Жабина О.А.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, Российская Федерация, 119021

Вудс Е.А.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, Российская Федерация, 119021

Плюхова А.А.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Современный взгляд на миопическую макулопатию

Журнал: Вестник офтальмологии. 2016;132(1): 85-90

Просмотров : 98

Загрузок : 5

Как цитировать

Жабина О. А., Вудс Е. А., Плюхова А. А. Современный взгляд на миопическую макулопатию. Вестник офтальмологии. 2016;132(1):85-90. https://doi.org/10.17116/oftalma2016132185-90

Авторы:

Жабина О.А.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, Российская Федерация, 119021

Все авторы (3)

В современном мире значительно усилились темпы роста заболеваемости миопией вне зависимости от стран и популяций. За последние 30 лет в США заболеваемость увеличилась с 25 до 41% [1], а в азиатских странах до 70—90% [2, 3]. Миопия высокой степени развивается в 27—33% случаев среди всех пациентов с миопией. В США это 1,7—2% от общей численности населения, в Японии — 6—18% от всех миопов и 1% от общей численности населения [4, 5]. В Китае в 1988 г. более 80% детей в возрасте 6 лет и около 30% в возрасте 17 лет не имели миопической рефракции. К 2007 г. — уже 60% 6-летних и около 10% 17-летних детей [6].

В связи с ростом миопии высокой степени возрастает риск развития осложненной миопии, регматогенной отслойки сетчатки и глаукомы [1, 7]. Большинство исследователей признают, что миопия становится социально значимой проблемой: так, в мире насчитывается 153 млн инвалидов по зрению из-за данного заболевания, что составляет 49% всех инвалидов по зрению [8]. В случае развития субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ) или хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) прогноз по зрению неутешителен. Так, при 10-летнем наблюдении пациентов с миопией, осложненной СНМ, острота зрения в 96,3% случаев снижается до 0,01 [9]. В России в структуре инвалидности вследствие офтальмопатологии осложненная миопия занимает 2-е место (19%), распространенность инвалидности вследствие близорукости составляет от 0,4 до 15,0 случаев на 10 000 населения с вариацией в разных возрастах. Среди инвалидов вследствие близорукости 93% — это люди трудоспособного возраста [10—13].

Основными факторами риска развития и прогрессирования близорукости признаны генетические факторы. Международная команда специалистов, объединившихся в Консорциум по изучению рефракционных аномалий и миопии (CREAM), провела широкомасштабное исследование полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) с целью выявления генетических вариантов, влияющих на длину переднезадней оси (ПЗО) и сферическую рефракцию глаза. Исследование включало 14 287 человек европеоидной и 8 358 человек монголоидной расы в Европе, Австралии и Азии. На полногеномном уровне ассоциация считалась достоверной при уровне значимости меньше 5·108. В этом исследовании были подтверждены две ранее известные ассоциации локусов 1q41 (ZC3H11B, rs994767, р=9,62·1012) и 15q14 (GJD2, rs11073058, р=4,34·1011) с ПЗО, а также были выявлены четыре новых ассоциации, включающие RSPO1 (rs4074961, р=3,97·1013), C3orf26 (rs9811920, р=4,85·1011), LAMA2 (rs12193446, р=1,24·108) и ZNRF3 (rs12321, р=4,08·108). Статистически достоверная связь (р<0,05) со сферической рефракцией была найдена для трех из них: GJD2 (rs11073058, р=1,66·108), LAMA2 (rs12193446, р=3,58·1010) и ZC3H11B (rs994767, р=0,013). Два из установленных генов (RSPO1 и ZNRF3) принимают участие в сигнальном пути Wnt, отвечающем за эмбриогенез и дифференцировку клеток [14]. В ходе того же исследования (CREAM), но при анализе 37 382 человек европеоидной и 8376 человек монголоидной расы были найдены 16 новых локусов у людей европейского происхождения, причем 10 из них были обнаружены также и в азиатских когортах. Новые локусы включали гены, участвующие в нейротрансмиссии (GRIA4), работе ионных каналов (KCNQ5), метаболизме ретиноевой кислоты (RDH5), ремоделировании внеклеточного матрикса (LAMA2, BMP2) и развитии глаза (SIX6, PRSS56). Также были подтверждены уже известные ассоциации с генами GJD2 (самый важный SNP rs524952; P комбинированная 1,44·1015) и RASGRF1. Анализ риска с использованием ассоциированных однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) показал 10-кратное увеличение риска развития миопии у людей с максимальной генетической нагрузкой [14, 15].

SNPs, найденные в обширных полногеномных исследованиях, до сих пор не могут полностью объяснить наследуемость, рассчитанную в семейных и близнецовых исследованиях. Поэтому целью японского исследования M. Miyake и K. Yamashiro [16] было установить, могут ли SNPs объяснить наследуемость величины ПЗО и рефракции. Был проанализирован 2171 человек из проживающих в японском городе Нагахама, генотипированный по 1,751,558 SNPs. В результате наследуемость величины ПЗО и рефракции (± стандартная ошибка) объяснялась всеми выявленными SNPs в 40,0% (±21,2) и 61,1% (±24,8) соответственно. Наибольшее влияние на ПЗО имели гены на 1-й хромосоме (11%), тогда как на хромосомах 3,7 и 11 таких генов не было найдено. Меньшая величина наследуемости по сравнению с таковой в семейных и близнецовых исследованиях может объясняться наличием редких вариантов и структурной вариабельности.

Помимо возраста, пола, этнической принадлежности, уровня интеллекта, количества прочитанных книг в неделю, скорости роста, еще одними факторами риска развития и прогрессирования миопии являются ухудшение экологической ситуации и урбанизация. Положительное влияние пребывания детей на свежем воздухе было доказано рядом крупных исследований в Австралии и США [17, 18]. Разные цифры распространенности миопии среди маленьких китайцев в Сингапуре и Сиднее (29,1 и 3,3%) подтолкнули к детальному анализу факторов риска, в результате чего обнаружено существенное влияние времени пребывания детей на свежем воздухе на данные показатели. По результатам исследований I. Morgan и K. Rose [17] сформулировали концепцию развития миопии, по которой любой ребенок, живущий в плохой экологической обстановке, в высоко урбанизированной среде и испытывающий большое давление в связи с образовательным процессом, может стать близоруким.

В настоящее время единой классификации миопической макулопатии не существует. Некоторые классификации, по аналогии с возрастной макулярной дегенерацией, подразумевают сухую и влажную формы в зависимости от наличия СНМ [19, 20].

M. Avila в 1984 г. предложил следующую классификацию [20]:

— М1 — обеднение хориокапиллярной сети, tessellation; задняя стафилома;

— М2 — лаковые трещины;

— М3 — зоны атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и хориокапилляров в макуле;

— М4 — большие поля географической атрофии хориокапиллярного слоя в макуле.

Согласно классификации, предложенной Т. Tokoro [21], выделяют паркетное глазное дно, диффузную хориоретинальную атрофию, очаговую хориоретинальную атрофию, лаковые трещины, СНМ. Лаковые трещины, впервые описанные в 1902 г. Зальцманом, представляют собой разрыв в мембране Бруха, ретинальном пигментном эпителии и хориокапиллярах [22, 23]. Распространенность лаковых трещин у пациентов с миопией высокой степени составляет 4,3—9,2% [5]. Существует два основных типа лаковых трещин — линейные и звездчатые. По мнению Т. Tokoro, лаковые трещины — дефект в РПЭ и мембране Бруха (первично не затрагивающий хориокапилляры) — развиваются как ответ на увеличение длины глазного яблока. В некоторых случаях лаковые трещины ведут к атрофии РПЭ и хориокапилляров, однако именно лаковые трещины занимают первую позицию в частоте развития СНМ [20, 24]. На втором месте — атрофия РПЭ и хориокапилляров. Возможно, атрофия хориокапилляров приводит к ишемии и повышенной выработке фактора роста эндотелия сосудов, а механическое повреждение РПЭ дает зону для роста новообразованных сосудов [5]. При миопии высокой степени и увеличении ПЗО ≥27 мм, происходит формирование дефектов в мембране Бруха, что приводит к потере клеток РПЭ и хориокапилляров. В дальнейшем прогрессирующая атрофия хориокапилляров вызывает заметное разряжение фоторецепторного слоя [25].

В Германии при опросе 340 офтальмологов знания о распространенности заболеваемости, классификации и тактики ведения пациентов с миопией высокой степени, осложненной развитием СНМ, существенно варьировали. Это может быть объяснено не столько различным уровнем специализации офтальмологов, сколько отсутствием единых рекомендаций по диагностике и лечению [26].

История подходов к лечению миопической СНМ сходна с таковой экссудативной ВМД [27—29]. Наиболее ранние работы посвящены изучению эффективности лазеркоагуляции. Учитывая, что 89% мембран были расположены в фовеальной зоне, через 5 лет после лазеркоагуляции острота зрения хотя и была выше, чем в группе без лечения, но отмечалась высокая частота рецидивов — 72%, и в дальнейшем в 36% случаев на повторно пролеченных глазах зрение снижалось до 20/154. А через 10 лет наблюдения различий между глазами без и с лазеркоагуляцией не было [30].

Фотодинамическая терапия (ФДТ), как моно-, так и в комбинации с применением антиангиогенных и стероидных препаратов, позволила стабилизировать остроту зрения, но количество рецидивов вследствие разрушения РПЭ оставалось высоким [31—33]. Выдвигалась гипотеза, что ФДТ может негативно влиять на толщину и перфузию хориоидеи и вызывать рецидивы (около 25%) [34]. В Португалии изучали толщину сетчатки в 3 группах пациентов: в 1-й — 11 глаз (26,2%) — проводили ФДТ с вертепорфином, во 2-й — 9 глаз (21,4%) — эндовитреально вводили ранибизумаб, в 3-й — 8 глаз (19,0%) — применяли комбинацию этих методов лечения. Контролем служили 14 глаз (33,3%) с миопией без СНМ. Несмотря на то что различий между показателями толщины хориоидеи по группам выявлено не было, результаты исследования базируются на малой выборке и небольших сроках наблюдения и не являются высоко достоверными [35].

При комбинировании ФДТ с эндовитреальным введением триамцинолона основную проблему составляют развитие катаракты (20%) и офтальмогипертензия (45%). Интересен тот факт, что темпы прогрессирования катаракты были сопоставимы с таковыми у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД), а уровень внутриглазного давления был существенно выше. Исследователи связывают данный феномен с молодым возрастом близоруких людей [31, 36, 37].

На 100 глазах (96 пациентов) сравнивали терапевтическую эффективность перорального приема бисфосфоната-алендроната в дозе 5 мг/сут или 35 мг/нед (препарат для лечения остеопороза, имеющий антиангиогенный эффект), эндовитреальной антиангиогенной (анти-VEGF) терапии и фотодинамической терапии. Срок наблюдения составил 2 года. Различий между группами по средней остроте зрения после терапии бисфосфонатом и ФДТ получено не было, при эндовитреальном введении анти-VEGF-препаратов достоверность повысилась (за 2 года наблюдения –0,28, –0,26 и –0,39 LogMAR единиц, р=0,032, 0,021 и 0,0004 соответственно). Среднее уменьшение толщины сетчатки в макулярной зоне составляло –84, –121 и –122 мкм (р=0,0025, 0,017 и 0,000025 соответственно) [38].

Хирургические методы — от резекции СНМ до макулярной транслокации — сложны в исполнении, требуют дорогостоящего оборудования и высокотехнологичного уровня персонала. Все вышеперечисленные факторы и противоречивые результаты не позволили хирургическим методам лечения занять нишу в терапии миопической СНМ [39, 40].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), как полагают, играет важную роль в развитии новообразованных сосудов глаза как при диабетической ретинопатии, ВМД, так и при неоваскулярной глаукоме [41—43]. При всех вышеперечисленных состояниях уровень VEGF внутри глаза сильно повышается, что приводит к стимуляции эндотелиальных клеток сосудов к пролиферации [44]. В исследовании T. Wakabayashi и соавт. [45] концентрация VEGF во влаге передней камеры у пациентов с миопией высокой степени (с СНМ и без) была значительно ниже, чем в контроле и сообщениях L. Aiello, O. Sawada и соавт. [41—43]. Концентрация VEGF отрицательно коррелировала с ПЗО. Возможно, VEGF разбавляется из-за большого объема близорукого глаза. Также исследователи определили, что, несмотря на низкий уровень VEGF, у пациентов с СНМ он был выше, чем у пациентов с миопией без СНМ. Кроме того, концентрация VEGF была значительно связана с наличием СНМ в глазах с миопией высокой степени (p=0,325, p=0,044), что свидетельствует о возможной роли VEGF в патогенезе СНМ. По данным последних исследований, в которых оценивали ангиографическую картину, у пациентов с миопической СНМ выявлялись существенная задержка хориоидальной фазы и уменьшение хориокапиллярного слоя, что приводит к гипоксии и ишемии, которые являются мощным стимулятором для выработки VEGF [45].

В качестве анти-VEGF-препаратов используют Pegaptanib (Macugen, «Eyetech Pharmaceuticals»), ранибизумаб (Lucentis, «Novartis Pharmaceuticals Corporation») и off-label бевацизумаб — препарат, первоначально разработанный для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки (авастин, «Genentech») [46, 47].

В одних исследованиях применяли инъекцию 1 мг бевацизумаба в стекловидное тело, другие исследователи предлагают вводить 1,25 мг, основываясь на том, что в эксперименте на кроликах введение 2,5 мг не является токсичным для сетчатки [48, 49]. Тем не менее из-за большого размера глаза «внутриглазной обмен» бевацизумаба замедляется, что может вызвать негативное влияние на собственные сосуды сетчатки, РПЭ и хориокапилляры [50].

Наиболее современным и распространенным методом лечения миопической СНМ является эндовитреальное введение ранибизумаба. По данным L. Hefner [51], для купирования активности новообразованных сосудов требуется в среднем 3 инъекции (диапазон 1—8) в течение 39,6 мес (диапазон 31—52). Перед первой инъекцией острота зрения составляла (LogMAR) 0,69±0,26, через 1 мес она улучшилась до 0,39±0,23 (р=0,002), через 3 мес — до 0,30±0,22 (р=0,002), 6 мес — до 0,30±0,22 (р=0,002). Через 1 год острота зрения была 0,30±0,22 (р=0,001), через 2 года — 0,30±0,24 SD (р=0,001). У 11 из 15 пациентов острота зрения оставалась стабильно высокой на протяжении 36 мес.

В международном мультицентровом исследовании REPAIR зарегистрирована высокая эффективность эндовитреального введения ранибизумаба при миопической СНМ. Через 6 мес после начала лечения средняя острота зрения увеличивалась на 12,2 букв при уменьшении толщины сетчатки в макулярной зоне на 108 мкм. Пациенты получали в среднем 1,9 инъекции за этот период [52].

По данным 4-летнего наблюдения 92 пациентов с миопией высокой степени и СНМ (средний возраст 57 лет, SD 14, диапазон 30—93), эндовитреальное введение ранибизумаба существенно улучшило остроту зрения. Среднее количество букв до лечения составляло 46,1 (SD 16,8, диапазон 5—70), через 12 мес — 55,5 (SD 18,6, диапазон 10—85), через 24 мес — 50,1 (SD 20,1, диапазон 5—82), через 36 мес — 54,2 (SD 21,9, диапазон 2— 85) и через 48 мес — 53,1 (SD 22,5, диапазон 1—83) (р=0,000). Среднее общее количество инъекций составило 4,9 за период наблюдения [53].

В мире активно ведутся поиски причин, влияющих на терапевтическую эффективность антиангиогенной терапии.

В Японии в результате обследования 357 пациентов с миопией (ПЗО 26,0 мм) и 83 пациентов, получавших анти-VEGF-терапию по поводу миопической СНМ, было доказано влияние полиморфизма rs2010963 гена VEGF на развитие терапевтического ответа [54]. Однако данный полиморфизм не связан с рецидивированием и прогрессированием СНМ.

Несомненно, что исходные функциональные и морфологические данные влияют на исход заболевания [55].

В большинстве исследований серьезных системных побочных эффектов у пациентов с миопией после эндовитреального введения как бевацизумаба, так и ранибизумаба выявлено не было. Наиболее частыми глазными осложнениями признаны: прогрессирование помутнения хрусталика и развитие катаракты, фовеошизис, «целлофановая макула» —прогрессирование эпиретинального фиброза, единичные случаи развития макулярного отверстия и отслойки сетчатки [56].

Разрывы РПЭ и отслойка сетчатки были зарегистрированы в результате сократительной силы развившейся в процессе регресса неоваскулярной мембраны после интравитреальных анти-VEGF-инъекций. Японскими исследователями описан случай отслойки сетчатки, развившейся через 1 мес после введения ранибизумаба у пациента с миопической макулопатией, СНМ и макулярным отверстием. Наиболее часто встречающимся осложнением при эндовитреальных инъекциях признано повышение внутриглазного давления [57—61].

Здравоохранение, социальные службы и страховые компании сегодня проявляют повышенный интерес к проблеме профилактики прогрессирования и лечению миопической макулопатии. В то же время для разработки адекватных профилактических программ необходимо понимание причинно-следственных связей, обусловливающих данный процесс. На сегодняшний день накоплен большой клинический опыт по изучению различных форм миопической макулопатии. Однако остаются вопросы по причинам прогрессирования заболевания, перехода в различные формы или стадии либо их сочетание. В связи с развитием новых технологий появилась возможность прижизненного детального изучения как склеральной, так и сосудистой оболочки миопического глаза. С увеличением числа проводимых интравитреальных инъекций повышается количество осложнений данной терапии. В связи с этим требуется систематизировать подход к отбору пациентов, проведению инъекций и ведению пациентов после терапии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail