Введение
Потеря массы, снижение силы и нарушение функции скелетных мышц — компоненты синдрома саркопении, который, наряду с высокой распространенностью у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями и пожилых лиц, также встречается у пациентов с ожирением. Развитие саркопении при ожирении связывают с метаболическими изменениями, малоподвижным образом жизни, нарушениями функции и воспалением жировой ткани, наличием сопутствующих заболеваний (острых и хронических), а также с процессом старения. Сочетание избыточной жировой массы и низкой мышечной массы и силы определяют как саркопеническое ожирение (СО) [1, 2].
На сегодняшний день саркопения, которая, как известно, сопряжена с высокими показателями инвалидизации и смертности, выявлена более чем у 50 млн человек во всем мире [3, 4]. По оценкам экспертов, при сохранении наметившихся тенденций в ближайшие четыре десятилетия распространенность саркопении существенно возрастет: число лиц с этой патологией превысит 200 млн [3, 4]. В английском когортном исследовании для диагностики саркопении использованы критерии Европейской рабочей группы по изучению саркопении у пожилых пациентов (European Working Group on Sarcopenia in Older People [EWGSOP]) [5]. Обнаружено, что распространенность саркопении составила 4,6% у мужчин и 7,9% у женщин (средний возраст пациентов 67 лет) [4]. На основании метаанализа 2329 исследований с участием 58 404 пациентов установлено, что общая распространенность саркопении составила 10% (95% доверительный интервал (ДИ) 8—12%) среди мужчин и 10% (95% ДИ 8—13%) среди женщин. При этом распространенность саркопении среди лиц азиатского происхождения обоих полов была ниже, чем среди представителей других наций [6].
Опасной тенденцией у пожилых лиц является рост распространенности ожирения, особенно висцерального. Учеными NCD Risk Factor Collaboration проанализированы данные 1698 ранее выполненных исследований, посвященных оценке динамики изменения индекса массы тела (ИМТ) у лиц старше 18 лет в период с 1975 по 2014 г., в которых приняли участие в общей сложности 19,2 млн человек [7]. Показано, что за изучаемый период распространенность ожирения у мужчин увеличилась с 3,2 до 10,8%, а у женщин — с 6,4 до 14,9% (показатели стандартизированы по возрасту). Ожидается, что к 2025 г. распространенность ожирения II степени в мире превысит 6% у мужчин и 9% у женщин. По данным ВОЗ на 2009 г., в Российской Федерации избыточную массу тела или ожирение имели 46,5% мужчин и 51,7% женщин [8].
Хорошо известно, что ожирение сопряжено с высоким риском метаболических нарушений, таких как артериальная гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2-го типа и гиперлипидемия [9]. В то же время, согласно публикациям последних лет, СО может быть ассоциировано с более высокими показателями коморбидности и худшим прогнозом с точки зрения течения как заболевания, так и риска смерти в процессе снижения массы тела, который может быть связан с усугублением саркопении вследствие дополнительной потери мышечной массы [10—12].
В настоящем обзоре мы подробнее остановимся на ассоциациях саркопенического ожирения с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), сахарным диабетом (СД) 2-го типа и хронической болезнью почек (ХБП), которые, по мнению экспертов Европейского общества по клиническому питанию и обмену веществ (ESPEN) и Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASO), являются своего рода осложнениями, обусловленными СО [13].
Саркопеническое ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени
В современных условиях НАЖБП занимает первое место в структуре хронических заболеваний печени во всем мире, ее распространенность составляет примерно 37,8% (32,4—43,3%) [14], а заболеваемость НАЖБП достигает 46,9 случая на 1000 пациенто-лет (36,4—57,5) [15]. У 56% пациентов с НАЖБП имеется избыточный вес [16]. Считается, что именно эпидемия ожирения, наиболее распространенного в развитых странах, по крайней мере, частично способствовала постепенному, но неуклонному росту количества случаев НАЖБП [3]. В последние годы принято говорить о мультисистемности НАЖБП, которая, помимо ожирения, ассоциирована с сахарным диабетом 2-го типа [17], метаболическим синдромом, сердечно-сосудистыми заболеваниями [18], ХБП и даже заболеваниями центральной нервной системы и депрессией [13, 16].
Данные о взаимосвязи саркопении и НАЖБП получены в ходе исследования Y. Lee и соавт. (2015) [19], основанного на анализе информации, полученной в ходе Корейской национальной программы оценки состояния здоровья и питания (Korea National Health and Nutrition Examination Survey [KNHANES]). По результатам этого исследования, отмечена сильная связь между НАЖБП и саркопенией, не зависящая от наличия у пациента других факторов, таких как ожирение и/или метаболический синдром. Наличие саркопении ассоциировано со статистически значимо более высокой распространенностью НАЖБП среди пациентов как с ожирением, так и с нормальным ИМТ (4—14% в группе пациентов с нормальным ИМТ без саркопении по сравнению с 9—30% в группе пациентов с саркопенией и нормальным ИМТ, p<0,001; 50—72% в группе пациентов с ожирением без саркопении по сравнению с 61—83% в группе пациентов с ожирением и саркопенией, p<0,001). Аналогичные результаты получены при анализе подгрупп пациентов с метаболическим синдромом и без него. Особенно важно, что у пациентов с НАЖБП и саркопенией вероятность развития тяжелого фиброза печени (≥F3) была выше, чем у пациентов с НАЖБП без саркопении.
Чтобы понять, является ли связь между саркопенией и НАЖБП причиной или следствием, необходимо определить возможный патофизиологический механизм, связывающий скелетные мышцы, жировую ткань и печень. Признание того, что скелетная мышца является эндокринным органом, секретирующим различные миокины, может помочь понять роль этой структуры в развитии НАЖБП [20]. Во-первых, скелетные мышцы играют решающую роль в реализации сигналов инсулина в качестве основной ткани, ответственной за инсулин-опосредованную утилизацию глюкозы. Уменьшение массы скелетных мышц само по себе способствует развитию инсулинорезистентности и более выраженным колебаниям уровня глюкозы в крови (особенно у людей, употребляющих большое количество углеводов), что ведет к увеличению количества глюкозы, поступающей в печень и, как следствие, к активации липогенеза de novo, тем самым увеличивая риск развития НАЖБП. Во-вторых, скелетные мышцы представляют собой эндокринный орган, синтезирующий пептиды, называемые миокинами, которые обладают аутокринными, паракринными и эндокринными свойствами [21]. К ним относятся, в частности, иризин, миостатин и мионектин. Показано, что иризин оказывает значительное влияние на активность ключевых ферментов, определяющих скорость процессов β-окисления жирных кислот в печени [22]. В то же время миостатин в раннем детском возрасте ускоряет рост и дифференцировку адипоцитов [23]. Рецептор миостатина ACVR2B (activin type II receptor) обнаружен также в звездчатых клетках печени, ответственных за синтез внеклеточного матрикса и развитие фиброза печени при хронических заболеваниях печени. В свою очередь развитие воспалительных изменений в печени у пациентов с НАЖБП может стимулировать образование и секрецию миостатина скелетными мышцами и вызывать или ускорять развитие саркопении. Описанные эффекты миостатина подтверждают предположение о возможности взаимного влияния скелетных мышц и печени [21].
Адипонектин является еще одним потенциальным посредником в оси скелетные мышцы — печень. Установлено, что рецепторы адипонектина в мышцах регулируют передачу сигналов инсулина и усиливают окисление жирных кислот [24]. Ожирение и воспаление жировой ткани сопровождаются гипоадипонектинемией. Поскольку миостатин увеличивает массу жировой ткани, а это в свою очередь снижает секрецию адипонектина, инициировать процесс накопления жира в организме фактически могут и скелетные мышцы, тем самым воздействуя и на печень, и на жировую ткань.
Еще одним важным патогенетическим звеном является лептин — гормон, участвующий в регуляции энергетического обмена и массы тела, способствуя ее снижению. Лептин оказывает антистеатогенное действие на печеночную ткань [25, 26]. Изучены механизмы участия лептина в избыточном отложении липидов в печеночной ткани и запуске фиброгенеза [27]. Лептин усиливает фагоцитарную активность и выработку цитокинов купферовскими клетками и макрофагами, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и продукцию ими активных форм кислорода, т.е. участвует в запуске «второго толчка» (окислительного стресса) в патогенезе НАЖБП [27]. Другим миокином, который регулирует окисление жирных кислот в печени с помощью AMPK-зависимого механизма (AMPK — аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа), является интерлейкин (ИЛ)-6. Предполагается, что нарушения секреции миокинов и запускаемых ими сигнальных путей, которые регулируют метаболизм жиров и углеводов, включая мионектин и иризин, способствуют развитию резистентности к инсулину и жировой инфильтрации печени [28].
Помимо секреции миокинов, регулирующих обмен веществ, скелетные мышцы способствуют увеличению уровня основного обмена и расхода энергии [29]. Изменения функции митохондрий в скелетных мышцах имеют взаимосвязь с атрофией мышц, а также влияют на состояние и использование энергии, что способствует развитию и прогрессированию жировой дистрофии печени. Основные патогенетические звенья взаимосвязи между НАЖБП и СО [30] представлены на рис. 1 на цв. вклейке.
Рис. 1. Основные патогенетические звенья взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени и саркопенического ожирения.
Известно, что распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) увеличивается с возрастом. Этому могут способствовать как уменьшение мышечной массы вследствие старения, уменьшения потребления белка пожилыми пациентами и сниженная физическая активность, так и избыточное накопление жира в организме вследствие гиподинамии и повышенной калорийности рациона, т.е. развитие саркопении и ожирения (на рисунке указаны оранжевыми и синими стрелками соответственно). Дополнительным механизмом, участвующим в развитии как саркопении и ожирения, так и НАЖБП выступает дефицит витамина D, который может возникать в результате уменьшения функциональной активности и времени пребывания на свежем воздухе по причине мышечной слабости и уменьшения количества мышц (обозначены темно-серыми линиями на рисунке).
Таким образом, на сегодняшний день ассоциация СО и НАЖБП не вызывает сомнений. Важно обратить внимание на тот факт, что развитие саркопении при НАЖБП связано с образом жизни, наличием ожирения, а также с возрастом, и на фоне тенденции к старению населения и росту распространенности ожирения актуальность этой проблемы в дальнейшем будет только увеличиваться.
Саркопеническое ожирение и сахарный диабет 2-го типа
Во всем мире отмечается постепенное увеличение распространенности СД 2-го типа. По данным Федерального регистра сахарного диабета, по состоянию на 2022 г. в России на диспансерном учете по поводу этого заболевания состояли 272 тыс. человек [31]. Возрастные изменения организма человека повышают риск развития как СО, так и СД 2-го типа. Существует взаимосвязь между старением, нарушением углеводного обмена и ухудшением качественных и количественных характеристик скелетных мышц. СО и СД обладают взаимным отягощающим влиянием друг на друга, что означает необходимость повышенного внимания медицинских работников к каждому из этих заболеваний. В частности, установлено, что наличие СД 2-го типа повышает риск развития саркопении в 3 раза [32]. Согласно исследованию S. Park и соавт., СД 2-го типа ассоциируется с чрезмерной потерей массы скелетных мышц у пожилых людей, особенно у женщин [33]. Показано, что у пациентов, у которых СД 2-го типа диагностирован только в процессе обследования, наблюдалось более выраженное снижение массы скелетных мышц, чем у пациентов, уже получающих лечение по поводу СД 2-го типа [33, 34].
В то же время, согласно результатам 606 рандомизированных контролируемых исследований, СО увеличивает риск развития СД на 38% по сравнению с избыточной массой тела без саркопении. Результаты исследования P. Srikanthan и соавт. показали, что наличие саркопении у пациентов в возрасте до 60 лет в значительной степени ассоциировано с более высокой распространенностью СД 2-го типа у лиц с ожирением. По данным корейского исследования, распространенность саркопении у пациентов с СД 2-го типа составила 15,7% по сравнению с 6,9% в группе контроля [35]. M. Wang и соавт. показали, что распространенность саркопении была значительно выше у лиц с диабетом, чем у здоровых субъектов (14,8% по сравнению с 11,2%) [36].
Сочетание СД 2-го типа и СО способно увеличивать риск развития и других хронических заболеваний по сравнению с пациентами только с СО или СД 2-го типа. Так, при оценке 10-летнего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний выявлено, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний был выше у обследуемых с СО и СД 2-го типа, чем у пациентов только с одним из этих заболеваний [37].
Известно, что у пожилых людей с саркопенией в 1,5—2 раза повышен риск падений и переломов. В свою очередь наличие СД 2-го типа также коррелирует с высоким риском переломов, независимо от минеральной плотности кости [37]. В дополнение, по результатам обследования 1235 пациентов с СД 2-го типа в Сингапуре установлено, что снижение когнитивных функций чаще наблюдалось у пациентов с СО и СД 2-го типа, чем у лиц группы сравнения (с СД 2-го типа, но без СО) [38]. Прогрессированию саркопении у лиц с СД 2-го типа могут способствовать такие факторы, как периферическая диабетическая полинейропатия, ХБП и дефицит витамина B12 [32].
Установлено, что патогенез саркопении может быть связан со снижением уровней анаболических гормонов, нервно-мышечной дисфункцией и воспалением [37]. Данные патогенетические механизмы обусловливают также повреждение β-клеток и развитие инсулинорезистентности, которые в свою очередь запускают формирование СД 2-го типа.
Известно, что увеличение жировой массы способствует выработке цитокинов, ускоряющих катаболизм мышц. Адипоциты выделяют большое количество адипокинов (лептин) и цитокинов (фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), ИЛ-6, интерферон-γ). При этом создаются условия для развития хронического воспаления. Кроме того, хроническое воспаление является благоприятным субстратом для образования свободных радикалов, таких как активные формы кислорода, усугубляющих повреждение β-клеток. В результате образуется порочный круг — увеличенная на фоне ожирения секреция цитокинов вызывает дальнейшее повреждение β-клеток [33]. Хроническое воспаление играет ведущую роль в патогенезе СД 2-го типа, в то время как саркопения в сочетании с абдоминальным ожирением оказывают синергическое действие, усиливая резистентность тканей к инсулину и ухудшая метаболизм глюкозы [37]. Помимо этого, при ожирении активируются некоторые сигнальные пути, связанные с апоптозом, в частности сигнальный путь Fas/FasL, что также приводит к разрушению и дисфункции β-клеток, вырабатывающих инсулин.
Эктопическое распределение жировой ткани способствует дисбалансу миокинов, что вызывает дисфункцию митохондрий в клетках скелетных мышц. Нарушение целостности митохондрий в миоцитах стимулирует перекисное окисление липидов, ассоциированное с накоплением промежуточных продуктов окисления и активных форм кислорода. Этот механизм также способствует поддержанию и прогрессированию процессов воспаления, резистентности к инсулину и окислительного стресса [33]. Основные механизмы, определяющие взаимосвязь СД 2-го типа и СО [39], представлены на рис. 2.
Рис. 2. Основные механизмы взаимосвязи сахарного диабета 2-го типа и саркопенического ожирения.
Уменьшение мышечной массы как одно из проявлений саркопении способствует уменьшению количества метаболически активной мышечной ткани, которая в физиологических условиях способна утилизировать до 80% глюкозы, поступающей с пищей. Сопровождающие саркопению и жировую инфильтрацию мышц (миостеатоз) дисфункция митохондрий, интенсификация процесса аутофагии, а также разрушение белка в мышцах (вследствие его недостаточного поступления с пищей и преобладания процессов разрушения белка над процессами его синтеза) может способствовать формированию периферической мышечной инсулинорезистентности, усугубляя течение сахарного диабета. Сосуществование саркопении с сахарным диабетом и/или ожирением увеличивает риск падений или инвалидности, а также сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
СД2 — сахарный диабет 2-го типа.
Саркопеническое ожирение и хроническая болезнь почек
ХБП — это повреждение почек различной этиологии, сопровождающееся нарушением их структуры и/или функции и сохраняющееся в течение 3 мес и более [40]. Распространенность ХБП в мире с каждым годом увеличивается и в среднем превышает 10% в общей популяции [41]. Это в первую очередь обусловлено высокой распространенностью хронических неинфекционных заболеваний, в частности СД и артериальной гипертензии, являющихся основными модифицируемыми факторами риска развития ХБП [42]. Кроме того, распространенность ХБП увеличивается с возрастом. Согласно данным метаанализа, выполненного N. Hill и соавт., распространенность ХБП I, II, III, IV и V стадий составляет 3,5; 3,9; 7,6; 0,4; 0,1% соответственно [43].
СО является распространенным состоянием при ХБП [44]. Наличие данной патологии повышает риск смерти у больных с ХБП [45] и способствует ухудшению клинического прогноза в значительно большей степени, чем у пациентов, имеющих только саркопению или только ожирение [46].
Несмотря на достигнутые успехи в установлении межмолекулярных взаимодействий в механизмах обмена белка в клетке, патогенез снижения мышечной массы при ХБП до конца не ясен, требуется дальнейшее изучение. Установлено, что потеря мышечной массы у пациентов с ХБП происходит в результате усиленной деградации белка, инсулинорезистентности, избыточной продукции глюкокортикоидов и расстройств сигнального пути, центральным элементом которого является протеинкиназа B (Akt) [47].
Предполагается, что ключевым звеном в развитии саркопении у больных ХБП является мишень рапамицина млекопитающих — протеинкиназа серин-треониновой специфичности (mammalian target of rapamycin, mTOR).
У пациентов с ХБП отмечается повышенное содержание белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) в плазме. Это ассоциировано с увеличением продукции данных белков печенью, а также с нарушением их клиренса из-за снижения скорости клубочковой фильтрации [48]. В результате возникают трудности в доставке ИФР-1 к целевым тканям, его биодоступность снижается, что влечет уменьшение чувствительности тканей к данному фактору. Это приводит к подавлению деятельности комплекса 1 мишени рапамицина млекопитающих (mTORC1) и снижает активность транскрипционных факторов киназы-3 бета гликогенсинтазы (CSK3β) и белка семейства Forkhead box O (FoxO). В результате катаболизм белков преобладает над анаболизмом, что приводит к прогрессированию саркопении у пациентов с ХБП [49, 50]. Помимо mTORC1, комплекс mTORC2, значение которого менее изучено, участвует в различных биологических процессах, таких как клеточная выживаемость, организация цитоскелета и поддержание обмена веществ.
Следует упомянуть еще об одном маркере катаболического каскада, который играет важную роль в развитии саркопении и реализует свое действие через mTOR, — это миостатин. Миостатин, также известный как фактор роста и дифференцировки-8 (growth and differentiation factor-8, GDF-8), относится к суперсемейству белков ФНО-β. Этот белок производится клетками скелетных мышц и играет роль отрицательного регулятора мышечной массы. Повышенная экспрессия миостатина у пациентов, проходящих гемодиализ, обусловлена воспалительным стрессом. Миостатин ингибирует дифференцировку миоцитов, усиливает деградацию белка, что ведет к уменьшению мышечной массы [51]. В ходе испытаний у мышей-моделей ХБП наблюдалось двукратное или трехкратное увеличение экспрессии миостатина в скелетных мышцах. Установлено, что уровень миостатина повышается с участием сигнального белка Stat3 (сигнальный белок и активатор транскрипции из семейства белков STAT) [51, 52].
Дополнительное исследование показало, что миостатин, секреция которого увеличивается под воздействием ФНО-α, стимулирует экспрессию генов аутофагии и убиквитин-протеасомной системы в мышцах крыс с ХБП, способствуя потере мышечной массы [52]. Согласно результатам исследования M. Sharma и соавт., у пациентов с ХБП отмечается повышенный уровень миостатина, а его содержание в плазме крови увеличено даже на ранних стадиях заболевания [53].
Миостатин оказывает ингибирующее воздействие на активность mTORC1 через сигнальный путь SMAD2/3-Akt, уменьшая его функцию за счет блокирования транскрипции генов, ответственных за миогенез (миогенин, мио-D), что приводит к снижению синтеза белка [54]. Увеличение активности миостатина также ведет к уменьшению мышечной массы путем ингибирования функций сателлитных клеток и их пролиферации [55].
При взаимодействии миостатина с рецепторами на поверхности мышечных клеток активируется сигнальный путь SMAD2/SMAD3, в результате чего происходит фосфорилирование Akt [54]. Это инициирует процесс деградации белка путем уменьшения активности транскрипционных факторов семейства FoxO благодаря низкому уровню фосфорилирования Akt [55]. Перечисленные факторы ведут к увеличению активности E3 Ub-лигаз (MuRF1 и атрогин-1) [56], которые активируют убиквитин-протеасомную систему для разложения мышечных белков.
Как следствие этого, дисбаланс между процессами анаболизма и катаболизма у пациентов с ХБП приводит к постепенной потере мышечной массы и силы, в рамках которой основная роль принадлежит миостатину как регулятору дифференцировки и атрофии клеток одновременно.
Ожирение вызывает целый комплекс метаболических нарушений, которые могут негативно воздействовать на функцию почек. Точные механизмы, с помощью которых ожирение может ухудшить состояние или способствовать развитию ХБП, остаются недостаточно изученными. Важную роль в этом процессе играют вещества, продуцируемые жировой тканью, такие как адипонектин [57], лептин [58] и резистин [59]. Эти вещества оказывают эндокринное влияние на почки, запуская ряд процессов, включая воспаление, окислительный стресс, нарушение метаболизма липидов, активацию ренин-ангиотензинально-альдостероновой системы, увеличение выработки инсулина и формирование инсулинорезистентности [60]. Эти воздействия приводят к специфическим патологическим изменениям в почках и могут стать причиной увеличения риска развития ХБП. К таким патологическим изменениям относят эктопическое накопление липидов, увеличение жировых отложений в почечном синусе, развитие клубочковой гипертензии, увеличение проницаемости клубочков вследствие повреждения гломерулярного фильтрационного барьера, а также формирование гломеруломегалии и гломерулосклероза [61].
Таким образом, перечисленные выше патологические факторы, обусловленные саркопенией и ожирением, оказывают негативное влияние на функцию и структуру почек, что подчеркивает важность своевременного контроля СО и метаболических нарушений для профилактики возможных почечных осложнений.
Заключение
Приведенные в настоящем обзоре данные подтверждают, что СО представляет собой особое состояние, которое характеризуется не просто сочетанием ожирения и саркопении, а их взаимным неблагоприятным влиянием друг на друга и сопряжено с патологическим изменением обмена веществ, а также с высоким риском развития ассоциированных с такими изменениями заболеваний, в частности СД 2-го типа, заболеваний сердечно-сосудистой системы, НАЖБП. Эти заболевания в свою очередь «добавляют» к уже имеющимся у пациента с СО рискам новые, связанные непосредственно с указанными заболеваниями, их естественным течением и прогрессированием. Принимая во внимание описанные закономерности, следует отметить необходимость активного выявления саркопении у пациентов с ожирением, что может быть непросто, учитывая существующие разногласия в определении этого состояния, а также необходимость скрининга пациентов с СО с целью своевременной диагностики ассоциированных с нарушением обмена веществ заболеваний и их профилактики.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.Ф. Шептулина, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — Д.Д. Брык, Э.М. Мамутова, А.А. Яфарова; анализ данных — А.Ф. Шептулина, А.А. Яфарова; написание текста — Д.Д. Брык, Э.М. Мамутова; научное редактирование — А.Ф. Шептулина, О.М. Драпкина.
Исследование проведено в рамках научной работы «Ассоциация саркопении с метаболическими нарушениями, хроническим воспалением и изменениями психологического статуса у пациентов с ожирением», выполняемой в ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России в соответствии с государственным заданием Минздрава России № 123020600129-8 (2023—2025 гг.).
This work was supported by the Russian Ministry of Health as part of the scientific work «Association of sarcopenia with metabolic disorders, chronic inflammation and changes in psychological status in obese patients», No. 123020600129-8, performed at the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine in 2023—2025.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.