-препаратов выявлено статистически значимое уменьшение центральной толщины сетчатки до 280,5±77,8 мкм (p=0,0001) и общего объема макулы до 7,6±0,9 мм³ (p=0,0001) (рис. 1, а,

Корреляций между МКОЗ и параметрами ОКТ сетчатки до лечения мы не обнаружили. Выявлена слабая отрицательная корреляционная связь МКОЗ с толщиной сетчатки после лечения в наружно-нижнем, внутренне-нижнем и наружно-носовом квадрантах (p<0,05). Обнаружено незначительное снижение показателя общей толщины СНВС после анти-VEGF-терапии (р<0,05), вероятно, из-за резорбции отека в центральных и парацентральных отделах сетчатки.

По данным ПЗВКП, до начала анти-VEGF-терапии мы наблюдали статистически значимое увеличение пиковой латентности и снижение амплитуды компонента Р100 на стимулы с угловыми размерами 1,0° и 0,3° у всех пациентов основной группы по сравнению с показателями пациентов группы контроля (р<0,05) (табл. 1, см.

После 3-й интравитреальной инъекции анти-VEGF-препаратов зарегистрировано уменьшение пиковой латентности Р100 ПЗВКП на паттерны 1,0° и 0,3°, однако при ПОУГ IА и IIА стадий эти данные были статистически значимы (р<0,05), при ПОУГ IIIА стадии на шахматный паттерн 0,3° наблюдалась тенденция к статистической значимости (p=0,063), на паттерн 1,0° изменения были статистически незначимы (p=0,398) (табл. 2, рис.

В результате статистического анализа также обнаружено повышение амплитуды компонента Р100 после 3-й инъекции анти-VEGF-препаратов при всех стадиях ПОУГ, однако положительная динамика была статистически незначимой (табл. 3, см.

Статистически значимых различий динамики пиковой латентности и амплитуды компонента Р100 ПЗВКП при терапии препаратами «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт» не обнаружено (табл. 4, 5).

При анализе мы обнаружили отрицательную корреляцию до и после лечения между показателями МКОЗ и пиковой латентности Р100 на паттерн с угловым размером 1,0° (r=(–)0,302, p=0,027; r=(–)0,392, p=0,003), после лечения между МКОЗ и латентностью Р100 на паттерн с угловым размером 0,3° (r=(–) 0,434, p=0,001). Выявлена также прямая корреляция между МКОЗ и амплитудой компонента Р100 на шахматный паттерн 0,3° до и после лечения антиангиогенными препаратами (r=0,388, p=0,004; r=0,349, p=0,01), между латентностью Р100 на паттерн 0,3° и возрастом пациентов (r=0,345, p=0,011) до начала анти-VEGF-терапии.

Мы не обнаружили корреляции между пиковой латентностью Р100 ПЗВКП и параметрами ОКТ: общей толщиной СНВС, толщиной сетчатки, общим макулярным объемом (p>0,05).

В результате нашего исследования выявлена положительная динамика морфофункциональных показателей ПЗВКП и ОКТ при анти-VEGF-терапии нВМД в сочетании с ПОУГ препаратами «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт». После 3-й интравитреальной инъекции анти-VEGF-препаратов зарегистрированы уменьшение латентности и увеличение амплитуды компонента Р100 ПЗВКП у всех пациентов с нВМД и ПОУГ. При ПОУГ I и II стадии изменения пиковой латентности Р100 были статистически значимы (p<0,001). Динамика латентности Р100 при ПОУГ III стадии и амплитуды Р100 при всех стадиях ПОУГ была статистически незначимой (р>0,05). Полученные данные ПЗВКП объективно подтверждают отсутствие побочного негативного влияния ИВВ препаратов «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт» на функциональное состояние зрительного пути пациентов с нВМД и ПОУГ. В предыдущих работах также сообщается о безопасности ИВВ анти-VEGF-препаратов [16, 17, 20, 24].

ЗВКП представляют суммарную биоэлектрическую активность зрительного пути от центральной области сетчатки до коры головного мозга, на параметры ЗВКП влияет функциональное состояние как зрительной проводящей системы, так и сенсорной центральной области сетчатки [14]. Поэтому в рамках нашего исследования по данным ПЗВКП мы не можем определить уровень функциональных изменений и разделить динамику функции макулярной области сетчатки и зрительных проводящих путей. Однако вероятнее всего, что ИВВ анти-VEGF-препаратов улучшает функцию макулярной области сетчатки, это проявляется в улучшении функции зрительного пути. В подтверждение этого предположения выявлена отрицательная статистически значимая корреляция между пиковой латентностью Р100 ПЗВКП на шахматный паттерн 0,3° и 1,0° и МКОЗ пациентов, а также прямая корреляция амплитуды Р100 ПЗВКП с МКОЗ после анти-VEGF-терапии. Увеличение остроты зрения пациентов основной группы после анти-VEGF-терапии вызвано, вероятнее всего, регрессией отека в центральной сенсорной области сетчатки, на что указывает отрицательная корреляция МКОЗ с толщиной сетчатки по данным ОКТ после лечения. Кроме того, мы не обнаружили корреляции между показателем пиковой латентности компонента Р100 ПЗВКП и общей толщиной СНВС, являющегося частью зрительной проводящей системы, что согласуется с данными, полученными V. Parisi и соавторами [19].

При ПОУГ III стадии динамика пиковой латентности Р100 была статистически незначимой, что отражает, по нашему мнению, большее влияние глаукомной оптической нейропатии (ГОН) на параметры ЗВКП по сравнению с ПОУГ в начальной и развитой стадиях, а также, вероятно, связано с малой выборкой пациентов с ПОУГ III стадии.

Ранее P. Vottonen и соавторы сообщали о положительном влиянии антиангиогенной терапии препаратом «Бевацизумаб» на параметры ПЗВКП у пациентов с нВМД без глаукомы [20]. Авторы предположили, что улучшение зрительной функции происходит как на уровне сетчатки, так и на уровне зрительных кортикальных процессов. В отличие от работы P. Vottonen и соавт. [20] в нашем исследовании мы наблюдали положительную, но статистически незначимую динамику амплитуды Р100 ПЗВКП, что может быть связано с необратимой ГОН у пациентов с сочетанием нВМД и глаукомы. В то же время показатель амплитуды ПЗВКП обладает большей вариабельностью, что связано с высокой чувствительностью его к техническим условиям записи, изменению фиксации и уровню внимания пациента. Р100 имеет небольшую межиндивидуальную вариабельность, его увеличение является наиболее надежным показателем дисфункции зрительного пути [14].

В своей работе T. Macky и M. Mahgoub. [17] не выявили статистической значимости динамики латентности компонентов ВЗВКП. Диффузное освещение сетчатки, применяемое при регистрации ВЗВКП, одновременно стимулирует центральную и периферическую зоны рецептивных полей [14]. Для исследования функциональных изменений макулярной области сетчатки более эффективными являются структурированные паттерны, поэтому в нашем исследовании мы использовали метод регистрации ПЗВКП.

Отсутствие статистически значимых различий динамики параметров ПЗВКП при терапии разными анти-VEGF-препаратами — ранибизумабом и афлиберцептом — отражает одинаковую безопасность и эффективность данных препаратов при лечении нВМД в сочетании с ПОУГ.

Интравитреальное введение анти-VEGF-препаратов «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт» не оказывает отрицательного влияния на функциональное состояние зрительного пути пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации и первичной открытоугольной глаукомой. Интравитрельные инъекции ранибизумаба и афлиберцепта можно считать безопасным методом лечения пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации в сочетании с первичной открытоугольной глаукомой.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.С.

Сбор и обработка материала: А.Р., Т.С., И.А., М. К

Статистическая обработка данных: А.Р.

Написание текста: Т.С., А.Р.

Редактирование: Т.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Смирнова Т.В. — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: t_smirnova66@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-5137-6786

Рудько А.С. — аспирант, отдел патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: anna-rudko@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0001-6980-6852

Андреева И.В. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: ira.gur@mail.ru

Карпилова М.А. — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела глаукомы; e-mail: marisha2004@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Рудько Анна Сергеевна — e-mail: anna-rudko@rambler.ru