Введение

Наличие физиологической инсулинорезистентности (ИР) во время беременности закономерно, но при дополнительной нагрузке на β-клетки поджелудочной железы могут проявляться «скрытые» дефекты, реализующиеся в гестационный сахарный диабет (ГСД) [1—3], при котором важным модифицирующим фактором служит материнское ожирение [4—7].

В случае нарушения жирового обмена при беременности формируется каскад осложнений [8]: невынашивание беременности, преэклампсия (ПЭ) [2, 3, 9], артериальная гипертония [9], увеличение необходимости индукции родов, оперативных вмешательств [2, 9], частоты развития тромбоэмболических осложнений [2], преждевременных родов [2, 3, 9], слабость родовой деятельности [2, 3, 9], формирования диабетической фетопатии (ДФ) плода [9—12].

На фоне ожирения будущей матери ситуация ухудшается за счет существующей прегестационной ИР и запуска внутриутробного хронического системного нейровоспаления [13].

Свой вклад в развитие метаболических нарушений вносят продуцируемые жировой тканью адипоцитокины (адипокины). Установлено, что лептин и адипонектин играют важную роль в патогенезе развивающейся при беременности ИР посредством влияния на секрецию инсулина и передачу сигналов рецептора инсулина [14].

Адипонектин — гормон жировой ткани, который обладает противовоспалительными свойствами, улучшает чувствительность тканей к инсулину и способствует снижению синтеза глюкозы печенью. Снижение уровня адипонектина сопровождается ухудшением чувствительности тканей к инсулину и, соответственно, является фактором, усугубляющим ИР. В нескольких исследованиях получены данные, указывающие, что низкий уровень адипонектина у матери ассоциирован с повышенным риском развития ГСД [14].

Одним из наиболее изученных адипокинов является лептин. Повышение его уровня на ранних сроках гестации независимо от наличия ожирения у женщины считают прогностическим маркером ГСД. По результатам исследования C. Qiu и соавт. [цит. по 14] отмечено, что повышение уровня лептина на каждые 10 нг/мл ассоциировалось с повышением риска развития ГСД на 20%.

Имеются данные о прямой зависимости уровня сывороточного лептина от индекса массы тела (ИМТ), концентрация которого увеличивается при ожирении [15]. Плацента и плодные оболочки служат дополнительным источником продукции мРНК лептина. Считают, что он действует на гипоталамус, блокируя синтез и высвобождение нейропептида Y, вызывающего чувство голода. По своим биологическим свойствам и структуре плацентарный лептин идентичен лептину жировой ткани [16]. Висцеральная жировая ткань, секретируя адипоцитокины, служит одним из ведущих факторов, инициирующих развитие и прогрессирование ИР [17, 18].

Важным механизмом ИР при ожирении является развитие системной воспалительной реакции, происходит гиперэкспрессия других провоспалительных цитокинов: α-фактора некроза опухоли (α-ФНО), ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) [16], интерлейкина-6.

Доказана обратная корреляция между уровнем адипонектина в плазме беременных с ГСД и развитием макросомии (МС) плода [19], обратно пропорционально повышаются уровни ИЛ-6 и α-ФНО [16], резистина [20], что способствует развитию дисфункции эндотелия, ИР, активации провоспалительного статуса.

Повышение уровня PAI-1 при ожирении многие исследователи связывают с гиперинсулинемией, ИР и гипертриглицеридемией. Тот факт, что PAI-1 экспрессируется в адипоцитах висцеральной жировой ткани, может объяснить повышение концентрации PAI-1 при ожирении [21, 22].

Избыток адипоцитов при ожирении продуцирует большое количество этих цитокинов, которые оказывают повреждающее действие в отношении инсулиновых рецепторов. Так, результаты некоторых исследований указывают на возможность использования интерлейкина-6 в качестве маркера прогнозирования развития ГСД независимо от наличия ожирения [14]. Рядом исследований подтверждено, что у женщин с гестационным нарушением углеводного обмена уровень α-ФНО значительно выше, чем в контрольных группах [14]. Эти маркеры воспаления влияют на изменения в пострецепторной передаче сигналов инсулина, повышая резистентность к нему [14]. Более того, беременность, при которой физиологические изменения иммунной системы направлены на предотвращение отторжения развивающегося плода, сама служит провоспалительным фактором с активацией системы гуморального иммунитета. Таким образом, состояние системного хронического воспаления с избыточной продукцией цитокинов ассоциировано с повышением ИР.

В эпоху глобальной пандемии ожирения адипокины приобретают большое значение в диагностике и лечении болезней. Вековой поиск материалов о значении белой, коричневой и периваскулярной жировой ткани, метаболических и хронических осложнениях, связанных с ожирением, постоянно проводится в режимах онлайн с использованием PubMed, базы данных Cochrane и Embase [23].

Все имеющиеся данные свидетельствуют, что прегестационное ожирение, избыточная масса тела, избыточная гестационная прибавка массы тела играют большую роль в развитии метаболических нарушений во время беременности и негативно влияют на развитие плода.

Диабетическая фетопатия при гестационном сахарном диабете и ожирении беременных

Результаты научных исследований показывают, что даже умеренная гипергликемия у пациентки во время беременности ассоциирована с развитием ДФ у плода [6]. Большинство зарубежных ученых термин «диабетическая фетопатия» не используют, а маркерами влияния гипергликемии на плод считают выявление макросомии у плода [24].

Диабетическая фетопатия наблюдается у 15—45% новорожденных матерей с ГСД. При некомпенсированном СД у матери развитие ДФ у плода начинается с 12 нед гестации [6]. Показана четкая связь между МС плода и гипергликемией у матери [25, 26].

К УЗИ-признакам ДФ относят следующие [27, 28]: диаметр живота более показателя 75-го перцентиля, гепатоспленомегалию, кардиомегалию/кардиомиопатию, двухконтурность головки плода, отек и утолщение подкожной жировой клетчатки, увеличение шейной складки, впервые выявленное и/или нарастающее многоводие. В увеличенной (в результате гипергликемии) печени плода развиваются экстрамедуллярные очаги кроветворения и отек. Из-за гидрофильности тканей возникает отечность подкожной клетчатки передней брюшной стенки и конечностей. ДФ возникает под влиянием гормональной дисфункции (изменения функции щитовидной железы, повышенная функция надпочечников, недостаток инсулина) и измененного метаболизма (гипергликемия, гипопротеинемия) [29].

Диабетическая фетопатия включает и замедленное развитие функциональных систем плода и новорожденного. Увеличение одних органов (почек, надпочечников, сердца, печени) может сочетаться с уменьшением массы других органов (мозг, тимус) [30].

По мнению С.Н. Лысенко и соавт. (2016) [27], необходимо оценивать коэффициенты пропорциональности развития плода, измерения подкожной жировой клетчатки плода, наличие многоводия, размеры печени, селезенки, поджелудочной железы, данные Эхо-КГ плода, оценивать развитие плаценты и состояние артерии пуповины.

Ученые связывают развитие ДФ с особенностями регуляции уровня глюкозы при беременности. Проходя через плацентарную ткань, глюкоза от матери повышает гликемию у плода, у него происходит высвобождение инсулина, инсулиноподобных факторов роста и гормона роста. Эти процессы ведут к увеличению массы плода и отложению жировой ткани [31—35].

Плод по-разному реагирует на материнскую гипергликемию на протяжении беременности. До 20 нед гестации островковые клетки поджелудочной железы не способны реагировать на увеличение содержания глюкозы. Уже после 20 нед происходит ответная реакция плода на гипергликемию [29]. Развиваются гиперплазия β-клеток поджелудочной железы и повышение уровня фетального инсулина. Все это приводит к увеличению клеточного роста: усиливаются выработка белка, липогенез. При гипергликемии в печени, селезенке, фибробластах увеличивается синтез соматомединов: инсулиноподобного фактора роста 1-го типа и инсулиноподобного фактора роста протеина 3-го типа. При повышении в крови уровня факторов роста аминокислот и жирных кислот формируется МС.

Ожирение и/или патологическая прибавка массы тела во время беременности создают измененную генетическую, гормональную и биохимическую среду для плода. Потомство матерей с ожирением подвержено повышенному риску развития врожденных аномалий, нарушению модели роста, что распространяется на неонатальный период, детство, юность и зрелость [5, 6, 36]. Это лежит в основе концепции «фетального происхождения взрослых болезней» [3, 5, 36, 37]. Фетальное программирование оценивается современной наукой как in utero-феномен, что определяет восприимчивость организма к заболеваниям, сформировавшуюся во внутриутробном периоде [37].

Ожирение — это сложно наследуемое заболевание. Считается, что наследуемость ожирения составляет примерно 75%. Однако менее 30% наблюдений ожирения связаны с генетической изменчивостью. Потенциальную роль регулятора развития ожирения и связанных с ним осложнений отводят эпигенетике, т.е. взаимодействию генов и окружающей среды.

Эпигенетические механизмы включают посттрансляционные модификации гистонов, изменения доступа к хроматину вследствие метилирования ДНК и контроль экспрессии генов посредством некодирующих микроРНК. Метилирование ДНК привлекает внимание исследователей из-за его тканевой специфичности и реакции на изменение окружающей среды. Так, в лимфоцитах периферической крови больных с ожирением обнаружены измененные паттерны метилирования ДНК. В ряде исследований продемонстрирована причинно-следственная связь между гипергликемией и гипометилированием ДНК. Однако эпигеномные профили, связанные с ожирением, остаются неясными.

В настоящее время проводятся исследования эпигеномных ассоциаций и полногеномных модификаций гистонов в различных биологических образцах: в крови, жировой ткани, клетках скелетных мышц, плаценты, слюне [38—41]. Накопленные в настоящее время данные о роли эпигенетической регуляции в патогенезе ожирения пока не дают полного представления о формировании данного патологического состояния. Тем не менее изучение эпигеномных изменений, ассоциированных с ожирением, позволяет проводить эпигенетическое профилирование таких пациенток, выявлять маркеры метилирования и на их основе формировать диагностические панели при ожирении и различных типах сахарного диабета.

Исследования молекулярно-генетических механизмов нарушения обмена веществ при ожирении

Последние достижения в области геномных исследований продемонстрировали, что локусы, связанные с ожирением, несут гены, участвующие в путях, влияющих на нейроцепи регуляции аппетита и сытости, секрецию и действие инсулина, адипогенез, энергетический и липидный обмен [42].

Исследования, проведенные в последние годы, показывают, что ожирение тесно связано с заболеваемостью сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями, онкопатологией, респираторными заболеваниями и бесплодием. Увеличение заболеваемости сахарным диабетом и ожирением в общей популяции приводит и к росту числа беременных с нарушениями углеводного обмена. Патогенез ГСД и сахарного диабета 2-го типа очень схож; кроме того, ГСД служит фактором риска развития ожирения, СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний у матери и потомства в будущем.

Частота развития ГСД с каждым годом растет и встречается в 85,1% всех наблюдений гипергликемии во время беременности [6]. При увеличении ИМТ риск развития ГСД растет экспоненциально [4, 37]. В работе Р.В. Капустина и соавт. [4] доказано, что если у женщины имелось ожирение до беременности, то риск развития ГСД увеличивается в 4 раза.

На фоне ожирения возникает нарушение регуляции передачи сигналов инсулина, глюкозы и лептина в развивающемся мозге, что приводит к нарушениям процессов передачи нервных импульсов между структурами головного мозга и формирует дисфункцию нервной системы у детей [24, 43]. К механизмам, лежащим в основе нарушения формирования ЦНС при ожирении, относятся окислительный стресс и латентное воспаление, обусловленные выработкой провоспалительных цитокинов в результате липотоксического эффекта избытка липидов в организме беременной [24].

Важным клиническим проявлением ДФ служит гипогликемия при рождении, которая наблюдается у 13—63,8% новорожденных. Механизм этого синдрома обусловлен сочетанием двух факторов: гиперинсулинемии плода в ответ на гипогликемию матери и отделения плаценты в родах, вследствие чего прекращается поступление глюкозы к плоду. Неонатальная гипогликемия определяется уже в первые 2—6 ч после рождения. Гипогликемия при рождении считается потенциально опасным осложнением, так как увеличивается риск поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы [44, 45].

Заключение

Эпидемия ожирения является проблемой мирового значения, которая оказывает выраженное влияние на здоровье матери и ребенка. Ожирение матери во время беременности программирует многие аспекты энергетического баланса новорожденных, которые составляют группу риска развития ожирения и метаболического синдрома в дальнейшем. В то же время понимание механизма влияния материнского ожирения на эпигенетический статус плода дает возможность предупреждения хронических заболеваний у взрослых еще во внутриутробном периоде.

Ожирение и избыточное питание беременной увеличивают уровень глюкозы и инсулина у плода, увеличивается синтез лептина и его секреция адипоцитами плода, что приводит к повышению уровня глюкозы, инсулина, лептина. Происходит метаболический ответ нейронов гипоталамуса с развитием макросомии у плода.

При выявлении факторов риска формирования ГСД пациенткам должны быть рекомендованы самоконтроль гликемии, ведение дневника питания и увеличение физической активности. Необходимость проведения бесед, целевых лекцией для большой группы слушателей с целью мотивирования их на правильное питание, исключение из рациона трансжиров и продуктов, содержащих их, так как эти продукты приводят к негативному воздействию на плацентарную систему, программируя ожирение, гиперинсулинемию, гиперлептинемию, высокий риск развития СД, сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациентки с избыточной массой тела предупреждены о риске развития осложнений и мотивированы на снижение массы тела на прегравидарном этапе. Это поможет снизить перинатальные осложнения и «взрослые болезни фетального происхождения», связанные с указанной патологией.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, И.В. Данькова

Сбор и обработка материала — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, И.В. Данькова

Написание текста — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, И.В. Данькова

Редактирование — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, И.В. Данькова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — T.A. Putilova, T.B. Tret’yakova, I.V. Dan’kova

Data collection and processing — T.A. Putilova, T.B. Tret’yakova, I.V. Dan’kova

Text writing — T.A. Putilova, T.B. Tret’yakova, I.V. Dan’kova

Editing — T.A. Putilova, T.B. Tret’yakova, I.V. Dan’kova

Authors declare lack of the conflicts of interests.