Введение

Диагностика и лечение гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПиН), которая является одной из причин перинатальной смертности, остается актуальной проблемой в ряде стран мира, в том числе в России [1—5]. Особый интерес в научном и практическом аспектах представляет проблема ведения многоплодной беременности у пациенток с резус-изоиммунизацией [3, 6, 7]. Частота развития резус-изоиммунизации у беременных с многоплодием составляет 0,1%, что в 3 раза ниже, чем при одноплодной беременности [5]. У 4,5—36,8% пациенток с многоплодием и тяжелыми формами гемолитической болезни плода (ГБП) возникает необходимость во внутриутробном переливании крови (ВПК) плоду/плодам [3, 5—7]. Однако проблема диагностики и лечения ГБПиН у пациенток с многоплодием, как и при одноплодной беременности, остается малоизученной: не определены показания к проведению ВПК плоду/плодам и сроки родоразрешения беременных, не описаны исходы для новорожденных.

В связи с изложенным целью исследования стал анализ течения и исходов беременности у пациенток с многоплодием и резус-изоиммунизацией.

Материал и методы

Проведено обследование 69 беременных с многоплодием и резус-изоиммунизацией (средний возраст 32,9 года) за период с 2001 по 2023 г. на базе ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции (ЦПСиР) Департамента здравоохранения города Москвы» (ныне — ГКБ им. С.С. Юдина).

Критерии включения в исследование: многоплодная беременность двойней и тройней с дихориальным (ДХ) и монохориальным (МХ) типами плацентации после естественного зачатия или экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), протекающая на фоне резус-изоиммунизации.

Критерии исключения: одноплодная беременность; АВ0-сенсибилизация; водянка плода неиммунного генеза; селективный перенос эмбрионов с резус-отрицательным генотипом в программах ЭКО.

В 1-ю группу вошли 42 (60,9%) беременных, у которых акушерский и перинатальный исходы были относительно благоприятными (родоразрешение не ранее 33 нед гестации, нетяжелые формы ГБП, отсутствие гипоксии плода и поражений ЦНС у новорожденного); во 2-ю группу включены 27 (39,1%) пациенток с неблагоприятными исходами. Акушерский и перинатальный исходы расценивались как неблагоприятные при ранних преждевременных родах — ПР (28—32 нед), тяжелом течении желтушной формы ГБП или отечной форме заболевания (ОФГБ), гипоксии плода, обусловленной ГБП, поражениях ЦНС новорожденного по данным нейросонографии (НСГ), гибели плода или новорожденного, проведении двух и более заменных переливаний крови (ЗПК) новорожденному.

У 55 (79,7%) из 69 пациенток многоплодная беременность наступила спонтанно, у 14 (20,3%) — наступила после ЭКО. Первородящими были 15 (21,7%) пациенток, первобеременными — 5 (7,2%).

У 56 (81,2%) из 69 беременных с многоплодием была диагностирована дихориальная диамниотическая (ДХДА) двойня; у 10 (14,5%) — монохориальная диамниотическая (МХДА) двойня, у одной пациентки из 10 беременность осложнилась фетофетальным трансфузионным синдромом I степени, хирургическая коррекция не потребовалась. У 3 (4,3%) из 69 беременных была диагностирована дихориальная триамниотическая (ДХТА) тройня (все 3 пациентки из 2-й группы).

Задержку роста плода/плодов (ЗРП) по данным УЗИ диагностировали при снижении предполагаемой массы (ПМП) одного или обоих плодов менее 10-го перцентиля нормативов физического развития плодов из двойни; выраженную ЗРП — при ПМП менее 3-го перцентиля [8]; клинически значимый дискордантный рост плодов — при разнице в предполагаемой массы плодов 20% или более.

Всем беременным с резус-изоиммунизацией в динамике определяли титр анти-D-резус-антител (АТ) и проводили УЗИ с определением маркеров ГБП (увеличение диаметра живота, утолщение плаценты, многоводие, гепатомегалия, асцит).

При нарастании титра АТ выполняли исследование околоплодных вод, полученных путем амниоцентеза, с целью определения оптической плотности билирубина (ОПБ) с помощью спектрофотометра (длина волны 400—700 нм). Значения ОПБ оценивали по шкале Лили: при ОПБ, соответствующей I или IIA и IIB зонам шкалы Лили, продолжали динамическое наблюдение по установленному алгоритму [9]; при соответствии ОПБ IIC и III зонам проводили кордоцентез и ВПК либо пациентку родоразрешали.

С 2006 г. для антенатальной диагностики анемии применяли допплерографию с оценкой максимальной скорости кровотока в средней мозговой артерии (МСК СМА) плода. Результаты допплерографии сопоставляли со значениями разработанной для одноплодной беременности шкалы G. Mari и соавт. [10], предложивших распределять показатели МСК СМА плода в множествах от медианы (multiples of the median, МоМ): значение 1,29 МоМ рассматривалось авторами как пороговое, характеризующее анемию легкой степени, 1,5 МоМ — как анемию средней степени тяжести, более 1,5 МоМ — как тяжелую анемию.

Для статистической обработки данных применяли пакет программ IBM SPSS Statistics 23. В целях определения нормальности распределения использовали тест Шапиро—Уилка. Данные с распределением, отличным от нормального, представляли как медиану, первый и третий квартили — Me [Q₁; Q₃], для их сравнения использовали критерий Манна—Уитни. Качественные данные представляли как абсолютное значение (абс.) и %, для их сравнения использовали точный тест Фишера. Результаты считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В анамнезе антенатальная гибель плода от тяжелых форм ГБ отмечена у 4 (5,8%) из 69 пациенток, постнатальная — у 7 (10,1%). Анте- или постнатальные потери реже отмечались в 1-й группе — 3 (7,1%) из 42, чем во 2-й — 8 (29,6%) из 27 (p=0,02). Перинатальная смерть в анамнезе была фактором риска возникновения неблагоприятного исхода текущей многоплодной беременности (OR=5,33; 95% ДИ: 1,26—22,76; p=0,02). Гестационные осложнения у 69 пациенток с многоплодием представлены в таблице.

Гестационные осложнения многоплодной беременности, n=69

Примечание. * — показатели статистически значимо различались между группами (p<0,05).

Статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами наблюдений отмечены в частоте задержки роста обоих плодов: 28,6 и 3,7% (p=0,01). Стоит отметить, что у 19 (90,5%) пациенток из 21 с ЗР плода/плодов перинатальный исход был относительно благоприятным (ОШ 25,33; 95% ДИ 3,09—207,23; p=0,001). Выраженная ЗРП выявлена только в 1-й группе у 3 (7,1%) пациенток с ДХДА-двойней.

Различия между группами отмечены и по частоте развития ИЦН (14,3% — в 1-й группе, 37% — во 2-й; p=0,04). У 9 (из 16) беременных с двойней и ИЦН в сроки 24—28 нед гестации и у 1 пациентки с тройней в сроке 17 нед коррекция проводилась введением акушерского пессария на фоне приема микронизированного вагинального прогестерона; беременность пролонгирована до 32—38 нед гестации. Акушерский пессарий использовался чаще в 1-й группе беременных (100%), чем во 2-й группе (45%; p=0,0338).

У 6 (из 16) пациенток с ИЦН (в том числе, у 1 пациентки с тройней) в сроки 15—22 нед гестации был наложен циркулярный шов в области внутреннего зева шейки матки, т.е. произведен серкляж¹. Дополнительно также назначался микронизированный вагинальный прогестерон; беременность была пролонгирована до 29—34 нед. У всех 6 пациенток перинатальные исходы были расценены как неблагоприятные (2-я группа). Важно подчеркнуть, что 8 из 13 детей матерям которых был выполнен серкляж во время беременности, родились со среднетяжелым и тяжелым течением желтушной формы заболевания (против 4 детей из 21 новорожденного ребенка) — при использовании акушерского пессария; p=0,02), что, по-видимому, объясняется ограничениями в проведении (или невозможностью проведения) инвазивных вмешательств, необходимых для лечения тяжелых форм ГБП (амниоцентеза, кордоцентеза, ВПК), у беременных с серкляжем. Следовательно, наложение швов на шейку матки может расцениваться как фактор риска рождения детей со среднетяжелым и тяжелым течением желтушной формы ГБ (ОШ 7,20; 95% ДИ 1,08—47,93; p=0,005).

Несмотря на то что частота развития преэклампсии (ПЭ) не различалась между группами наблюдений (p>0,05), у пациенток 2-й группы с ПЭ (неблагоприятный исход) отмечены более ранние сроки родоразрешения (33, 32 и 33 нед), чем у беременных с относительно благоприятными акушерским и перинатальным исходами (36, 34 и 37 нед; p=0,03). Частота развития тяжелой ПЭ, послужившей показанием к КС, у беременных с тройней была выше, чем у пациенток с двойней: у 2 из 3 и у 3 из 66 соответственно (p=0,01).

У 48 (69,6%) из 69 беременных с многоплодием роды были преждевременными: ранние ПР (29—31 нед) — у 7 из 69 (10,1%) пациенток (все из 2-й группы), преждевременные роды (32—33 нед) — у 15 (21,7%), поздние ПР (34—36 нед) — у 26 (37,7%); экстремально ранних ПР не было. Частота ПР в 1-й группе была в 2 раза ниже, чем во 2-й — 50 и 100% соответственно (p<0,00001). Своевременно родоразрешена 21 (30,4%) беременная из 1-й группы.

Через естественные родовые пути в сроки 29—38 нед гестации родили 26 (37,7%) из 69 пациенток, плановое кесарево сечение (КС) в 37—38 нед гестации проведено у 6 (8,7%), экстренное КС в 29—36 нед — у 37 (53,6%). Пациентки 1-й группы, по сравнению с беременными 2-й группы, в 5 раз чаще рожали через естественные родовые пути: 23 (54,8%) и 3 (11,1%) соответственно (p=0,0003). Частота выполнения экстренного КС была ниже в 1-й группе, чем во 2-й (p<0,00001): 31% (13 из 42) и 88,9% (24 из 27).

Допплерография плодового кровотока проведена у 52 (75,4%) из 69 беременных с многоплодием и резус-изоиммунизацией. И только у 4 (20%) из 20 плодов с тяжелыми формами ГБ выявлено повышение МСК СМА ≥1,5 МоМ. У трех плодов МСК СМА плода в сроки 26 и 27 нед гестации составили 1,54—1,59 МоМ, что послужило показанием к кордоцентезу и ВПК (диагностировано тяжелое течение желтушной формы ГБ). У одного плода МСК СМА в сроке 29 нед гестации составил 1,65 МоМ; ВПК не было выполнено из-за спонтанного развития родовой деятельности; ребенок умер постнатально от ОФГБ.

Стоит также подчеркнуть, что в 80% наблюдений (16 из 20) у плодов с тяжелыми формами ГБП (с водянкой и без таковой) показатели МСК СМА плодов при многократных измерениях были ниже порогового значения 1,5 МоМ: при ОФГБП — варьировали в интервале 0,77—1,48 МоМ, у антенатально погибших плодов — 1,06—1,35 МоМ. По нашим данным, при многоплодной беременности в сроки от 24 до 33 нед гестации фактором риска развития тяжелых форм ГБ было более низкое (≥1,1 МоМ) значение МСК СМА плода (ОШ 4,29; 95% ДИ 1,54—23,13; p=0,002). Таким образом, полученные нами результаты убедительно свидетельствовали о неудовлетворительной информативности разработанного G. Mari и соавт. [10] для одноплодной беременности прогностического критерия МСК СМА плода ≥1,5 МоМ, так как чувствительность метода при многоплодной беременности составила лишь 5,6% (при высокой специфичности — 98,5%).

Амниоцентез в сроки 31—34 нед гестации с последующим определением ОПБ был выполнен нами у 8 из 69 (11,6%) беременных с многоплодием в 1-й (n=5) и 2-й (n=3) группах: у 6 беременных двойней — обоим плодам, у 2 — одному плоду (всего у 14 плодов). Нами установлено, что у 13 из 14 обследованных плодов ОПБ соответствовало тяжелой степени ГБП. Кроме того, исследование ОПБ позволило установить диагноз тяжелой формы ГБ обоих плодов у одной беременной 2-й группы (неблагоприятный исход) с МСК СМА плодов ≥1,1 МоМ, что по данным G. Mari и соавт. [10], свидетельствует об отсутствии или легкой форме ГБП при одноплодной беременности. Проведение амниоцентеза с определением ОПБ позволило исключить тяжелые формы ГБ плодов у трех беременных 1-й группы (относительно благоприятный исход), у которых из-за гестационных осложнений (ЗРП) МСК СМА плодов превышали 1,5 МоМ: родились 3 здоровых ребенка и 3 — с легким течением ГБН.

Кордоцентез и ВПК в сроки 28 и 32 нед гестации выполнены двум (2,9%; обе с ДХДА-двойней) из 69 беременных 3 из 4 плодов из-за высоких МСК СМА плодов (более 1,5 МоМ). У одной пациентки 1-й группы ВПК выполнено одному плоду из двойни (перелито 45 мл эритроцитарной массы); после гемотрансфузии уровень гемоглобина у плода повысился до 190 г/л, гематокрита — до 40,5%. Несмотря на преждевременный разрыв плодных оболочек и развившиеся ПР в сроке 33 нед, обусловленные, по-видимому, инвазивным вмешательством (кордоцентез, ВПК), учитывая эффективность внутриутробного лечения, перинатальный исход был расценен как благоприятный (1-я группа). У одной беременной 2-й группы ВПК проведено обоим плодам (по 30 мл); после гемотрансфузии уровни гемоглобина повысились до 140 и 87 г/л, гематокрита — до 40,5 и 26,8%; однако несмотря на эффективность ВПК, роды произошли в срок 29 нед гестации, т.е. ранние ПР, в связи с чем исходы были расценены нами как неблагоприятные.

У двух беременных 2-й группы с ДХДА-двойней и резус-изоиммунизацией МСК СМА плодов (1,06—1,35 МоМ) указывали на отсутствие ГБП или легкую форму заболевания согласно критериям для одноплодной беременности [10], что не требовало внутриутробного лечения. В связи с недооценкой тяжести ГБ в сроки 31 и 35 нед гестации произошла антенатальная гибель обоих плодов с тяжелым течением ГБ (1,4%), что обусловливало включение пациенток во 2-ю группу наблюдений (неблагоприятный перинатальный исход).

Всего родились 139 (98,6%) новорожденных: в 1-й группе беременных — 84 (100%) ребенка, во 2-й — 55 (96,5%). Недоношенными были 97 из 139 (69,8%) детей, доношенными — 42 (30,2%). Частота рождения недоношенных детей при МХДА-двойне была выше (18 из 20 — 90%), чем при ДХДА-двойне (70 из 110 — 63,6%; p=0,02). Все дети из тройни (n=9) были недоношенными (p=0,03), что и следовало ожидать, учитывая ранние сроки родоразрешения (33—34 нед гестации) даже при неосложненной беременности тройней. Маловесными к сроку гестации родились 35 (25,2%) детей.

Заменное переливание крови от 1 до 6 раз выполнено 24 (17,3%) из 139 новорожденных: всем (3) детям с ОФГБ, 16 (64%) из 25 — с тяжелым течением желтушной формы заболевания, 5 из 14 — со среднетяжелым течением ГБН. В 1-й группе (относительно благоприятные исходы) частота проведения ЗПК у новорожденных была ниже — у 8 (19%) среди 42, чем во 2-й группе (неблагоприятные акушерский и перинатальный исходы) — у 16 (59,3%) из 27 (p=0,0009). Только одному из трех новорожденных, перенесших однократное ВПК, в связи с тяжелой формой ГБП потребовалось 1 ЗПК.

Постнатально умер один новорожденный с ОФГБ из МХДА-двойни у пациентки, впервые госпитализированной в стационар в сроке 28 нед гестации. Из-за спонтанного развития родовой деятельности в 29 нед гестации беременная не получила необходимого внутриутробного лечения. Несмотря на проводимую терапию в раннем неонатальном периоде (дренирован двусторонний напряженный пневмоторакс, купирован асцит, 5 ЗПК), ребенок умер на 8-е сутки жизни.

Обсуждение

При анализе течения многоплодной беременности с резус-изоиммунизацией нами, как и другими авторами [6, 7], отмечена высокая частота развития гестационных осложнений как при относительно благоприятных, так и при неблагоприятных акушерском и перинатальном исходах: ЖДА в I (19 и 18,5% соответственно; p>0,05) и II—III триместрах (33,3 и 37%; p>0,05), ПЭ (31 и 29,6%; p>0,05), угроза прерывания беременности в I (31 и 40,7%; p>0,05) и II триместрах (26,2 и 33,3%; p>0,05), ИЦН (14,3 и 37%; p=0,04), ПР (50 и 100%; p<0,00001), в том числе ранние ПР в сроки 29—32 нед (0 и 25,9%; p=0,0008).

У беременных с многоплодием часто диагностировалась задержка роста плода/плодов (30,4%), что согласуется с данными литературы [11, 12]. Обращало внимание, что в отличие от пациенток с многоплодием без резус-изоиммунизации практически у всех обследованных нами беременных с ЗРП (90,5%) акушерские и перинатальные исходы беременности оказались относительно благоприятными (ОШ 25,33; 95% ДИ 3,09—207,23; p=0,001). Это, вероятно, можно объяснить плацентарной недостаточностью при ЗРП, характеризующейся развитием дисфункции эндотелия, стойких местных ишемических изменений и нарушений микроциркуляции, в результате которых затрудняется прохождение антител класса IgG через плацентарный барьер [13—15].

Известно, что при многоплодии по сравнению с одноплодной беременностью повышается риск развития ИЦН [16—18], что подтверждено в нашем исследовании (23,2%). Нами впервые показано, что серкляж из-за ограничений в проведении необходимых лечебных инвазивных вмешательств (амниоцентез, кордоцентез, ВПК) у беременных с резус-изоиммунизацией и ИЦН может быть фактором риска рождения детей со среднетяжелым и тяжелым течением желтушной формы ГБ (ОШ 7,20; 95% ДИ 1,08—47,93; p=0,005). Кроме того, возможна дополнительная сенсибилизация в результате развития плодово-материнского кровотечения при наложении швов на шейку матки [19]. У беременных с многоплодием и резус-изоиммунизацией после выполнения серкляжа следует учитывать повышение риска развития тяжелых форм ГБП, требующих ВПК, и возникновение необходимости в дополнительной подготовке беременной к инвазивной процедуре.

Нами, как и рядом других авторов [20—22], доказано, что на исход многоплодной беременности влияет число вынашиваемых плодов, так как в нашем исследовании частота развития тяжелой ПЭ, послужившей показанием к досрочному родоразрешению в сроки 28—33 нед, у беременных с тройней была выше, чем у пациенток с двойней (66,7 и 4,5% соответственно; p=0,01). Все дети из троен были недоношенными по сравнению с детьми из ДХДА-двоен (100% против 63,6%; p=0,03).

В качестве метода оценки тяжести ГБП в настоящее время широко применяется исследование МСК СМА плодов по методике G. Mari и соавт. [10], разработанной для одноплодной беременности. Учитывая полученные нами ложноотрицательные результаты у 80% пациенток с многоплодием и тяжелыми формами ГБП, мы считаем целесообразным в качестве порогового значения тяжелых форм ГБП в сроки 24—33 нед гестации при многоплодной беременности использовать величину МСК СМА плодов 1,1 МоМ.

Заключение

Таким образом, у пациенток с многоплодной резус-конфликтной беременностью помимо тяжести ГБП на акушерский и перинатальный исходы беременности влияют гестационные осложнения (ИЦН, ПР, ЗРП, преэклампсия), тип плацентации и наличие специфических осложнений МХ-двойни, а также число вынашиваемых плодов.

Использование нормативных значений МСК СМА плода, разработанных для одноплодной беременности, приводит к недооценке тяжести ГБП при многоплодии и перинатальным потерям, что подчеркивает необходимость разработки гестационных нормативных значений МСК СМА плодов при многоплодии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — Коноплянников А.Г., Сичинава Л.Г.

Сбор и обработка данных — Кирющенков А.П., Мартынова Н.Г.

Написание текста — Кирющенков А.П., Калашников С.А.

Редактирование — Коноплянников А.Г., Сичинава Л.Г.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Konoplyannikov A.G., Sichinava L.G.

Data collection and processing — Kiryushchenkov A.P., Martynova N.G.

Text writing — Kiryushchenkov A.P., Kalashnikov S.A.

Editing — Konoplyannikov A.G., Sichinava L.G.

1 от франц. cercle — круг, обруч.