Миопическая макулопатия (ММ) относится к числу наиболее тяжелых и инвалидизирующих поражений заднего отрезка глаза [1—4]. Это усугубляется тем, что ее распространенность среди пациентов с миопией, по данным зарубежной литературы, довольно высока и составляет от 8,3% до 12,2% [5—7]. Среди пациентов с высокой степенью миопии в возрасте после 50 лет ее частота значительно повышается — до 66,5% [8, 9].

По данным М.М. Бикбова и соавторов, среди населения Южного Урала ММ занимает 3-е место в структуре причин слепоты и слабовидения. Ее доля составила 5,1% среди причин нарушения зрения [10].

ММ играет ведущую роль в структуре патологической миопии, приводя к значительной и неустранимой потере остроты зрения [11]. Нами в течение ряда лет проводятся целенаправленные, углубленные клинические исследования, посвященные выяснению различных закономерностей формирования и прогрессирования миопических поражений макулярной зоны [12—19]. Наиболее изученными факторами риска ММ являются: возраст, наличие высокой степени миопии, длина переднезадней оси (ПЗО) глаза >26 мм; также все чаще в публикациях говорится о роли миопической стафиломы глаза в формировании ММ [7, 19—24].

Существует ряд работ, направленных на более детальное выявление факторов риска ММ. В частности, М.М. Бикбов и соавт. [22] провели анализ ассоциированности ММ с рядом показателей этнического, социального, соматического и офтальмологического статуса. Авторы выявили связь ММ с увеличением длины ПЗО, возраста, истончением слоя перипапиллярных нервных волокон сетчатки, однако не было установлено ассоциации ММ с общими заболеваниями, уровнем образования, этнической принадлежностью или полом.

Поиски факторов риска развития различных форм ММ проводили Q. Chen и соавт. [6]. По их данным, факторами риска формирования атрофической и неоваскулярной форм ММ являлись увеличение площади перипапиллярной атрофии и истончение хориоидеи. Риск формирования тракционной макулопатии был повышен в глазах с низким коэффициентом наклона диска зрительного нерва и увеличенной толщиной сетчатки.

Однако в данных работах не исследовалось влияние миопической стафиломы, имеющее, согласно современным представлениям, ключевое значение в развитии миопических макулярных осложнений. Не были также использованы современные методы исследования фиброзной капсулы глаза. В патогенезе развития патологической миопии, являющейся основой формирования ММ, приоритетная роль отводится состоянию фиброзной капсулы и кровоснабжению глаза (снижению уровней ретинальной и хориоидальной гемодинамики, увеличению аксиальной длины глаза с формированием миопической стафиломы) [19, 25—34].

Вопрос поиска гемодинамических, биомеханических, морфометрических факторов риска формирования ММ довольно актуален. Нами в течение ряда лет изучались характерный возраст формирования ММ, наличие и локализация миопической стафиломы, биомеханические свойства фиброзной капсулы глаза у пациентов с ММ [12—19].

Цель исследования — выявление факторов, ассоциированных с формированием ММ у пациентов с приобретенной миопией.

Материал и методы

Проведен отбор пациентов с приобретенной миопией для выполнения углубленных однократных исследований состояния заднего отрезка глаза. Критериями включения являлись наличие приобретенной миопии, возраст старше 30 лет, длина ПЗО ≥26 мм, достаточная прозрачность оптических сред для выполнения исследований заднего отрезка глаза. Критерии исключения: наличие любой сопутствующей патологии глаза, в том числе сухой или экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации, субретинальной неоваскулярной мембраны, вызванной причинами, не связанными с осложненной миопией, или наличие тяжелой соматической патологии.

Были отобраны 135 пациентов (41 мужчина и 94 женщины; 135 глаз). Возраст пациентов составил от 31 года до 87 лет, в среднем 58±15 лет. Среднее значение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) составило 0,64±0,3 (от 0,002 до 1,0). У 46 (34%) пациентов имела место ММ, у 89 (66%) пациентов отсутствовали изменения макулярной сетчатки.

Всем пациентам осуществлялось углубленное офтальмологическое исследование. Оно включало как стандартный, так и углубленный комплексы обследований. Стандартные исследования были представлены визометрией, рефрактометрией, эхобиометрией, биомикроскопией, офтальмоскопией. Выявлялись офтальмоскопические признаки ММ. Углубленный комплекс исследований включал целый ряд диагностических методов. Выполнялась оптическая когерентная томография (ОКТ) с функцией ОКТ-ангиографии (оптический когерентный томограф RTVue XR 100, Optovue, США). При наличии офтальмоскопических признаков субретинальной неоваскулярной мембраны уточнялось ее наличие.

Использовалась ATN-классификация ММ, которая выделяет атрофическую, тракционную и неоваскулярную ее формы [11]. Лаковые трещины, согласно данной классификации, относятся к неоваскулярной форме ММ. Известно, что лаковые трещины представляют собой дефект мембраны Бруха без признаков неоваскуляризации. Несмотря на выявленную рядом авторов ассоциацию лаковых трещин с развитием субретинальной неоваскулярной мембраны, другие авторы не связывают формирование субретинальной неоваскулярной мембраны с существующими лаковыми трещинами [11, 35]. Исходя из этого, лаковые трещины были отнесены нами к атрофической форме ММ.

Состояние склеральной капсулы заднего полюса глаз исследовали с применением ультразвукового В-сканирования. Использовался многофункциональный ультразвуковой комплекс LOGIQ E (General Electric, США), линейный датчик с переменной частотой от 4 до 12 МГц. Выявлялось наличие стафилом склеры заднего полюса и оценивались ее морфометрические характеристики. Критерием наличия стафиломы служило наличие пролапса склеры в заднем полюсе глазного яблока. Глубина стафиломы измерялась в месте ее наибольшей глубины от дна до линии, соединяющей края стафиломы. Ширина стафиломы измерялась в наиболее широком месте — от края до края пролапса склеры. Оценивалась также площадь ультразвукового среза стафиломы путем арифметического умножения ширины стафиломы на ее глубину (Ш×Г, мм²). В глазах с наличием стафилом их локализация определялась с помощью линейных сканов длиной 16,5 мм, функции ОКТ сканирующего лазерного офтальмоскопа MIRANTE (NIDEK, Япония), протокол Macula Line. При оценке локализаций стафилом склеры использовалась клиническая классификация локализаций стафилом, предложенная K. Ohno-Matsui (2014) [36].

Толщина стромы роговицы исследовалась с помощью оптического когерентного томографа модели RTVue XR 100. Измерения осуществлялись в ее центральной, парацентральной зонах, а также на средней периферии (2 мм, 5 м и 6 мм от оптического центра роговицы соответственно). При этом оценивались следующие сегменты пахиметрической карты роговицы: S5, ST5, T5, IT5, I5, IN5, N5, SN5, S6, T6, IT6, I6, IN6, N6. С помощью протокола Cornea pachymetry анализировались также показатели максимальной и минимальной толщины стромы роговицы.

Биомеханические свойства роговицы исследовали с помощью прибора Corvis ST (Oculus, Германия). Анализировались следующие параметры: A1-Length ‒ длина апланации роговицы в направлении внутрь глаза, A2-Length ‒ длина апланации роговицы в обратном направлении, A1-Velocity ‒ показатель скорости прогиба роговицы, A2-Velocity ‒ скорость возврата роговицы в исходное положение, PD ‒ пиковая дистанция между наивысшими точками роговицы (темпоральной и назальной) во время наибольшего вдавливания, HC_radius — радиус кривизны в момент максимального прогиба роговицы, DA ‒ амплитуда деформации роговицы, IOP — внутриглазное давление без учета биомеханических свойств роговицы.

Кроме этого, исследовалась толщина хориоидеи с помощью оптического когерентного томографа модели RTVue XR 100, протокол Retina Map. Измерялась дистанция от гиперрефлективной границы, соответствующей комплексу «ретинальный пигментный эпителий — мембрана Бруха», до границы хориоидо-склерального интерфейса в центре фовеа. Для этого использовалась функция измерения в ручном режиме. Показатель толщины хориоидеи в центре фовеа измерялся на горизонтальном и вертикальном сканах с последующим вычислением его среднего значения. Измерения проводились в центре фовеа, в 2 мм от фовеа перифовеально с назальной, темпоральной, верхней и нижней сторон.

Выполнялось также исследование состояния гемодинамики заднего отрезка глаза с помощью метода цветового доплеровского картирования с использованием комплекса LOGIQ E. Для исключения механических влияний на параметры глазного кровотока исследование проводилось с минимальной компрессией контактным транспальпебральным способом с помощью мультичастотного линейного датчика с частотой 4—12 МГц. Для стабилизации гемодинамического состояния процедура выполнялась в положении лежа на спине после предварительного 10-минутного отдыха в положении лежа на боку. Первоначально в В-режиме серой шкалы прибора визуализировали расположение глазного яблока и орбитальных структур, затем последовательно проводили цветовое доплеровское картирование центральной артерии сетчатки (ЦАС), задних коротких цилиарных артерий (ЗКЦА). В указанных сосудах регистрировали спектр доплеровского сдвига частот, определяли доплерографические параметры кровотока: максимальную систолическую скорость кровотока (PSV, см/с), конечную диастолическую скорость (EDV, см/с), пульсационный индекс (PI), индекс резистентности (RI) и среднюю максимальную скорость (TAMAX, см/с).

Все полученные в результате исследований показатели использовались для выявления факторов риска наличия ММ. Применялся метод бинарной логистической регрессии.

На начальном этапе исследования с помощью однофакторной логистической регрессии проводилась проверка связи с ММ таких тривиальных факторов, как пол, возраст, показатели ПЗО и сферический эквивалент рефракции (СЭР). На втором этапе осуществлялся углубленный анализ интересующих нас потенциальных факторов риска: наличия стафилом, их размера, локализации, состояния глазного кровотока, толщины хориоидеи, биомеханических свойств роговицы, толщины стромы роговицы.

Для каждого из этих потенциальных факторов риска (качественных и количественных) строилась многофакторная логистическая модель со статистической корректировкой (statistically adjusted) на пол, возраст, длину ПЗО глаза и СЭР. Это делалось для исключения их влияния в качестве конфаундеров (спутывающих факторов) на связь между потенциальным фактором и наличием ММ [37].

Статистическая обработка данных выполнялась в пакете «R» (версия 4.1.2) и IBM SPSS Statistics (версия 20). Проверка нормальности распределений осуществлялась с использованием критерия Шапиро—Уилка. Данные представлены в виде M±σ, где M — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Использовались однофакторный и многофакторный (со статистической корректировкой на возможные конфаундеры) варианты регрессионного логистического анализа с вычислением значимости коэффициентов регрессии, нахождением отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) для ОШ. Сравнение эффектов влияния различных факторов проводилось путем вычисления стандартизированных коэффициентов регрессии. Альфа-уровень значимости принят равным 0,05. Все качественные факторы кодировались следующим образом: «1» — фактор присутствует, «0» — фактор отсутствует.

Результаты

В таблице приведены основные статистические характеристики всех исследованных факторов, потенциально ассоциированных с риском ММ.

Описательные статистики исследуемых качественных факторов риска

В ходе обследования пациентов нами также были выявлены так называемые внемакулярные миопические изменения. К ним мы отнесли патологические изменения в заднем полюсе глаза, не распространяющиеся на макулярную зону, такие как ретиношизис, локализующийся перипапиллярно или с назальной стороны от диска зрительного нерва (рис. 1), атрофические хориоретинальные изменения (рис. 2), наличие лаковых трещин (рис. 3), выявляемых в зоне локализации стафиломы, при назальных и перипапиллярных стафиломах (т.е. вне макулы). Данные изменения мы также включили в анализ для поиска возможных закономерностей их развития и ассоциированности с ММ.

Рис. 1. Назальная стафилома.

Ретиношизис в зоне стафиломы.

Рис. 2. Назальная стафилома.

Хориоретинальная атрофия в зоне стафиломы.

Рис. 3. Назальная стафилома.

Лаковые трещины в зоне стафиломы.

Результаты однофакторного логистического регрессионного анализа таких факторов, как пол, возраст, длина ПЗО, СЭР, представлены на рис. 4.

Рис. 4. Форест-диаграмма однофакторного логистического регрессионного анализа тривиальных факторов.

На втором этапе данного исследования, при проведении углубленного анализа потенциальных факторов риска, характеризующих наличие, размер, локализацию стафилом, состояние глазного кровотока, толщину хориоидеи, упругость и толщину стромы роговицы, были получены результаты многофакторного логистического регрессионного анализа для качественных и количественных факторов, представленные на рис. 5, 6.

Рис. 5. Форест-диаграмма многофакторного логистического регрессионного анализа качественных факторов.

Рис. 6. Форест-диаграмма многофакторного логистического регрессионного анализа количественных факторов.

Далее было выполнено сравнение статистически значимых факторов (как качественных, так и количественных), полученных на прошлом этапе исследования, для выявления факторов, наиболее тесно ассоциированных с риском возникновения ММ. Факторы, для которых коэффициенты регрессии не были статистически значимыми (p≥0,05), были исключены из дальнейшего анализа. Поскольку различные факторы (см. рис. 5, 6) были определены в разных масштабах и единицах измерения, то для сравнения эффектов их влияния была применена процедура стандартизации данных с пересчетом всех логистических моделей для нахождения стандартизированных коэффициентов регрессии (standardized regression coefficients). Стандартизация данных (как для интересующих факторов, так и для конфаундеров) выполнялась путем приведения их к нулевому среднему значению и единичному стандартному отклонению функцией scale() в программе «R». Результаты представлены на рис. 7 в порядке убывания абсолютных величин коэффициентов регрессии.

Рис. 7. Форест-диаграмма многофакторного логистического регрессионного анализа стандартизированных факторов риска.

Обсуждение

В результате регрессионного анализа тривиальных факторов риска статистически значимо ассоциированными с наличием ММ оказались: возраст, ПЗО и СЭР (см. рис. 4), что согласуется с данными литературы [7, 20—23].

Далее, на втором этапе, при анализе потенциальных факторов риска из семи исследованных качественных факторов статистически значимыми оказались три, а именно: наличие внемакулярных изменений, стафиломы как таковой, а также стафиломы широкой макулярной локализации (см. рис. 5).

Следует отметить, что для таких факторов, как «стафилома узкая» и «стафилома назальная», сходимость логистических моделей не была достигнута. Это произошло из-за того, что во всех пяти случаях наличия узкой стафиломы имелась ММ, но не было ни одного случая с ее отсутствием (ОШ уходит в бесконечность, модель не сходится). Очевидно, что наличие узкой стафиломы должно быть связано с ММ, но на исследуемом материале сила этой связи не может быть оценена. Для подобной оценки необходимо существенно увеличивать объем материала до тех пор, пока не будет набрана статистика редких случаев наличия узкой стафиломы с одновременным отсутствием ММ. Аналогично не может быть рассчитано ОШ и для назальной формы стафиломы. Во всех пяти случаях наличия назальной стафиломы отсутствовала ММ.

Отдельно следует отметить фактор «внемакулярные изменения», который показал отрицательный статистически значимый коэффициент регрессии (его наличие уменьшает шансы встретить ММ). Поскольку статистический анализ не оперирует причинно-следственными связями, неправильно было бы сделать вывод о том, что изменения вне макулы являются протективным фактором от изменений в макуле. Скорее всего, данная закономерность связана с тем, что внемакулярные миопические изменения во всех случаях выявлены нами при немакулярных типах стафилом (назальной и перипапиллярной), которые, в свою очередь, в большинстве случаев не сочетались с наличием ММ.

При анализе количественных факторов (см. рис. 6) значимыми оказались: ширина и глубина стафиломы, оценка площади ультразвукового среза стафиломы (Ш×Г), толщина хориоидеи во всех исследуемых зонах, все параметры толщины стромы роговицы, параметры DA роговицы, HC-радиус роговицы, PD роговицы.

Наиболее тесно ассоциированными с ММ оказались следующие факторы (см. рис. 7): пиковая дистанция роговицы (PD), глубина стафиломы, толщина хориоидеи в назальном сегменте перифовеа в 2 мм от центра фовеа, наличие стафиломы как таковой, а также стафиломы широкой макулярной локализации. Эти факторы имеют максимальные (по абсолютной величине) значения стандартизированных коэффициентов регрессии.

Наименее ассоциированными с ММ из всех статистически значимых исследованных факторов оказались показатели толщины стромы роговицы.

Не представляется возможным на данном материале оценить силу влияния тех факторов, для которых вычисление ОШ невозможно из-за недостаточности данных (назальная и узкая формы стафилом).

Факторы риска ММ, выявленные в ходе работы на основании полученных морфометрических, биомеханических, гемодинамических данных, ранее в литературе не были освещены, что и явилось поводом для их изучения.

Заключение

Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы.

1. С использованием однофакторного и многофакторного (с учетом конфаундеров) логистического регрессионного анализа были определены статистически значимые факторы риска, ассоциированные с ММ, а именно: возраст, длина ПЗО, СЭР, наличие и размер стафилом, толщина хориоидеи и стромы роговицы, а также ряд показателей, которые характеризуют биомеханические свойства роговицы.

2. Наиболее тесно ассоциированными с ММ оказались следующие факторы: PD роговицы (увеличение на 0,1 мм; ОШ=2,2; ДИ 1,14—4,3; p=0,019), глубина стафиломы (увеличение на 1 мм; ОШ=1,97; ДИ 1,3—3,0; p=0,002), толщина хориоидеи в назальном сегменте перифовеа (увеличение на 10 мкм; ОШ=0,77; ДИ 0,68—0,87; p<0,001), наличие стафиломы как таковой (ОШ=124,8; ДИ 10,9—1435; p<0,001), а также ее широкой макулярной формы (ОШ=86,6; ДИ 9,7—771; p<0,001).

3. Наличие внемакулярных изменений ассоциировано с уменьшением шансов встретить ММ; это, вероятно, связано с тем, что внемакулярные миопические изменения во всех случаях выявлены при стафиломах немакулярных локализаций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.К., Е.С.

Сбор и обработка материала: Л.Б., Н.П.

Статистическая обработка: Я.П.

Написание текста: О.К., Л.Б., Я.П.

Редактирование: Е.С., Я.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.