Введение
Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) стали неотъемлемой частью современной медицины и играют ключевую роль в осуществлении планирования семьи [1]. За последние десятилетия количество беременностей, наступивших в результате ВРТ, во всем мире постоянно растет. Так, в некоторых странах Европы, например в Дании, почти 6,5% детей рождаются в результате применения программ ВРТ. В развивающихся странах эти показатели существенно ниже, однако относительная доля детей, родившихся после применения ВРТ, в последние десятилетия прогрессивно увеличивается [2, 3]. Хотя в России после применения ВРТ, по официальным данным, рождается не более 2% детей, общая динамика позитивна: за 1995—2018 гг. проведено 1 067 514 циклов ВРТ, в результате которых родились около 300 тыс. детей. По абсолютному количеству циклов Россия занимает третье место в мире после США и Японии [4]. Частота применения ВРТ в национальной системе здравоохранения зависит от многих факторов, таких как финансовое обеспечение государством программ ВРТ [5], культурное, этическое и религиозное отношение к данной процедуре в обществе [6].
Одной из существенных задач репродуктивной медицины является минимизация рисков, связанных с применением программ ВРТ с позиции акушерских и перинатальных осложнений. Интерес к потенциальным рискам для матерей и детей, рожденных после ВРТ, за последнее десятилетие значительно вырос [7]. Убедительно доказано, что беременность, наступившая после применения ВРТ, относится к группе высокого риска развития осложнений [8, 9]. По данным многих авторов, при беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов частота развития преэклампсии достигает 40%, плацентарная недостаточность (ПН) наблюдается более чем в 70% наблюдений, задержка роста плода (ЗРП) возникает с частотой от 18 до 30% [10—13].
Акушерские и перинатальные осложнения при беременности, наступившей при применении вспомогательных репродуктивных технологий и отягощенной развитием гестационного сахарного диабета
По данным метаанализа, проведенного S. Maroufizadeh и соавт. [14] в 2021 г., пациентки с применением ВРТ имели риск развития осложнений беременности, включая низкую массу тела ребенка при рождении (отношение шансов (ОШ) 1,36; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,19—1,55), преждевременные роды (ОШ 2,80; 95% ДИ 1,63—4,81), врожденные дефекты (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,1—1,5), преэклампсию (ОШ 3,65; 95% ДИ 2,02—6,59), гестационную гипертензию (ОШ 1,60; 95% ДИ 0,69—3,69), предлежание плаценты (ОШ 1,15; 95% ДИ 0,93—1,43) и гестационный сахарный диабет — ГСД (ОШ 1,53; 95% ДИ 1,39—1,69) [14].
A. Kouhkan и соавт. [15] провели сравнение акушерских и перинатальных исходов с одноплодной беременностью, осложненной ГСД, наступившей в результате ЭКО (n=260) и спонтанно (n=314). Стоит отметить, что все пациентки были обследованы в целях исключения ранее существовавшего сахарного диабета путем измерения уровня глюкозы в крови натощак в течение I триместра беременности и перорального глюкозотолерантного теста в 28 нед гестации. В исследовании показано, что индекс массы тела — ИМТ (≥30 кг/м2) и ожирение до беременности в группе с ГСД наблюдались статистически значимо чаще, чем в группе без ГСД (p<0,01). Риск развития преждевременных родов в группе ВРТ+ГСД (ОШ 3,89; 95% ДИ 1,51—10,10) был выше, чем в группе спонтанного зачатия (ОШ 3,11; 95% ДИ 1,04—9,30; p<0,01). При этом продемонстрировано, что перинатальные осложнения, такие как дыхательная недостаточность при рождении, макросомия и задержка роста плода, статистически значимо не различались. Неонатальная гипогликемия наблюдалась у 5 (3,3%) новорожденных в группе пациенток со спонтанным зачатием и ГСД и у 15 (11,5%) новорожденных в группе пациенток с ГСД, перенесших ВРТ (p<0,004). Напротив, смерть в перинатальный период произошла у 5 (3,7%) пациенток группы ВРТ при сочетании с ГСД и у 2 (1,3%) — группы спонтанного зачатия при сочетании с ГСД (p=0,052). Результаты проспективного когортного исследования свидетельствовали, что ГСД, возникший после применения ВРТ, увеличивает риск неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов [15].
ГСД типа специфической для беременных непереносимости глюкозы или гипергликемии является одним из наиболее частых метаболических нарушений у беременных [16]. ГСД стал серьезной мировой проблемой, и за последние несколько десятилетий его распространенность увеличилась более чем на 30% [17]. По данным Международной диабетической федерации, глобальная распространенность гестационной гипергликемии составляет 16,9%, включая все случаи сахарного диабета беременных (т.е. известный и ранее недиагностированный диабет) и ГСД [18, 19].
ГСД — одна из ведущих причин перинатальной заболеваемости и смертности. Приведенные данные доказывают, что ВРТ представляют собой независимый фактор риска развития ГСД [20—22]. Предрасполагают к развитию заболевания избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, наличие ГСД при предыдущей беременности, рождение в прошлом ребенка с большой массой тела (>4000 г), мертворождение, невынашивание беременности в анамнезе, глюкозурия, наличие многоводия при данной беременности, возраст беременной старше 30 лет и синдром поликистозных яичников [23—25].
ГСД связан с несколькими общепризнанными неблагоприятными исходами для матери и новорожденного, включая макросомию, родовую травму, оперативные роды и кесарево сечение, перинатальную заболеваемость [26, 27]. Ожидается, что заболеваемость ГСД будет увеличиваться, так как распространенность факторов риска ее возникновения в популяции также возрастает.
Беременность, наступившая в результате применения ВРТ, значительно чаще сопровождается развитием ГСД. Так, по данным метаанализа, проведенного J. Bosdou и соавт. [28], беременные с одноплодной беременностью, наступившей с помощью ВРТ, имели более высокий риск развития ГСД по сравнению с пациентками с одноплодной беременностью, наступившей спонтанно (ОШ 1,53; 95% ДИ 1,39—1,69) [28]. Направление или величина наблюдаемого эффекта не изменялись при анализе подгрупп в зависимости от того, было ли исследование проспективным (ОШ 1,52; 95% ДИ 1,27—1,83) или ретроспективным (ОШ 1,53; 95% ДИ 1,36—1,72). Что касается метода оплодотворения, более высокий риск развития ГСД после применения ВРТ наблюдался у женщин после ЭКО (ОШ 1,95; 95% ДИ 1,56—2,44), но не после интрацитоплазматической инъекции сперматозоида — ОШ 1,42; 95% ДИ 0,94—2,15. Более того, высокий риск развития ГСД после ВРТ наблюдался после переноса нативных эмбрионов (ОШ 1,38; 95% ДИ 1,03—1,85), но не после криопереноса (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,10—2,19) [28]. Систематический обзор и метаанализ, основанные на анализе данных 1 893 599 женщин, показали более высокий риск развития ГСД у пациенток, достигших одноплодной беременности с помощью ВРТ, по сравнению с пациентками, достигшими одноплодной беременности спонтанно [28, 29].
P. Thomakos и соавт. [30] (2021 г.) в трехцентровом пилотном перекрестном исследовании проанализировали данные 101 одноплодной беременности, наступившей в результате ЭКО и осложненной ГСД. Своевременная диагностика ГСД осуществлялась путем самоконтроля уровня глюкозы в крови с первого антенатального визита и подтверждалась пероральным глюкозотолерантным тестом. В исследование были включены пациентки с ЭКО и развившимся с ГСД и с ЭКО без ГСД, а также беременные со спонтанным зачатием. Все 3 группы были сопоставимы по возрасту. Диагноз ГСД был установлен до 24-й недели у 37,6% беременных группы с ЭКО. Сроки родоразрешения были значительно меньше в группе пациенток с ГСД, перенесших ЭКО (37±1,7 нед), по сравнению с таковыми у пациенток с ЭКО без ГСД (37,9±0,9 нед; p<0,001) и у пациенток группы со спонтанным зачатием (38,1±0,8 нед; p<0,001). Отмечено, что беременности, наступившие в результате применения ЭКО и осложнившиеся развитием ГСД, сопровождаются значительно более высокой частотой развития перинатальных осложнений, которые связаны с повышенным постпрандиальным уровнем глюкозы в крови. При этом 48,5% пациенток из группы ЭКО с развитием ГСД имели отягощенную наследственность в виде сахарного диабета у больных родственников, в отличие от 11,8% наблюдений в группе ЭКО без ГСД и 10,8% — в группе со спонтанным зачатием (p<0,001). Кроме того, ИМТ беременных в группе с ЭКО и развившимся ГСД был значительно выше, чем в группе с ЭКО без ГСД (p=0,003). По данным, приведенным авторами, большинство (90,5% наблюдений) беременных с ГСД после применения ВРТ нуждались в инсулинотерапии. Лечение инсулином было начато на ранних (23,8±5,6 нед) стадиях после постановки диагноза. Начальная доза инсулина составляла 28,1±13,6 ед., а максимальная требуемая доза — 50,1±21 ед. Дозу инсулина корректировали в соответствии с еженедельными показаниями гликемии [30].
В статье H. Herman и соавт. [31] продемонстрированы результаты акушерских и перинатальных исходов, а также гистологического исследования плацент пациенток с одноплодными беременностями, осложненными ГСД. Исходы сравнивались в 2 группах — между пациентками, беременность которых наступила в результате применения ВРТ, и пациентками со спонтанной беременностью. Поражения плаценты классифицировали по «амстердамским» критериям. Проанализированы 688 родов у пациенток с ГСД с исследованием плацент, среди которых 69 беременностей наступили после применения ВРТ (группа ВРТ) и 619 — были спонтанными (контрольная группа). Группа ВРТ характеризовалась достоверно более старшим возрастом матерей и большей долей нерожавших женщин — 60,8% против 32,9% (p<0,001). Отмечена более высокая частота развития преэклампсии в группе ВРТ — 17,3% против 9,3% (p=0,03) [31]. Статистически значимых различий по гистологической картине плаценты между группами не было. На протяжении всей беременности плацента секретирует различные диабетогенные гормоны, в том числе гормон роста, кортикотропин-рилизинг-гормон, плацентарный лактоген и прогестерон [32]. Эти гормоны вызывают относительную резистентность к инсулину, что предрасполагает к развитию ГСД [33]. Таким образом, ГСД связан с характерными изменениями плаценты, включая увеличение ее массы, незрелость ворсин, мальперфузию в сочетании с компенсаторным увеличением экспрессии маркеров ангиогенеза [34, 35].
Заключение
В настоящем обзоре продемонстрировано, что беременность, наступившая в результате применения программ ВРТ, несет в себе повышенный риск развития гестационного сахарного диабета. Нарушение углеводного обмена при беременности в свою очередь определяет целый спектр акушерских и перинатальных осложнений, риск развития которых кратно увеличивается у беременных после применения программ ВРТ. Гестационный сахарный диабет, возникающий у беременных после применения ВРТ, требует серьезного дальнейшего изучения в аспекте прогнозирования и профилактики акушерских и перинатальных осложнений.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.А. Мелкозерова
Сбор и обработка материала — А.В. Мурзин
Написание текста — А.В. Мурзин
Редактирование — О.А. Мелкозерова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — O.A. Melkozerova
Data collection and processing — A.V. Murzin
Text writing — A.V. Murzin
Editing — O.A. Melkozerova
Authors declare lack of the conflicts of interests.