Состояние сосудистой стенки и уровень мочевой кислоты у мужчин с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском в зависимости от индекса массы тела

Избыточная масса тела (МТ) и ожирение являются факторами, предрасполагающими к увеличению выработки мочевой кислоты (МК) за счет повышения активности ксантиноксидазы в жировой ткани [1], что приводит к снижению ее почечного клиренса [2].

Связь между ожирением и повышенным риском гипер-урикемии продемонстрирована в многочисленных исследованиях [3]. МТ неизменно считается ключевым фактором, определяющим уровень уратов в сыворотке крови [4], а ее снижение может снизить риск развития подагры [5]. Исследование, проведенное в 2019 г. с участием более 5000 пациентов, показало, что через 3 мес после бариатрической операции снижение уровня уратов в сыворотке крови в среднем составило 0,73 мг/дл, а через 3 года после операции — 1,91 мг/дл [6]. Кроме того, распространенность абдоминального ожирения выше у пациентов с подагрой по сравнению с пациентами без этого заболевания [7], а риск развития подагры увеличивается при наличии ожирения [5].

Уровень МК в сыворотке крови считается одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Гиперурикемия провоцирует окислительный стресс в результате ингибирования выработки оксида азота, эндотелиальную дисфункцию вследствие отложения МК в стенках сосудов, которая индуцирует пролиферацию гладкомышечных клеток и активацию ренин-ангиотензиновой системы [9]. Кроме того, гиперурикемия приводит к активации окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), способствуя тем самым развитию атеросклероза и его осложнений [10]. Гиперурикемия также усиливает воспаление в стенке артерий и повышает их жесткость, что обусловливает развитие артериальной гипертензии, индукцию стресса эндоплазматического ретикулума [8], а также формирование эндотелиальной дисфункции [11].

Таким образом, уровень МК в сыворотке крови может служить биологическим маркером для прогностической оценки сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у пациентов с избыточной МТ и ожирением, обеспечивая стратификацию риска и предоставляя ценную клиническую информацию. Однако точная степень и механизмы влияния уровней МК на жесткость сосудистой стенки еще полностью не известны [12].

Цель исследования — оценить состояние сосудистой стенки и уровень МК у мужчин с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском в зависимости от индекса массы тела (ИМТ).

Объекты исследования. Анализируемая группа формировалась в рамках проспективного научного исследования «Сердечно-сосудистый континуум у мужского населения Москвы». Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России. Все участники дали письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

В исследование включены 333 мужчины в возрасте от 25 до 69 (44 [37; 49]) лет с нормальным уровнем артериального давления (АД), которые при офисном измерении имели значения систолического АД (САД) <140 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) <90 мм рт.ст., а по данным суточного мониторирования уровня АД (СМАД) — среднесуточные САД <130 мм рт.ст. и ДАД <80 мм рт.ст.

Все мужчины субъективно считали себя абсолютно здоровыми, не предъявляли никаких жалоб, не принимали медикаментозных препаратов на постоянной основе.

В зависимости от ИМТ пациенты разделены на 3 группы:

1-я группа — 52 пациента с нормальным ИМТ;

2-я группа — 185 пациентов с избыточной МТ;

3-я группа — 96 пациентов с ожирением I—III степени.

В зависимости от уровня МК пациенты 2-й и 3-й групп распределены в подгруппы: подгруппы 2а и 2б — 149 и 36 пациентов с уровнем МК ≤7,2 и >7,2 мг/дл; подгруппы 3а и 3б — 57 и 39 пациентов с уровнем МК ≤7,2 и >7,2 мг/дл. В связи с тем, что среди пациентов 1-й группы отсутствовали лица с уровнем МК >7,2 мг/дл, они не разделены на подгруппы. На рис. 1 представлен дизайн исследования.

Рис. 1. Дизайн исследования.

ИМТ — индекс массы тела; МК — мочевая кислота.

Накануне исследования исключался прием алкоголя, за 4—6 ч до начала — прием тонизирующих напитков (чай, кофе и др.), за 2 ч — курение. Комплекс обследований начинался натощак в 9:00 утра в следующей последовательности: 1) осмотр, антропометрия (МТ, рост, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), расчет ИМТ по формуле Кетле); 2) фотоплетизмографии (ФПГ) на указательном пальце левой кисти; 3) объемная сфигмография (ОС); 4) забор венозной крови для лабораторных исследований; 5) СМАД.

Критериями невключения в исследование являлись: наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярной болезни, сахарного диабета, реваскуляризации в любом сосудистом бассейне; хроническая болезнь почек III—V стадии (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²); повышение уровня печеночных трансаминаз >3 значений верхней границы нормы; признаки семейной гиперхолестеринемии (в частности, уровень общего холестерина (ХС) >8 ммоль/л и/или ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л,); наличие гипертрофии миокарда левого желудочка с индексом массы миокарда >115 г/м²; патология клапанов сердца (стеноз, недостаточность умеренной и тяжелой степени); нарушение систолической функции миокарда со снижением фракции выброса <50%; наличие атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий (БЦА) или бедренных артерий >25%.

ФПГ. В основу метода ФПГ «на просвет» заложена регистрация пульсовой волны (ПВ) объема с помощью оптического датчика, который устанавливается на ногтевой фаланге пальцев конечностей. Использовался программно-аппаратный комплекс Ангиоскан-01 (ООО «Ангиоскан», Россия). В приборе в качестве источников излучения применяются светодиоды с двумя длинами волн в ближней инфракрасной области спектра (680 и 870 нм), что позволяет фотонам проходить через всю толщу ногтевой фаланги пальца и захватывать более крупные артериолы, в которых доминирует нейрогенный механизм регуляции вазомоторной активности. Оптический датчик устанавливался на концевую фалангу указательного пальца левой кисти.

По результатам контурного анализа ПВ на протяжении 10 мин определялись следующие параметры:

— Alp75 (augmentation index) (%) — расчетный индекс аугментации, корригированный по частоте сердечных сокращений 75 уд./мин, который характеризует вклад давления отраженной ПВ в пульсовое АД;

— VA (vascular aging) (годы) — возраст сосудистой системы;

— SpO₂ (%) — сатурация (насыщение) крови кислородом;

— SI (stiffness index) — индекс жесткости (м/с) — расчетный показатель, отражающий среднюю скорость распространения ПВ по крупным эластическим сосудам;

— RI (reflection index) — индекс отражения (%) — расчетный параметр, используемый для оценки вклада отраженного компонента в ПВ и характеризующий тонус гладкомышечных клеток терминальных мышечных артерий и распределительных артериол;

— PD (мс) — длительность ПВ;

— ED (ejection duration) (мс) — продолжительность систолы;

— Spa (мм рт.ст.) — центральное систолическое давление, показатель, соответствующий уровню кровяного давления в проксимальном отделе аорты и БЦА.

ОС проводили на приборе VaSera-1500N («Fukuda Denshi Co., Ltd.», Япония). Данная методика основана на осциллометрическом методе измерения уровня АД на плечах и лодыжках, регистрации ПВ (на сонной, бедренной артериях и артериях четырех конечностей), электрокардиограммы и фонокардиограммы. CAVI — показатель жесткости сосудистой стенки магистральных артерий, рассчитываемый по параметру жесткости β с учетом модифицированного уравнения Bramwell—Hill’s, нивелирующего влияние на артериальную жесткость уровня АД в момент исследования, в связи с этим CAVI отражает истинную жесткость сосудистой стенки [13]. Определяли индекс CAVI (cardio-ankle vascular index, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс) как среднее значение между CAVI справа и слева.

СМАД. СМАД осуществляли в амбулаторных условиях с использованием аппарата BpLab (ООО «Петр Телегин», Россия) после проведения всех этапов обследования (начало мониторинга в 11:00—12:00). Манжету тонометра располагали на левом плече. Интервал измерения уровня АД в активное время суток составлял 20 мин, в ночные часы — 40 мин.

Статистический анализ. Статистическую обработку выполняли с помощью программы Statistica 23.0 («StatSoft Inc.», США). Для оценки вида распределения признака использовали критерий Шапиро—Уилка. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильных интервалов (Me [Q₂₅; Q₇₅]). Для определения различий показателей между группами использовали критерий Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Выявлено, что, вне зависимости от ИМТ, мужчины сопоставимы по возрасту (p>0,05). У лиц с ожирением ИМТ, ОТ, ОБ, а также уровни САД и ДАД были статистически значимо выше по сравнению с мужчинами как с нормальной (p<0,001), так и с избыточной МТ (p<0,001) (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп

Выявлено, что уровень МК у пациентов с нормальной МТ был статистически значимо ниже по сравнению с пациентами с избыточной МТ (5,6 [4,85; 6,2] и 6,0 [5,5; 6,9] мг/дл соответственно; p<0,001), а у пациентов с избыточной МТ — ниже по сравнению с пациентами с ожирением (p<0,001), у которых уровень МК составил 7,05 [6,25; 7,9] мг/дл (рис. 2).

Рис. 2. Уровень мочевой кислоты у обследованных лиц.

У пациентов группы с избыточной МТ не было статистически значимых различий по анализируемым клиническим и антропометрическим параметрам, тогда как у пациентов группы с ожирением, пациентов с гиперурикемией ОТ была статистически значимо больше по сравнению с пациентами с ожирением и нормальным уровнем МК (p=0,026) (табл. 2).

Таблица 2. Клиническая характеристика исследуемых подгрупп

Примечание. Здесь и в табл. 4: МК — мочевая кислота.

Мужчины с ожирением (3-я группа) имели больший SI (скорость распространения ПВ) терминальных мышечных артерий и распределительных артериол, а также большие значения CAVI (жесткость мышечно-эластических артерий) и САД в аорте и БЦА относительно мужчин с избыточной МТ. Кроме того, по мере увеличения МТ у мужчин снижалась сатурация и увеличивалась PD, что способствовало статистически значимым различиям между тремя анализируемыми группами по данным показателям. ED у мужчин с нормальной МТ была статистически значимо ниже по сравнению с мужчинами с избыточной МТ и ожирением (табл. 3).

Таблица 3. Результаты фотоплетизмографии и объемной сфигмографии в исследуемых группах

Выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь SpO₂ с ИМТ (r= –0,496; p<0,01), ОТ (r= –0,496; p<0,01), ОБ (r= –0,510; p<0,01), а также с уровнем ДАД (r= –0,367; p<0,05). Корреляция с другими показателями ФПГ и анализируемыми клиническими и антропометрическими параметрами отсутствовала.

На следующем этапе мы проанализировали показатели ФПГ у пациентов с избыточной МТ и ожирением в зависимости от уровня МК (табл. 4). Нами не выявлены различия внутри анализируемых подгрупп по параметрам ФПГ (p>0,05).

Таблица 4. Результаты фотоплетизмографии и объемной сфигмографии в исследуемых группах в зависимости от индекса массы тела

Сывороточная МК является конечным продуктом пуринового метаболизма, и часть ее выводится почками с мочой [14]. МК провоцирует выработку активных форм кислорода и ангиотензина II, которые способствуют старению эндотелиоцитов и развитию атеросклероза [15]. Увеличение содержания МК в сыворотке крови может способствовать воспалению в стенке сосудов, окислительному стрессу, повышенному уровню активности ренин-ангиотензиновой системы и снижению скорости клубочковой фильтрации за счет увеличения сопротивления почечных сосудов вследствие повреждения эндотелиальных клеток [15].

В проведенном нами исследовании выявлена взаимосвязь повышенного уровня МК не только с ИМТ, но и с такими антропометрическими показателями, как ОТ и ОБ, что согласуется с данными других исследований. Так, в исследовании S. Takahashi и соавт. (1997) выявили положительную корреляцию между висцеральным ожирением, количественно определяемым площадью висцерального жира (ПВЖ) и метаболизмом МК. Интересно, что ПВЖ продемонстрировала более сильную связь с повышенным уровнем МК, чем с ИМТ, что указывает на потенциальное негативное влияние висцерального ожирения на уровень МК в сыворотке крови [16]. Подобным образом F. Matsuura и соавт. (1998) выявили влияние накопления висцерального жира на гиперурикемию, подчеркнув значение ПВЖ перед ИМТ как способствующего фактора [17]. В подтверждение этих результатов поперечное исследование, проведенное в Японии, показало, что центральное ожирение, особенно у людей с нормальной МТ и висцеральным ожирением, обнаруживает связь с гиперурикемией как у мужчин, так и у женщин [18]. Исследование Z. Huang и соавт. (2019) показало, что отношение объема талии к росту, показатель центрального ожирения, превосходит ИМТ в качестве независимого предиктора гиперурикемии [19]. Эти результаты также подтверждены в корейском перекрестном исследовании с участием 699 пациентов с сахарным диабетом [20]. Эти данные согласуются с результатами настоящего исследования, вместе с тем крайне важно отметить необходимость дополнительного изучения основных механизмов связи ожирения и гиперурикемии.

Анализ жесткости сосудистой стенки с помощью ФПГ выявил, что при ожирении у мужчин наблюдается более высокий SI, большие значения CAVI, PD и САД в аорте и БЦА, а также более низкие показатели сатурации. Однако анализ данных показателей в зависимости от уровня МК не выявил значимых различий, что может быть связано с тем, что повышение уровня МК является более ранним маркером изменения жесткости сосудистой стенки. А так как в проведенном исследовании приняли участие условно здоровые мужчины, жесткость сосудистой стенки не зависела от уровня МК. В других исследованиях данные о жесткости сосудистой стенки в зависимости от уровня МК различались, что может быть связано с особенностью выборки. В исследовании H. Liu и соавт. (2018) у лиц с более высоким уровнем МК отмечался риск более высокой скорости каротидно-феморальной пульсовой волны (cfPWV), а также тенденция к более высокому CAVI. Однако уровень МК в сыворотке крови не коррелировал с толщиной интимы-медии сонных артерий [1]. В исследовании, проведенном в Японии, в котором приняли участие 27 360 здоровых людей, выявлена значительная положительная корреляция между уровнем сывороточной МК и CAVI у лиц обоих полов, даже несмотря на то, что уровни МК, связанные с увеличением CAVI, были ниже у женщин, чем у мужчин [21].

Избыточная МТ и ожирение у мужчин способствуют снижению эластичности сосудистой стенки, что повышает риск развития сердечно-сосудистых событий. Вероятно, увеличение уровня МК, наблюдаемое у мужчин с избыточной МТ и ожирением, играет важную роль в развитии сосудистой дисфункции. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения возможных факторов, определяющих взаимосвязь между уровнем МК и жесткостью артериальной стенки в рамках оценки сердечно-сосудистого риска и ранней профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.А. Федорович, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — А.И. Королев, А.А. Федорович, А.Ю. Горшков, А.У. Гебекова, А.В. Стрелкова; статистическая обработка данных — В.А. Дадаева, А.А. Федорович, А.У. Гебекова; написание текста — В.А. Дадаева, А.И. Королев; редактирование — О.М. Драпкина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.