Введение

Пандемия, вызванная коронавирусной инфекцией COVID-19 (COVID-19), была впервые зарегистрирована в провинции Ухань, Китай, откуда начала свое распространение. Это заболевание имело глобальные последствия, вызвав смерть почти 6,5 млн человек к сентябрю 2022 г. [1]. Основными симптомами, вызванными SARS-CoV-2, являются лихорадка, кашель, рвота, диарея, аносмия, дисгевзия и в худших случаях интерстициальная двусторонняя пневмония, полиорганная дисфункция и их последствия, которые могут привести к смерти [2]. Для ограничения распространения COVID-19 были приняты такие срочные меры, как карантин и изоляция [3].

Беременность — это уникальное и особенное иммунное состояние [4]. Иммунная система матери должна переносить отцовские антигены, имеющиеся у плода, и в то же время сохранять свою способность защищаться от возможных патогенных агентов. Физиологическая беременность включает следующие изменения иммунного статуса: первую провоспалительную фазу (I триместр), противовоспалительную фазу (II и III триместры) и вторую провоспалительную фазу (конец III триместра и роды) [5]. Во время беременности иммунная система очень динамична и подвержена ряду изменений [5].

В обзоре рассматриваются влияние изменений в иммунной системе беременной на способность материнского организма бороться с COVID-19 и развитие нежелательных перинатальных исходов.

Особенности иммунного ответа у беременных

Незначительные изменения в иммунной системе матери увеличивают риск тяжелого течения COVID-19 во время беременности по сравнению с таковым в общей популяции [6]. Частично это связано с иммунологической адаптацией, которая необходима, чтобы успешно выносить полуаллогенный плод. Существует две основные категории изменений в иммунной системе матери.

Во-первых, наблюдается общее ослабление иммунной системы при физиологическом течении беременности, повышающее восприимчивость беременных к SARS-CoV-2 и ухудшающее выведение вируса из организма со следующими перечисленными специфическими изменениями.

Существует также вторая направленность иммунных изменений в организме беременной, которые могут усугублять гипервоспалительные состояния, увеличивая риск острого повреждения легких и смерти на фоне инфекции SARS-CoV-2.

Факторы, влияющие на ослабление иммунитета беременных

Показано, что во время беременности состав популяции Т-лимфоцитов CD4+ смещается от преобладания Т-хелперов 1-го типа (Th1) к Т-хелперам 2-го типа (Th2). Т-хелперы 1-го типа усиливают клеточный иммунный ответ за счет активации макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клеток) путем действия IL-2 и IFN-γ, тогда как Т-хелперы 2-го типа координируют гуморальный ответ за счет активации эозинофилов, базофилов и тучных клеток при помощи IL-4 и IL-6. Как правило, у небеременных женщин интенсивный ответ Т-хелперов 1-го типа связан с хорошим прогнозом при вирусных инфекциях [7—10]. Переход от Th1 к Th2 у беременных имеет неблагоприятные последствия. Кроме того, обнаружено, что у беременных дисбаланс цитокинов Th2/Th1 значительно выше при таких известных факторах риска развития COVID-19, как возраст (старше 40 лет), активное курение, уровень экспрессии ангиотензинпревращающего фермента-2 (ACE2), бронхиальная астма, что приводит к более высокому риску неблагоприятного исхода [11].

Установлено также, что во время беременности уменьшается количество NK-клеток, участвующих в осуществлении функции врожденного иммунитета, что еще больше затрудняет противодействие организма инфекции COVID-19 [7]. В одном из исследований показано, что цитолитическая активность NK-клеток играет важную роль в выведении SARS-CoV-2 из организма [12]. В частности, NK-клетки, экспрессирующие рецептор вспомогательной молекулы DNAX-1 (DNAM1), связаны с более быстрым восстановлением после заболевания.

R. Lampe и соавт. [13] обнаружили значительное снижение фагоцитарного индекса нейтрофилов и моноцитов как при нормально протекающей беременности, так и при преэклампсии (ПЭ), что может иметь значение для сдерживания элиминации вируса из материнского организма.

Из других особенностей материнского иммунного ответа стоит выделить влияние прогестерона с иммуномодулирующими свойствами, количество которого увеличивается в кровотоке матери [14]. В мышиной модели инфекции гриппа А увеличение содержания прогестерона приводило к снижению уровня вирус-специфических антител, а также уровня вирус-специфических Т-лимфоцитов CD8+. При повторном заражении гриппом А это приводило к более тяжелому течению заболевания [15]. Можно предположить, что повышение уровня прогестерона также может приводить к ослаблению иммунного ответа при COVID-19.

Плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs) играют ключевую роль в синтезе интерферона I типа, и их количество значительно снижается в кровотоке матери [7, 16, 17]. Сообщалось также, что pDCs беременных ослабляли воспалительную реакцию на вирус гриппа А H1N1/09, что считается одной из причин более тяжелого течения болезни во время беременности [18]. Однако показано, что гиперпродукция интерферона I типа связана с неконтролируемым воспалением и осложненным течением инфекции COVID-19, в отличие от более замедленного и, возможно, подавленного ответа IFN на ранней стадии инфекции [19]. В исследованиях инфекций SARS-CoV и MERS-CoV установлено, что интерфероны I типа снижают экспрессию рецепторов IFN, приводя к усилению системного воспалительного ответа [20]. Это значит, что снижение количества pDCs в материнском кровотоке оказывает неблагоприятное влияние на более ранней стадии инфекции, когда ключевое значение имеет элиминация вируса, однако это может играть защитную роль против развития цитокинового шторма на более поздних стадиях инфекции.

Уровень иммунного ответа также меняется по мере развития беременности. В одном из исследований показано, что уровень Т-лимфоцитов и NK-клеток снижается в основном в I триместре и стабилизируется во II и III триместрах. Это может указывать на неблагоприятный прогноз беременности в ранние сроки при инфекции SARS-CoV-2. В то же время уровень Th1, а также скорость фагоцитоза незначительно снижаются в I триместре и продолжают быстро снижаться во II и III триместрах. Это свидетельствует о большей восприимчивости к SARS-CoV-2 и худшем прогнозе для женщин [21].

Предрасположенность беременных к гипервоспалительным состояниям

У беременных наблюдается особенное течение воспалительных процессов в организме [22]. Предыдущие исследования указывали на увеличение уровней C3a, C4a, C5a, C4d, C3, C9 и мембраноатакующего комплекса системы комплемента человека SC5b9 в сыворотке крови у беременных по сравнению с таковыми у небеременных женщин [23, 24]. Это увеличение активации системы комплемента связано с более тяжелым повреждением легких и тяжестью заболевания при инфекции SARS-CoV-2, повышение уровня продуктов активации C3 наблюдалось в легких уже через 1 день после заражения [25]. У мышей с дефицитом C3 (C3–/–) при инфекции SARS-CoV наблюдались меньшая потеря массы тела и меньший уровень дыхательной дисфункции при эквивалентной вирусной нагрузке, а также значительно меньшее количество нейтрофилов и воспалительных моноцитов по сравнению с данными контрольной группы мышей [26]. В связи с этим ослабление системы комплемента предлагалось в качестве возможного эффективного варианта лечения SARS-CoV [27].

Было установлено увеличение концентрации IL-6, IL-12, IFN-α и TNF-α в сыворотке крови беременных при неосложненной беременности по сравнению с таковым у небеременных женщин. При этом уровень IL-12 оставался повышенным в послеродовой период [26]. Повышение уровня IL-6 коррелирует с более высокой смертностью при инфекции SARS-CoV-2, что свидетельствует об уязвимости беременных [28].

Кроме того, нельзя не отметить роль толл-подобных рецепторов. Установлено, что по сравнению с небеременными женщинами у беременных наблюдаются повышенные уровни TLR-1, TLR-7 и TLR-9 [29]. Это имеет несколько последствий. Во-первых, S-белок SARS-CoV-2 связывается с TLR-1, а также с TLR-4 и TLR-6, что указывает на еще один механизм, который может повысить восприимчивость беременных к COVID-19 [30]. TLR-7 экспрессируется на моноцитах, макрофагах и дендритных клетках и играет важную роль в распознавании одноцепочечных РНК-вирусов, таких как SARS-CoV-2 [31]. Секвенирование всего генома показало, что TLR-7 имеет больше потенциальных возможностей у одноцепочечной РНК для связывания с SARS-CoV-2 по сравнению с SARS-CoV и MERS-CoV [32]. Связывание S-белка на поверхности вирусной оболочки с ACE2 может распознаваться TLR-7, что приводит к увеличению продукции IL-1, IL-6, моноцитарного хемотаксического фактора-1 (MCP-1), макрофагального воспалительного белка-1А (MIP-1A), TNF-α и интерферонов I типа [33], которые могут привести к гипервоспалительному состоянию и острому повреждению легких [20].

Клиническое течение COVID-19 при беременности

Указанные изменения в функционировании иммунной системы приводят к тому, что COVID-19 протекает тяжелее во время беременности [34]. Статьи, опубликованные в период разгара новой коронавирусной инфекции COVID-19, не содержали соответствующих групп сравнения, однако современные исследования беременных и небеременных женщин сравнивались с учетом возраста и сопутствующих заболеваний. Наибольший объем данных с учетом этих переменных был собран Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в США. Эта выборка включала более 400 тыс. человек репродуктивного возраста с симптомами COVID-19 с поправкой на возраст, расу и этническую принадлежность, а также сопутствующие заболевания. По сравнению с небеременными женщинами беременные в 3 раза чаще попадали в отделение реанимации и интенсивной терапии — ОРИТ (10,5 против 3,9 на 1000), в 2,9 раза чаще нуждались в инвазивной вентиляции легких (2,9 против 1,1 на 1000 случаев), в 2,4 раза чаще им требовалась экстракорпоральная мембранная оксигенация — ЭКМО (0,7 против 0,3 на 1000 случаев), а смертность была в 1,7 раза выше (1,5 против 1,2 на 1000 случаев) [35]. Другие исследования, проведенные в США и Европе, сообщают об аналогичных результатах. Например, исследование, проведенное в 4 европейских больницах, сравнило беременных и небеременных женщин, соответствующих по возрасту, индексу массы тела и сопутствующим заболеваниям, и выявило повышенный риск тяжелого течения COVID-19 во время беременности, включая повышенный риск госпитализации в ОРИТ (главный критерий оценки). Исследование также выявило повышенный риск госпитализации, потребность в оксигенотерапии и инвазивной вентиляции легких (дополнительные критерии оценки) у инфицированных беременных [36]. Другое исследование выявило повышенный риск госпитализации и повышенный уровень летальности среди беременных по сравнению с небеременными женщинами того же возраста [37]. Авторами одного из исследований отмечается, что повышенный риск тяжелого течения заболевания во время беременности может быть связан с механическими изменениями, такими как уменьшение объема легких, ростом плода и повышением числа тромбоэмболических заболеваний. Кроме того, отдельно упоминаются иммунологические изменения [35].

Перинатальные исходы

Несмотря на то что SARS-CoV-2 редко передается плоду трансплацентарно [38], накапливаются доказательства того, что заражение SARS-CoV-2 во время беременности связано с рядом неблагоприятных исходов беременности. Систематический обзор и метаанализ 42 исследований относительно высокого методологического качества с соответствующими группами сравнения выявили повышение риска развития ПЭ, преждевременных родов (ПР) и мертворождений у пациенток с инфекцией SARS-CoV-2 по сравнению с таковым у беременных без инфекции SARS-CoV-2. Среди беременных с COVID-19 тяжелое течение заболевания было связано с ПЭ, ПР, гестационным сахарным диабетом (ГСД) и низкой массой ребенка при рождении по сравнению с этими показателями у беременных с легкой формой заболевания [39—41]. Международное когортное исследование также показало, что беременные с COVID-19 подвергались большему риску развития ПЭ/эклампсии и ПР, чем беременные без COVID-19 [42—44]. В наблюдательном исследовании у 1219 беременных с положительным результатом на SARS-CoV-2 и тяжелым течением заболевания была выше частота гипертензивных расстройств во время беременности, ПР и кесарева сечения по сравнению с таковой у бессимптомных пациенток [45, 47].

A. Kotlyar и соавт. [47] в систематическом обзоре объединили данные 936 новорожденных, родившихся у матерей, инфицированных SARS-CoV-2. Пациенткам этой группы в течение 48 ч после родов был проведен с тест полимеразной цепной реакцией (ПЦР) на наличие РНК SARS-CoV-2. По результатам исследования мазка у 3,2% пациенток был выявлен положительный результат. Авторами также было проведено сравнение показателей вертикальной передачи вируса в Китае и за его пределами, что позволило по полученным результатам выявить схожесть показателей (2,0% в Китае и 3,5% за пределами Китая) [47].

В исследовании 2323 новорожденных, родившихся у инфицированных SARS-CoV-2 матерей в Швеции, частота неонатального инфицирования составила 0,9%, несмотря на грудное вскармливание [48].

Исследование, основанное на данных национальных реестров США и Великобритании о беременных, инфицированных SARS-CoV-2, и их новорожденных, показало, что уровень вертикальной передачи составляет 1,8% в США и 2,0% в Великобритании [48].

S. Dihr и соавт. [49], M. Jafari и соавт. [50] в исследовании 1141 и 563 новорожденных выявили, что частота вертикальной передачи SARS-CoV-2 составила 5,0 и 5,3% соответственно. Однако нужно отметить, что ни в одной из групп не было критериев исключения, основанных на сроках проведения тестирования в послеродовом периоде [49, 50]. S. Dihr и соавт. [49] было отмечено, что 41 из 58 новорожденных с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 был инфицирован в послеродовом периоде.

Общепринятым методом определения вертикальной передачи SARS-CoV-2 является тестирование мазков из носоглотки новорожденных с использованием ПЦР с обратной транскрипцией (ПЦР-ОТ). Однако важно учитывать, что особое значение в определении механизмов вертикальной передачи SARS-CoV-2 имеет тестирование образцов плаценты, грудного молока, пуповинной крови и выделений из влагалища матери, проводимое при помощи ПЦР-ОТ. Так, метаанализ, проведенный M. Jafari и соавт., выявил, что в 12% образцов плаценты, 5% образцов грудного молока, 5,6% образцов околоплодных вод, 6% образцов пуповинной крови и 4,6% образцов влагалищных выделений был обнаружен SARS-CoV-2 [50]. A. Kotlyar и соавт. [47] также выявили положительный результат в 7,7% образцов плаценты и 2,9% образцов пуповинной крови, однако в образцах амниотической жидкости SARS-CoV-2 обнаружен не был. При этом необходимо учесть, что ни в одном из исследований не предоставлено данных о числе новорожденных с положительным результатом ПЦР-ОТ из носоглотки и/или документально подтвержденным диагнозом COVID-19, у которых также были положительные результаты по образцам плаценты, околоплодных вод, пуповинной крови. Следовательно, определение положительной биоспецифичности не может свидетельствовать о вертикальной передаче.

COVID-19 не только прямо влияет на исходы беременности; есть доказательства, что пандемия и ее воздействие на системы здравоохранения оказали неблагоприятное влияние на исходы беременности даже среди тех, кто не был инфицирован SARS-CoV-2. В международном систематическом обзоре обнаружены увеличение мертворождаемости и материнской смертности, ухудшение психического здоровья матерей (средние оценки по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии) и увеличение частоты прерывания внематочной беременности, что свидетельствует о задержке в оказании надлежащей помощи в период пандемии [51, 52].

Хотя данные о вертикальной передаче и неонатальных исходах у новорожденных, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2 в утробе матери, в настоящее время являются многообещающими, течение пандемии COVID-19 и сам вирус SARS-CoV-2 постоянно меняются. Более заразный вариант вируса Delta быстро распространился по всему миру, в результате чего большая часть литературы, собранной за последние 18 мес, о влиянии SARS-CoV-2 на педиатрические популяции была поставлена под сомнение. В то время как ранее считалось, что дети заражаются значительно реже, чем взрослые, вариант Delta вызвал экспоненциальный рост числа случаев COVID-19 у детей во всем мире.

Влияние вакцин на иммунный ответ беременных

Систематические обзоры и метаанализ, в том числе опубликованные в Nature Communications, обобщили об эффективности и безопасности вакцины против COVID-19 во время беременности [53—55]. Было установлено, что вакцины с мРНК являются эффективными против SARS-CoV-2 во время беременности. Частота неблагоприятных исходов беременности не увеличилась среди привитых пациенток по сравнению с непривитыми. Мертворождаемость и, возможно, частота преждевременных родов была ниже среди вакцинированных беременных. Важно отметить, что после вакцинации против COVID-19 не наблюдалось повышение частоты самопроизвольных абортов, что подтверждается данными из крупных национальных реестров.

Заключение

Новая коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 во время беременности оказывает неоднозначное влияние на иммунную систему. Ввиду того что в большинстве наблюдений осложнения тяжелых форм инфицирования сопровождаются синдромом системного воспалительного ответа, в настоящее время важной является оценка уровня цитокинов. Изучение цитокинового профиля позволяет определить дисбаланс функциональной активности иммунокомпетентных клеток. В дальнейшем это поможет выявить прогностические критерии, влияющие на купирование инфекционного процесса при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и состояние плода.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.В. Сахаутдинова, И.С. Засядкин

Сбор и обработка материала — А.У. Хамадьянова

Написание текста — И.М. Таюпова

Редактирование — Т.П. Кулешова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — I.V. Sakhautdinova, I.S. Zasyadkin

Data collection and processing — A.U. Khamad’yanova

Text writing — I.M. Tayupova

Editing — T.P. Kuleshova

Authors declare lack of the conflicts of interests.