Введение

Желтухой называют окрашивание в желтый цвет кожи, склер, слизистых оболочек, вызванное отложением билирубина вследствие избыточного накопления его в крови. Желтуха является чрезвычайно серьезной проблемой не только в практике терапевта. Диагностика и особенно дифференциальная диагностика этой патологии приобретают особое значение у беременных в связи с необходимостью своевременной верификации опасных для жизни заболеваний (острый гепатит, опухоли и др.), решения вопроса о возможности пролонгирования беременности, проведения дополнительных, возможно, небезопасных для плода обследований (компьютерная томография и др.) и другими факторами.

Целью настоящей работы явилась демонстрация клинического наблюдения редкой формы желтухи — первичного склерозирующего холангита у беременной, а также проведение на этом примере дифференциальной диагностики желтух, ставшей возможной без применения инвазивных методик.

Клиническое наблюдение. Больная Т. 23 лет, уроженка Дагестана, по национальности даргинка. Данная беременность первая, наступила спонтанно. Ранее не обследовалась, анализы крови не сдавала. Росла и развивалась соответственно возрасту. Случаев желтухи в семье не было. В 2003 г. проведена аппендэктомия.

В сроке беременности 6—7 нед при постановке на учет в женской консультации выявлены повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (содержание билирубина было нормальным), кожный зуд, эпизоды появления темной мочи, обесцвеченного кала (рис. 1). В сроке беременности 7—8 нед обследована в целях выявления антител к вирусам гепатита B и C (антитела не выявлены). С 9—10 нед беременности отметила появление желтушности склер, обследована в условиях женской консультации. С этого же срока беспокоили выраженная тошнота, многократная рвота, что связывала с приемом экстракта артишока. После отмены препарата тошнота не возобновлялась. В сроке 10 нед по данным ультразвукового исследования (УЗИ) впервые выявлена гепатоспленомегалия. Скрининг I триместра — без патологии. Обращал на себя внимание выраженный тонус задней стенки матки в области плацентации.

Рис. 1. Динамика уровня основных биохимических показателей в сыворотке крови у больной Т., 23 лет.

АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.

В сроке с 13—14 до 18 нед находилась на стационарном лечении в Коломенском перинатальном центре в связи с угрозой прерывания беременности и подозрением на хронический гепатит, паренхиматозную желтуху на фоне реактивного гепатита. Анализ крови клинический без патологии. Поставлен диагноз: «Холестатический гепатоз беременных, или реактивный гепатит». Проводилась магнезиальная, гепатопротекторная (эссенциале, фосфоглив, гептрал) и инфузионная терапия. При УЗИ печени отмечены диффузные изменения ее структуры, гемангиомы печени, спленомегалия. К 17-й неделе беременности кожный зуд стал весьма интенсивным, появились расчесы кожи.

Через неделю после выписки при сроке гестации 19—20 нед осуществлена повторная госпитализация в связи с угрозой прерывания беременности и явлениями внутрипеченочного холестаза. При УЗ-скрининге II триместра отмечены низкое расположение плаценты, укорочение шейки матки. Беременной назначен прием уросдезоксихолевой кислоты 750 мг/сут. С целью коррекции истмико-цервикальной недостаточности введен акушерский пессарий.

Поступила в Московский областной НИИ акушерства и гинекологии в сроке 28—29 нед беременности 11.10.21 с жалобами на умеренно-выраженный кожный зуд. Состояние удовлетворительное. Рост 165 см, масса тела 65 кг. Определялись желтушность склер, легкая желтушность кожных покровов, следы расчесов на коже ног, рук, передней брюшной стенки. Гемодинамические показатели в пределах нормы. Печень +4 см по правой среднеключичной линии, пальпация чувствительна. Селезенка +2 см. Матка в физиологическом тонусе, при пальпации не возбудима, безболезненная во всех отделах. Положение плода продольное, предлежит головка над входом в малый таз. Шевеления плода ощущает хорошо.

Клинический анализ крови без патологии.

Содержание порфиринов в суточной моче: уропорфирины 52,7 нмоль/сут (норма до 30 нмоль/сут), гептакарбоксил 15,64 нмоль/сут (норма до 9 нмоль/сут), гексакарбоксил 10,88 нмоль/сут (норма до 8 нмоль/сут), пентакарбоксил 18,19 нмоль/сут (норма до 10 нмоль/сут), копропорфирин I 64,26 (норма до 168 нмоль/сут), копропорфирин III 216,24 нмоль/сут (норма до 113 нмоль/сут), порфобилиноген 1,73 мкмоль/сут (норма до 2,2 мкмоль/сут).

Анализ мочи: цвет темно-желтый, билирубин 1+ (17 мкмоль/л). При УЗИ печени выявлены умеренные диффузные изменения печени. Очаговые изменения печени (в правой доле — гиперэхогенное образование размером 13×9 мм с ровными четкими контурами, с центральным сосудом). В левой доле аналогичное образование размером 15 мм — гемангиомы. Желчный пузырь 36×19 мм, стенки не утолщены, содержимое анэхогенное. Спленомегалия: 134×70×101 мм, край ровный, четкий, эхоструктура однородная, без очаговых и диффузных изменений. Данные УЗИ соответствовали таковым, проведенным в I и II триместрах беременности.

При УЗИ плода: беременность 28—29 нед. Головное предлежание. Предполагаемая масса плода 1170 г. Маточно-плацентарный кровоток не нарушен. Шейка матки длиной 20 мм, акушерский пессарий расположен правильно.

Пациентка с 19-й недели беременности на протяжении всего времени получала урсосан 250 мг 3 раза в сутки, фолиевую кислоту 1 мг/сут, курсами — гептрал 5,0 внутривенно капельно, хофитол 2 таблетки 3 раза в сутки. Затем до момента родоразрешения пациентка находилась под наблюдением в отделении патологии беременных МОНИИАГ. С 19 нед гестации на протяжении всей беременности получала уродезоксихолиевую кислоту 750 мг/сут. В 29 нед проведена профилактика респираторного дистресс-синдрома плода. По данным ежедневного тщательного мониторного контроля состояния плода все показатели в пределах нормы. Начиная с 31-й недели гестации эпизодически регистрировались нарушения плодового кровотока в виде повышенной резистентности в артерии пуповины (при этом объемный кровоток в пределах нормы). С 33 нед беременности отмечено появление нарушений кровотока в правой маточной артерии.

В 34—35 нед спонтанно развилась регулярная родовая деятельность. Роды велись через естественные родовые пути, обезболивание медикаментозное. Излитие околоплодных вод произошло в конце активной фазы родов. Околоплодные воды в умеренном количестве желтого цвета. В затылочном предлежании родилась живая недоношенная девочка массой 1920 г, ростом 43 см, оценка состояния по шкале Апгар 7 и 8 баллов. Общая продолжительность родов составила 9 ч 10 мин. Длительность безводного промежутка 1 ч 35 мин. Кровопотеря в пределах физиологической нормы. С учетом высокой степени инфекционного риска проведена антибиотикотерапия (цефалоспорин третьего поколения). Течение послеродового периода без осложнений. После родов показатели биохимического анализа крови без выраженной динамики.

Проведено гистологическое исследование плаценты: плацента с нормальной массой 355 г и плацентарно-плодовым коэффициентом 0,19 при маловесной и малорослой для срока гестации новорожденной. Ворсинчатое дерево соответствует III триместру беременности, с неравномерной выскуляризацией, очаговым фиброзом стромы, наличием участков с преобладанием терминальных ворсин, в том числе мелких, увеличенным числом синцитиальных узлов, ангиоматозом в отдельных ворсинах, наличием пигментных макрофагов в оболочках и хориальной пластине.

Ребенок в связи с недоношенностью на 2-е сутки жизни переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, затем — на второй этап выхаживания. В настоящее время находится дома.

После родов пациентка ввиду неясности диагноза, сохранения желтухи была переведена в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского для дообследования.

При эзофагогастродуоденоскопии, колоноскопии патология не выявлена. При магнитно-резонансной панкреатохолангиографии (рис. 2) отмечены сужение и четкообразная деформация внутрипеченочных желчных протоков и общего желчного протока с участками неравномерного концентрического сужения. Желчный пузырь спавшийся, четко не визуализируется. В воротах печени определяется лимфатический узел размерами 6×23 мм. Заключение: картина магнитно-резонансной панкреатохолангиографии соответствует первичному склерозирующему холангиту. Пациентка проконсультирована трансплантологом.

Рис. 2. Магнитно-резонансная панкреатохолангиограмма больной Т., 23 лет.

Заключение трансплантолога: с учетом сохранения белково-синтетической функции печени, отсутствия признаков портальной гипертензии больная в постановке в лист ожидания на трансплантацию печени в настоящее время не нуждается.

По состоянию на январь 2023 г. пациентка в удовлетворительном состоянии наблюдается у гастроэнтеролога по месту жительства и в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Биохимические анализы крови — без принципиальной динамики.

Обсуждение

Дифференциальная диагностика желтух, исходя из их деления на надпеченочные, печеночные и подпеченочные [1], начинается с определения общей причины заболевания. Некоторые симптомы могут оказаться несущественными для дифференциальной диагностики, поскольку присутствуют при всех (или большинстве) видов желтух (изменения цвета кала, мочи, кожный зуд, уровень протромбина и др.).

Надпеченочные желтухи не связаны с поражением печени, а обусловлены избытком непрямого билирубина вследствие разрушения эритроцитов (гемолитическая анемия). Эта группа заболеваний (как наследственные, так и приобретенные) не находит подтверждения в описываемом наблюдении, так как отсутствуют не только анемия, но и повышение характерного для этих заболеваний преимущественно уровня непрямого билирубина. Функциональные пробы печени в этих случаях остаются неизменными. Исключение наследственных эритро- и ферментопатий также подтверждается отсутствием детского анамнеза заболеваний, нормальной формой эритроцитов. Отсутствуют и факторы, которые могут вызвать приобретенную гемолитическую анемию (ряд лекарственных препаратов, яды, переливания крови).

В исключении подпеченочных желтух как злокачественных (рак головки поджелудочной железы, рак желчных протоков, метастазы в ворота печени и др.), так и ряда доброкачественных (холедохолитиаз, острый и хронический панкреатиты и др.) решающее значение имели неоднократно проведенное УЗИ печени, отсутствие существенного повышения уровня щелочной фосфатазы, какого-либо болевого синдрома, ундулирующего¹ характера, часто встречающегося при подпеченочных желтухах неизмененный цвета кала, а также доброкачественное течение заболевания на протяжении многих месяцев в отсутствие этиотропного лечения. В дифференциальной диагностике желтух в практическом здравоохранении последнее обстоятельство, естественно, исключается в I и II триместрах беременности.

Таким образом, выяснено, что заболевание следует рассматривать в рамках так называемых печеночных желтух, обусловленных нарушением внутрипеченочного обмена билирубина. Заболевания, относящиеся к этой группе, могут быть связаны с беременностью или не иметь к ней отношение. К последним относятся, прежде всего, гепатиты, протекающие с паренхиматозно-цитолитической желтухой, прогноз беременности при которых весьма неудовлетворителен как для матери, так и для плода. Билирубинемия при этом заболевании также характеризуется повышением содержания обеих фракций, наблюдаются увеличение печени, селезенки, изменение цвета кала и мочи.

Однако у описываемой нами пациентки отсутствовала клиническая картина этого заболевания, не было резкого увеличения уровня трансаминаз, характерного для гепатита; уровень лактатдегидрогеназы соответствовал даже норме, а неоднократно проведенные обследования не выявили антител к гепатитам B и C. Это позволило исключить гепатит как причину заболевания. Исключение хронического гепатита подтверждалось также отсутствием «печеночных ладоней»: гиперемии кожи кисти в области тенар и гипотенар, а на коже верхней половины тела — сосудистых «звездочек».

Среди болезней, протекающих с желтухой и связанных с беременностью, чаще всего встречается внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ), гораздо реже — чрезмерная рвота (ЧР) беременных и острая жировая дистрофия печени беременных (ОЖДПБ; прежнее название — острый жировой гепатоз беременных).

ОЖДПБ исключается сразу, поскольку возникает в III триместре беременности, является тяжелой формой позднего токсикоза беременных и развивается на фоне предшествующей преэклампсии. ЧР беременных отсутствовала как таковая.

ВХБ — наиболее легко протекающее заболевание, без интоксикации и лихорадки, однако он возникает во II, III триместрах беременности. При ВХБ желтушность выражена слабо, нередко имеется только иктеричность склер, отмечается более существенное, чем у описываемой пациентки, увеличение уровня трансаминаз. Изложенное позволило не рассматривать ВХБ как первопричину заболевания.

Из редких форм причин желтух у беременных можно рассматривать относительный недостаток белка, вызывающий нарушение плазменного транспорта билирубина, и перестройку кроветворения плода с эмбрионального на нормобластное с разрушением клеток эритропоэтинового ряда (имеется анемия). Биохимический и клинический анализы крови не подтверждали эти диагнозы.

Другой причиной желтухи у пациентки могло быть заболевание из группы так называемых пигментных гепатозов, связанных с наследственными нарушениями обмена билирубина (энзимопатиями). Энзимопатии с манифестациями в детском или подростковом возрасте (синдром Кригера—Найяра, синдром Аагенеса, синдром Люси—Дрисколл) отвергнуты в связи с возрастом возникновения заболевания.

Таким образом, дальнейший дифференциальный диагноз проводился между синдромом Ротора, синдромом Жильбера (СЖ) и синдромом Дабина—Джонсона (сДД).

СЖ также может сопровождаться усилением желтухи во время беременности. Причиной СЖ служит снижение транскрипции гена UGT1A1, он встречается у 30% жителей Кавказа, но чаще болеют мужчины, чаще желтуха отмечается с детства (однако учитывалось, что у описываемой пациентки кожные покровы смуглые, поэтому незначительная желтуха могла быть незаметна) [2, 3]. При СЖ отсутствует повышение активности трансаминаз.

Синдром Ротора описан в 1948 г. авторами A. Rotor, L. Manahan и A. Forentin [4]. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Патогенез связан не только с нарушением экскреции билирубина (как при сДД), но и с его захватом синусоидальным полюсом гепатоцита. Чаще развивается у мальчиков в пубертатном периоде. Клиническая картина сходна с сДД, содержание трансаминаз не повышено [5].

Еще одним вероятным заболеванием, позволяющим объяснить множество симптомов у описываемой пациентки, является, несмотря на большую редкость, сДД. Он описан в 1954 г. T. Dubin и G. Johnson [6] и характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Встречается с частотой 1:1300 в эндемичных районах, в основном среди жителей Ирана (иранских евреев) и Афганистана [7]. Патогенез связан с гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями гена ABCC2/MRP2, кодирующего белок, который экспрессируется в канальцевой мембране гепатоцитов и является транспортером органических анионов [8]. Дефект обусловлен отсутствием канальцевого белка MRP2, который отвечает за транспорт желчных глюкуронидов и связанных с ними органических анионов в желчь. Мутации в этом гене ответственны за снижение секреции желчных солей, что приводит к уменьшению потока желчи и накоплению желчных солей внутри гепатоцитов. До настоящего времени задокументировано более 40 вариантов мутаций, вызывающих сДД. [9]. Генотипирование гена ABCC2/MRP2 возможно, но, как правило, не входит в повседневную клиническую практику [10].

Клинические проявления обычно развиваются у мужчин, однако встречаются описания этого синдрома у женщин, в том числе во время беременности [11]. Более того, выяснено, что беременность с первых недель (или прием пероральных контрацептивов) способствует появлению клинических признаков синдрома (желтуха, кожный зуд) [12]. Классически сДД сопровождается небольшим зудом, болями в правом подреберье, диспепсическими явлениями, утомляемостью, субфебрилитетом, гепато- и спленомегалией, периодически отмечаются светлый кал и темная моча. Ряд авторов считают, что у большинства пациентов заболевание протекает без субъективных симптомов [13]. Нет риска развития цирроза или фиброза печени [14]. Диагностика основана на появлении в крови конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемии (до 100 мкмоль/л), уровень щелочной фосфатазы не изменен. Синдром сопровождается отсутствием желчного пузыря, гемангиомами печени, в том числе множественными [15]. Патогенез взаимосвязи сДД и гемангиомами печени неясен. Почти все описываемые признаки, кроме субъективных симптомов, наблюдались у пациентки Т.

Диагноз синдрома Ротора и сДД подтверждается увеличением соотношения изомеров копропорфирина I и III в моче (повышение содержания I фракции и снижение III); содержание в моче у этих пациентов копропорфирина тип I составляет до 80%, а не 25% (как обычно) от общего уровня копропорфирина [16, 17]. Данный показатель является патогномоничным, поскольку копропорфирин I служит метаболическим побочным продуктом синтеза гема, а также эндогенным субстратом канальцевого белка MRP2, и, следовательно, уровень его в крови и моче увеличивается при наличии дефектного белка MRP2 [18]. При другой наследственной желтухе — синдроме Ротора — содержание копропорфирина I в моче также достигает 60% от общего уровня [19]. В литературе описаны случаи сочетания сДД и СЖ, возникающего в результате сочетанного наследования дефектов в генах ABCC2/MRP2 и UGT1A1, однако и при этих формах содержание копропорфирина I составляет не менее 43% [209].

После родов желтуха при этих синдромах медленно исчезает в течение 2—3 нед [21].

Однако у описываемой нами пациентки соотношение копропорфиринов в суточной моче не соответствовало этим формам желтух. Так, копропорфирин I составлял 22,9% от общего количества, а копропорфирин III — 77,1%, при этом желтуха после родов сохранялась, что позволило отвергнуть перечисленные наследственные синдромы в качестве причины заболевания.

Таким образом, после исключения целого ряда гепатоцеллюлярных форм холестаза в дифференциальный ряд были поставлены холангиоцеллюлярные формы и наиболее вероятная из них — первичный склерозирующий холангит (ПСХ). ПСХ является хроническим холестатическим заболеванием печени, характеризующимся воспалением и фиброзом вне- и внутрипеченочных желчных протоков. Отмечается облитерация желчных протоков с формированием мультифокальных стриктур. Это прогрессирующее заболевание, в итоге приводящее к циррозу и печеночной недостаточности. Этиология неизвестна, есть доказательства участия генетических факторов [22].

ПСХ является редким заболеванием и встречается в Европе с частотой 1 на 10 тыс. жителей при географическом градиенте в сторону Юга и Востока [23, 24]. Соотношение мужчин и женщин составляет 2:1 или даже 3:1. Первым шагом в диагностике является магнитно-резонансная холангиопанкреатография [25].

Течение беременности при ПСХ описано во многих работах. K. Wronka и соавт. [26] описали течение заболевания и беременности у 104 пациенток с установленным к началу беременности диагнозом ПСХ. В 14% отмечены самопроизвольные аборты, в 2% — мертворождение. Тем не менее эти и другие авторы пришли к выводу о благоприятном течении беременности и заболевания у этих пациенток [26, 27]. ПСХ увеличивает риск преждевременных родов и асфиксии плода до 15% [28]. Повышение уровня желчных кислот, возможно, также влияет на сократительную способность миометрия, может вызвать гемодинамические нарушения в сосудах фетоплацентарного комплекса, дистресс плода и, следовательно, ведет к преждевременному родоразрешению [29]. В лечении этих пациенток успешно применяется урсодезоксихолевая кислота, хотя женский пол является фактором худшей выживаемости [30]. Общепризнано, что никакое лечение при этом заболевании не имеет доказанной эффективности, а трансплантация печени является единственным доступным методом [30].

Патогенез развития (или прогресирования) ПСХ во время беременности остается неясным. Тем не менее показано, что нормально протекающая беременность до 25-й недели сопровождается увеличением содержания как фактора роста эндотелия сосудов семейства A (vascular endothelial growth factor — VEGF-A; в дальнейшем его содержание падает), так и основного фактора роста фибробластов (basic fibroblast growth factor — bFGF) [31]. Эти факторы служат основными ангиогенными компонентами и основными регуляторами пролиферации эндотелиальных клеток, в том числе желчных протоков. Во время беременности они необходимы для пролиферации трофобласта, развития эмбриональной сосудистой сети и др. [32]. В ряде экспериментальных и клинических работ показана экспрессия этих же факторов роста с развитием лимфоцитарной инфильтрации желчных протоков, что предполагает их иммуноопосредованное воспаление и фиброз при ПСХ [33, 34]. Наличие увеличенного лимфатического узла в воротах печени у пациентки подтверждает развитие воспалительного процесса.

Таким образом, мы не нашли описаний в современной литературе наблюдений возникновения и развития ПСХ во время беременности, сопровождающихся быстрым прогрессированием заболевания. Можно предположить общность патогенетических путей развития ПСХ и активации ряда факторов ангиогенеза при нормально протекающей беременности. Нами отмечено отсутствие положительных результатов при лечении урсодезоксихолевой кислотой на протяжении всей беременности с неблагоприятным влиянием заболевания на плод.

Среди отечественных работ встретился лишь обзор литературы, посвященный ПСХ у беременных, описания клинических наблюдений отсутствуют [35]. Мы обнаружили описания наблюдений вторичного склерозирующего холангита (ВСХ), развившегося во время беременности вследствие ятрогенного повреждения желчных протоков в анамнезе, приведшего к преждевременному разрыву плодных оболочек на 33-й неделе беременности, брадикардии плода с проведением экстренного кесарева сечения [36], а также ВСХ у беременной с лимфомой Ходжкина, погибшей от поражения печени в сроке 34 нед беременности [37]. Благоприятное течение у беременной с ВСХ вследствие язвенного колита описано A. Mohamed, C. Seow (2020) [38]. Тем не менее данные литературы и собственные данные свидетельствуют о крайне неблагоприятном как для матери, так и для плода течении ПСХ. Весьма сложным в этих случаях, учитывая редкость заболевания, остается дифференциальный диагноз желтух, а своевременное определение ПСХ в отсутствие эффекта от терапии урсодезоксихолевой кислотой, наличии симптомов страдания плода ставит вопрос о прерывании беременности или досрочном родоразрешении этих пациенток.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.Р. Мравян, М.В. Вишнякова, Е.А. Степанова, Т.С. Коваленко, О.А. Яхонтова

Сбор и обработка материала — Е.В. Магилевская, И.О. Шугинин, Е.А. Степанова, М.В. Руденко

Написание текста — С.Р. Мравян, Е.В. Магилевская, И.О. Шугинин

Редактирование — И.О. Шугинин, М.В. Руденко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.R. Mravyan, M.V. Vishnyakova, E.A. Stepanova, T.S. Kovalenko, O.A. Yakhontova

Data collection and processing — E.V. Magilevskaya, I.O. Shuginin, E.A. Stepanova, M.V. Rudenko

Text writing — S.R. Mravyan, E.V. Magilevskaya, I.O. Shuginin

Editing — I.O. Shuginin, M.V. Rudenko

Authors declare lack of the conflicts of interests.

¹лат. undulatus — волнообразный.