Саркопеническое ожирение и сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место среди причин смерти в западных странах. Многочисленные перекрестные исследования свидетельствуют о связи ССЗ с саркопеническим ожирением (СО) [1—3]. Последнее значительно увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых факторов риска, включая инсулинорезистентность, метаболический синдром и нарушение метаболизма гликолипидов [4—7]. Низкая мышечная масса напрямую влияет на жесткость артерий [8—10], что позволяет предположить связь СО с гипертонической болезнью.

На данный момент влияние СО на исход ССЗ изучено недостаточно, поскольку количество исследований, оценивающих такую связь, ограничено, а сделанные на основании полученных результатов выводы неоднозначны и противоречивы.

Согласно результатам обследования лиц пожилого возраста в Нью-Мексико, распространенность ССЗ среди пациентов с СО составила 11,5% по сравнению с 13,7% в группе контроля. Напротив, по результатам Корейской Национальной программы оценки здоровья и питания (KNHANES), лица с СО чаще страдают сердечно-сосудистой патологией — 12,3% по сравнению с 10% лиц без СО.

Опубликованы также результаты многолетних исследований, посвященных изучению взаимосвязи СО и ССЗ. В ходе одного из таких 8-летних проспективных наблюдательных исследований с участием 3366 лиц старше 65 лет выявлен повышенный риск развития ССЗ у лиц с СО. В то же время данные британского регионального исследования, включавшего 4111 мужчин в возрасте от 60 до 79 лет, свидетельствуют об отсутствии связи между сердечно-сосудистыми событиями и СО [5]. Серия исследований в рамках программ KNHANES, проведенных S. Park и соавт., выявила более чем 6-кратное увеличение риска АГ у участников с СО, по сравнению с участниками с неизмененным количеством и силой скелетных мышц [8]. В этом исследовании показано, что риск развития артериальной гипертензии (АГ), связанный с СО, удалось снизить на 30% за счет увеличения физической активности.

Согласно результатам недавних перекрестных и когортных исследований, СО ассоциировано с повышенным риском развития ССЗ [11] и смертью от этих заболеваний [1]. Однако в других исследованиях сделано заключение, что наличие СО может лишь незначительно влиять на течение и прогноз ССЗ [1, 12]. Несмотря на неоднозначность данных, описывающих взаимосвязь СО и ССЗ, можно предположить патогенетические механизмы, лежащие в основе такой ассоциации.

Атеросклероз представляет собой основной патологический фактор развития ССЗ, неразрывно связанный с СО ввиду негативного влияния последнего на обмен веществ [13—16]. Инсулинорезистентность как один из механизмов ожирения, в том числе саркопенического, вызывает поражение сосудов и способствует эндотелиальной дисфункции, тем самым — развитию атеросклероза [17]. При прогрессировании СО происходит инфильтрация жировой ткани макрофагами, что связано с развитием дополнительного провоспалительного эффекта, который негативно влияет на риск развития и прогрессирования атеросклероза [18]. Макрофаги наряду с адипоцитами и скелетно-мышечными клетками стимулируют секрецию провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и интерлейкина (ИЛ) ИЛ-6, одновременно уменьшают высвобождение адипонектина и тем самым обусловливают развитие системного хронического воспаления, которое непосредственно повреждает эндотелий сосудов, усугубляет инсулинорезистентность и увеличивает темпы прогрессирования атеросклероза [19]. Избыточная экспрессия адипокинов, обусловленная СО, вызывает развитие окислительного стресса, который стимулирует процессы окисления липопротеидов низкой плотности [20], нарушает отток холестерина из холестериновой бляшки, а также усиливает агрегацию коллагеновых волокон в бляшке [21]. Эти факторы в совокупности усугубляют эндотелиальную дисфункцию, интенсифицируют атерогенез и увеличивают риск развития многофакторных ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца, аритмию и сердечную недостаточность.

Согласно недавно опубликованным результатам исследований, СО ассоциировано с кальцификацией коронарных артерий [13]. Кальцификация коронарных артерий ведет к прогрессированию атеросклероза и является предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [22]. Лежащие в основе взаимосвязи СО с кальцификацией коронарных артерий механизмы могут быть обусловлены избыточным образованием активных форм кислорода, что ведет к развитию эндотелиальной дисфункции, увеличению жесткости сосудистой стенки и повреждению сосудов микроциркуляторного русла.

Установлено, что СО ассоциировано с высокой вероятностью развития сердечной недостаточности. Основным патогенетическим фактором сердечной недостаточности является фиброз миокарда, который приводит к ремоделированию и увеличению жесткости сердечной мышцы. Наряду с этим при СО происходит инфильтрация мышц жировыми клетками, что сопровождается формированием внутри- и межмышечно расположенных жировых депо, обладающих липотоксичными свойствами. Образование таких депо обусловливает увеличение секреции провоспалительных цитокинов и активацию ядерного фактора каппа B (NF-κB), что в свою очередь стимулирует процессы протеолиза внутри мышечных клеток и их апоптоз, тем самым усиливая повреждение мышц и, как следствие, усугубляя сердечную недостаточность (как с сохраненной, так и со сниженной фракцией выброса) [23]. В то же время окислительный стресс может вызывать дисфункцию митохондрий, сопровождающуюся повреждением митохондриальной ДНК и нарушением работы дыхательной цепи переноса электронов. Это усугубляет повреждение миокарда вследствие воздействия активных форм кислорода и, по-видимому, участвует в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности.

Вместе с тем ССЗ сами по себе способны влиять на развитие СО. Множественные ССЗ, сопровождающиеся нарушением функции эндотелия, могут препятствовать притоку крови и диффузии кислорода к скелетным мышцам, таким образом, играя определяющую роль в плохой переносимости физической нагрузки и развитии саркопении у пациентов с ожирением [11]. Кроме того, у пациентов с ССЗ вследствие дисфункции митохондрий имеет место нарушение энергетического обмена. Это влечет за собой снижение окислительной способности мышечных волокон и увеличение накопления жира в скелетных мышцах, что опять-таки определяет развитие и прогрессирование СО. Основные механизмы развития саркопении у пациентов с ССЗ приведены на рис. 1 [24].

Рис. 1. Основные механизмы, способствующие развитию саркопении у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Первичная саркопения является компонентом синдрома старческой астении и повышает риск падений, что ведет к увеличению показателя смертности. Наряду с этим у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями высока вероятность развития вторичной саркопении, ассоциированной с наличием хронического заболевания. Основными компонентами ее патогенеза являются: системное воспаление, окислительный стресс, избыточная активация убиквитин-протеасомной системы, эндотелиальная дисфункция, уменьшение степени кровоснабжения мышц, нарушение толерантности к глюкозе, гормональные изменения, а также низкая физическая активность. НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания.

Следует отметить, что пациенты с ССЗ зачастую вынуждены ограничивать свою физическую нагрузку вследствие наличия у них одышки и утомляемости. Эти ограничения могут привести к атрофии мышц и нарушению мышечной функции, следствием чего при одновременном наличии у них ожирения является развитие СО. Само по себе СО может способствовать поддержанию малоподвижного образа жизни, который ассоциирован с высоким риском развития сахарного диабета, АГ и дислипидемии — факторов риска развития ССЗ. Установлено, что долгосрочные противовоспалительные эффекты физической активности опосредованы уменьшением массы висцерального жира [25]. В частности, обнаружена отрицательная корреляция между концентрациями мышечного ИЛ-15 в плазме крови и массой висцерального жира [25]. ИЛ-15 ингибирует накопление липидов в жировой ткани, тем самым способствуя уменьшению массы висцерального жира и выраженности воспаления. Таким образом, физическая активность и ассоциированное с ней высвобождение миокинов обеспечивают поддержание нормального состояния мышечной массы, метаболического гомеостаза, а также нормального уровня артериального давления [26, 27]. Малоподвижный образ жизни, напротив, усиливает хроническое воспаление низкой степени активности и окислительный стресс, тем самым оказывая неблагоприятное воздействие как на развитие и прогрессирование ССЗ, так и на риск формирования СО.

Таким образом, СО и ССЗ отличаются сходными этиологическими факторами и тесной взаимосвязью. Дальнейшие исследования, направленные на выявление лежащих в основе такой взаимосвязи механизмов, обеспечат более глубокое понимание сложного взаимодействия ССЗ и СО, позволят определить новые мишени для терапии и разработать стратегии для достижения целей лечения каждого из этих заболеваний.

Саркопеническое ожирение и снижение минеральной плотности костей

Остеопороз — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и, как следствие, переломами при минимальной травме [28, 29]. Патологические переломы на фоне остеопороза могут возникнуть вследствие падения с высоты собственного роста, неудачного движения, кашля, чиханья, а также без явного травматического воздействия.

В целом остеопорозом болеют около 14 млн человек и еще 20 млн людей имеют снижение минеральной плотности кости (МПК), соответствующее остеопении [30]. В России остеопороз диагностируется у 34% женщин и 27% мужчин в возрасте 50 лет и старше, а остеопения — у 43 и 44% соответственно. Аналогичные показатели распространенности остеопороза у женщин отмечены среди белого населения Северной Америки и ряда стран Западной Европы [31, 32]. Представленные данные о частоте остеопороза и остеопении, которая увеличивается с возрастом [33], указывают на актуальность данной проблемы.

Сочетание СО и остеопороза или остеопении носит название «остеосаркопения». СО и остеосаркопеническое ожирение считаются наиболее неблагоприятными метаболическими нарушениями, связанными с повышенной частотой сопутствующих заболеваний, высоким кардиоваскулярным риском и высокими показателями смертности [34].

Результаты исследования G. Rinonapoli и соавт. [34] демонстрируют, что у пожилых людей риск переломов увеличивается в 3 раза при наличии СО, по сравнению с лицами того же возраста из контрольной группы, не имеющими ни саркопении, ни ожирения. В исследовании с участием 1007 женщин в постменопаузе показано, что у пациенток с СО риск низкотравматических переломов был существенно выше, чем у пациенток только с саркопенией [35]. Данные исследования D. von Muhlen и соавт. показывают, что у пожилых мужчин и женщин с метаболическим синдромом отмечаются пониженные значения МПК и повышенный риск переломов [36]. Результаты исследования M. Premaor и соавт. свидетельствуют о значительном увеличении риска перелома бедра у женщин в постменопаузе, имеющих избыточную массу тела [37]. Наконец, установлено, что у лиц с избыточной массой тела наблюдается замедление процессов формирования костной ткани, что можно оценить посредством измерения сывороточной концентрации биохимического маркера, отражающего активность образования коллагена I типа — N-концевого пропептида проколлагена 1-го типа [38].

Сочетание саркопении и остеопороза является опасным, поскольку вдвое увеличивает риск переломов и преждевременной смерти пациентов [39]. Несколько исследований показали, что у женщин с остеопорозом мышечная масса конечностей значительно ниже, чем у лиц без остеопороза [40, 41]. Кроме того, установлено, что у женщин в постменопаузе снижение мышечной массы коррелирует с уменьшением МПК. При этом саркопения наблюдается у 50% женщин с остеопорозом и у 25% — с остеопенией [41].

Принято считать, что остеосаркопеническое ожирение возникает вследствие нарушения регуляции основных метаболических процессов под воздействием провоспалительных факторов и эндокринного дисбаланса, что способствует развитию остеопороза, саркопении и ожирения [42]. Жировая ткань вырабатывает большое количество биологически активных веществ, таких как эстрогены, ангиотензиноген, простагландины, ФНО-α, ИЛ-6, лептин, резистин, адипонектин, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), ингибитор активатора плазминогена I (PAI-I). Наибольшей секреторной активностью обладает висцеральная жировая ткань [43]. Некоторые из перечисленных выше факторов, например ФНО-α и ИЛ-6, оказывают провоспалительное действие и могут ингибировать образование костной ткани путем модуляции основного сигнального пути остеогенеза — Wnt–β-катенина. Кроме того, адипоцитарные секреторные факторы, такие как свободные жирные кислоты и Dkk-1 (Dickkopf-related protein 1), которые являются ингибиторами Wnt-сигнального пути, способны подавлять дифференцировку остеобластов [44]. Другие факторы, такие как преадипоцитарный фактор 1 (Pref-1) и эпидермальный фактор роста, которые продуцируются преадипоцитами и способствуют пролиферации жировой ткани в костном мозге, также могут угнетать активность остеобластов [45]. Жировая ткань вырабатывает гормоны и адипоцитокины, которые играют важную роль во взаимодействии костной и жировой тканей. Так, показано, что клетки висцеральной жировой ткани оказывают более сильное угнетающее воздействие на активность остеобластов, чем клетки подкожной жировой ткани [46]. Результаты исследования V. Gilsanz и соавт. подтвердили, что у женщин в возрасте 12—25 лет между количеством подкожной жировой ткани и МПК существует положительная корреляционная связь, а между количеством висцеральной жировой ткани и МПК — обратная корреляционная связь. Среди адипоцитокинов основное воздействие на костный метаболизм оказывает лептин [47]. Исследования P. Ducy и соавт. показали, что значение МПК зависит от уровня лептина, вырабатываемого жировыми клетками, и его действие может быть опосредовано через симпатическую нервную систему [48, 49]. Тем не менее в настоящее время остаются вопросы относительно того, какое из действий лептина на кости, центральное или периферическое, преобладает у мышей с ожирением [50]. По-видимому, конечный эффект зависит от клеточного состава костного мозга, наличия лептинорезистентности на уровне гипоталамуса и степени нарушения вегетативной регуляции [51, 52]. Другие адипоцитокины, такие как адипонектин и резистин, также могут влиять на костный метаболизм, но характер и механизм их воздействия требуют дальнейшего изучения. Основные механизмы патогенеза остеопороза при саркопеническом ожирении приведены на рис. 2 [53].

Рис. 2. Факторы риска и патофизиологические механизмы остеосаркопении.

На рисунке приведены основные этиологические факторы и компоненты патогенеза саркопении и остеопении, сосуществование которых обозначается термином «остеосаркопения». Остеосаркопения ведет к повышенному риску падений и переломов, развитию старческой астении и, как следствие, к ухудшению жизненного прогноза. ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста-1; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.

Согласно последним исследованиям, взаимодействие костной и мышечной тканей осуществляется за счет биологически активных веществ, которые производятся этими тканями [54]. Один из наиболее изучаемых миокинов — миостатин, проявляет способность подавлять рост и дифференцировку мышечной ткани, а также обладает антиостеогенным эффектом [55]. На уровне экспрессии генов миостатин активирует ядерную транслокацию Smad2-зависимого цитоплазматического ядерного фактора активации T-клеток-1 (NFATc1) и тем самым стимулирует экспрессию генов дифференцировки остеокластов, что приводит к угнетению процесса костеобразования и усилению костной резорбции [56]. Другим важным регулятором костного метаболизма является иризин. В исследовании G. Colaianni и соавт. показано, что у мышей-самцов линии C57BL/6, которым вводили рекомбинантный иризин (100 мкг на 1 кг массы тела 1 раз в неделю) в течение 1 мес, наблюдалось увеличение минеральной плотности кортикальной ткани бедренной и большеберцовой костей, что сопровождалось увеличением количества остеобластов [57].

Различия в критериях диагностики СО и остеопороза при саркопении (так называемого саркопенического остеопороза) вносят некоторую неоднозначность в данные о распространенности остеопороза у пациентов с саркопеническим ожирением, что означает необходимость дополнительного исследования для понимания взаимного влияния указанных патологических состояний [58, 59].

Заключение

В настоящем обзоре приведены убедительные доказательства существования взаимосвязи СО, сниженной МПК и ССЗ. На основании большого количества исследований четко продемонстрировано неблагоприятное влияние сниженной мышечной силы и массы на риск развития остеопении и остеопороза, ССЗ, что влечет за собой рост показателей заболеваемости, инвалидизации и смертности населения, а также уменьшения качества и продолжительности жизни. Принимая во внимание тот факт, что развитие СО как одной из форм вторичной саркопении возможно в любом возрасте, представленные закономерности могут также негативно влиять и на трудоспособность взрослого населения, и на показатели заболеваемости детей и подростков.

Зачастую для диагностики ожирения в клинической практике применяется расчет индекса массы тела, реже — измерение окружности талии. Однако существенный недостаток этих методик состоит в том, что они не способны оценить состав тела, который даже при нормальных значениях перечисленных показателей может быть патологически изменен в сторону преобладания содержания жировой ткани и снижения массы мышц, что соответствует СО. В случае несвоевременной диагностики СО риск для пациента и прогноз могут быть оценены неверно, пациент может не получить всего необходимого ему объема медицинской помощи, а следовательно, будет подвергнут риску неблагоприятного исхода. Таким образом, расширение знаний о СО и его клинических последствиях позволит повысить качество оказания медицинской помощи, усовершенствовать подходы к профилактике хронических заболеваний и повысить качество жизни пациентов.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.Ф. Шептулина, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — Д.Д. Брык, Э.М. Мамутова, А.А. Яфарова; анализ данных — А.Ф. Шептулина, А.А. Яфарова, Т.Т. Цориев; написание текста — Д.Д. Брык, Э.М. Мамутова, Т.Т. Цориев; научное редактирование — А.Ф. Шептулина, О.М. Драпкина.

Исследование проведено в рамках научной работы «Ассоциация саркопении с метаболическими нарушениями, хроническим воспалением и изменениями психологического статуса у пациентов с ожирением», выполняемой в ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России в соответствии с государственным заданием Минздрава России №123020600129-8 (2023-2025 гг.).

This work was supported by the Russian Ministry of Health as part of the scientific work «Association of sarcopenia with metabolic disorders, chronic inflammation and changes in psychological status in obese patients», No. 123020600129-8, performed at the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine in 2023—2025.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.