Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Андреева Е.Н.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Абсатарова Ю.С.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Нарушения мелатонинового статуса в гинекологической практике: патогенетические аспекты и терапевтические возможности

Авторы:

Андреева Е.Н., Абсатарова Ю.С.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1565

Загрузок: 25


Как цитировать:

Андреева Е.Н., Абсатарова Ю.С. Нарушения мелатонинового статуса в гинекологической практике: патогенетические аспекты и терапевтические возможности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2022;22(6):48‑53.
Andreeva EN, Absatarova YuS. Melatonin status disorders in gynecological practice: pathogenetic aspects and therapeutic possibilities. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2022;22(6):48‑53. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/rosakush20222206148

Рекомендуем статьи по данной теме:
Осо­бен­нос­ти фор­ми­ро­ва­ния али­мен­тар­но-обус­лов­лен­ных рис­ков здо­ровью у лиц, при­дер­жи­ва­ющих­ся тра­ди­ци­он­но­го и ве­ге­та­ри­ан­ско­го ти­пов пи­та­ния. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(4):38-44
Осо­бен­нос­ти ожи­ре­ния у мо­ло­дых лю­дей. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(4):109-115
Не­гор­мо­наль­ные ме­то­ды ле­че­ния преж­дев­ре­мен­ной не­дос­та­точ­нос­ти яич­ни­ков. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):6-14
Про­филь сы­во­ро­точ­ных ауто­ан­ти­тел у жен­щин с преж­дев­ре­мен­ной не­дос­та­точ­нос­тью яич­ни­ков, по­лу­ча­ющих ком­плексное ле­че­ние с при­ме­не­ни­ем но­вых хи­рур­ги­чес­ких тех­но­ло­гий. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):32-41
Вза­имос­вязь стрес­са и ожи­ре­ния. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(5):123-127
Ультрас­трук­тур­ные ха­рак­те­рис­ти­ки кле­ток трансплан­ти­ру­емой ме­ла­но­мы B16 под вли­янием пос­то­ян­ной тем­но­ты. Вос­ста­но­ви­тель­ные би­отех­но­ло­гии, про­фи­лак­ти­чес­кая, циф­ро­вая и пре­дик­тив­ная ме­ди­ци­на. 2024;(1):21-29
При­ме­не­ние ме­ла­то­ни­на на са­на­тор­но-ку­рор­тном эта­пе ле­че­ния и ре­аби­ли­та­ции в оте­чес­твен­ной прак­ти­ке. Вос­ста­но­ви­тель­ные би­отех­но­ло­гии, про­фи­лак­ти­чес­кая, циф­ро­вая и пре­дик­тив­ная ме­ди­ци­на. 2024;(1):55-59
При­ме­не­ние мор­фи­на для эпи­ду­раль­ной аналь­ге­зии у па­ци­ен­тов с ожи­ре­ни­ем и син­дро­мом обструк­тив­но­го сон­но­го ап­ноэ пос­ле ар­троп­лас­ти­ки ко­лен­но­го сус­та­ва. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(3):30-34
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния при посттрав­ма­ти­чес­ком стрес­со­вом расстройстве. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):69-74
Ле­чеб­но-про­фи­лак­ти­чес­кое действие аль­фа-глу­та­мил-трип­то­фа­на в от­но­ше­нии по­ра­же­ний сли­зис­той обо­лоч­ки же­луд­ка, обус­лов­лен­ных нес­те­ро­ид­ны­ми про­ти­во­вос­па­ли­тель­ны­ми пре­па­ра­та­ми (эк­спе­ри­мен­таль­ное ис­сле­до­ва­ние). До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(2):25-34

Введение

Ежегодно появляется все больше данных о потенциальных регуляторах и сигнальных молекулах, задействованных в репродуктивных процессах женщины. Одним из таких регуляторов является мелатонин, который до недавнего времени считали «гормоном сна», но в последние десятилетия он стал входить в зону интереса многих исследователей, особенно при изучении аспектов старения яичников и овариального резерва [1]. Этот гормон вырабатывается практически во всех клетках организма, но секретируется только эпифизом [2]. Рецепторы к мелатонину обнаружены во многих тканях-мишенях, что объясняет активное обсуждение в научном сообществе идеи использования его в клинической практике. В нашем обзоре рассматривается взаимосвязь между мелатонином и репродуктивной функцией человека, представлены варианты его клинического применения, которые могут улучшить прогноз при различных гинекологических заболеваниях у женщин.

Мелатонин — один из регуляторов репродуктивной и овуляторной функции. Антиоксидантная система яичников

Секреция мелатонина эпифизом (corpus pineale — шишковидное тело, шишковидная железа) имеет циркадианную закономерность, однако данное правило не работает в других органах, где нет зависимости от светового дня, например, в яичниках. Гормон был обнаружен в фолликулярной жидкости и ооцитах, где он защищает эти клетки от окислительного повреждения, а также участвует в созревании яйцеклеток, оплодотворении и развитии эмбриона [2]. Одной из важных функций мелатонина является антиоксидантная, в результате которой нейтрализуются активные формы кислорода (АФК) и азота, принимающие непосредственное участие в процессе овуляции. Именно эту задачу он выполнял первоначально у одноклеточных организмов. И в отличие от классических антиоксидантов гормон вступает в каскадные реакции со свободными радикалами и способен активироваться в условиях умеренно выраженного окислительного стресса [3].

Известно, что избыток АФК может оказывать неблагоприятное воздействие на ооциты из-за окислительного повреждения их [4]. Во время овуляции, после прохождения пика концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ), который вызывает высвобождение яйцеклеток, большое количество АФК выбрасывается сосудистыми эндотелиальными клетками и макрофагами по мере прогрессирования неоваскуляризации в фолликулах. Эти молекулы обеспечивают стимуляцию, необходимую для созревания ооцитов и разрыва фолликулов. Однако их избыток обладает цитотоксическим эффектом. В качестве защитного механизма от АФК в фолликулах и самих ооцитах присутствуют ферменты и антиоксиданты, которые защищают ооциты и клетки гранулезы от окислительного стресса [5]. Если возникает дисбаланс между окислителями и антиоксидантами, ооциты и клетки гранулезы легко повреждаются, что приводит к ухудшению качества ооцитов. У пациенток, участвовавших в протоколе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с ооцитами низкого качества, были зарегистрированы высокие уровни 8-гидроксидезоксигуанозина в фолликулярной жидкости. При этом низкие показатели оплодотворения были отмечены для ооцитов, извлеченных из фолликулов с повышенной концентрацией этого маркера оксидантного стресса в фолликулярной жидкости [6]. Таким образом, низкое качество ооцитов и связанное с этим бесплодие можно объяснить преобладанием АФК, образующихся во время овуляции.

Мелатонин и его метаболиты способны нейтрализовать избыток окислителей, а его концентрация нарастает по мере увеличения размера доминантного фолликула. Кроме того, этот гормон играет решающую роль в защите митохондрий от окислительного повреждения и стабилизирует мембраны микросом, вызывая устойчивость к окислительному повреждению [7]. Мелатонин является превосходным примером молекулы, действующей как прямой антиоксидант и модулятор систем, защищающих клетки от окислительного стресса. Исследователи даже включали его в протоколы лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 за счет его мощного противовоспалительного эффекта, что приводило к улучшению клинических исходов [8].

Использование в репродуктивной медицине началось с применения его в когорте пациенток, участвующих в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий. В исследовании, в котором участницы получали мелатонин в дозе 3 мг в 10 ч вечера, его уровень в фолликулярной жидкости значительно повышался по сравнению с периодом, когда они его не принимали, а концентрация 8-гидроксидезоксигуанозина значительно снижалась после введения экзогенной формы гормона [6]. Получается, что мелатонин как местно синтезируемый, так и секретируемый в кровь эпифизом, поглощается фолликулами яичников, где локально снижает АФК и ограничивает окислительный стресс, тем самым защищая ооциты, а также способствует их созреванию и лютеинизации клеток гранулезы. Механизм воздействия и сигнальные пути, с помощью которых это происходит, пока недостаточно изучены: работы выполнены преимущественно на экспериментальных моделях [9—11].

Нарушения мелатонинового статуса при различных гинекологических заболеваниях

Нарушения в работе антиоксидантной системы могут быть одним из звеньев патогенеза таких заболеваний, как синдром поликистозных яичников (СПЯ), ожирение, эндометриоз, преждевременная недостаточность яичников, бесплодие, связанное с низким качеством ооцитов.

СПЯ — одна из наиболее частых причин ановуляторного бесплодия у женщин. Все больше подтверждений находит гипотеза о положительном влиянии антиоксидантов на здоровье пациенток при овариальной гиперандрогении. Они не только способствуют восстановлению овуляторной функции, но и могут регулировать углеводный и липидный обмен, сглаживая негативные последствия ожирения и эндотелиальной дисфункции — раннего маркера сердечно-сосудистых заболеваний [12].

Мелатонин при СПЯ может принимать непосредственное участие в развитии и прогрессировании заболевания. Было показано, что уровни этого гормона в сыворотке и фолликулярной жидкости больных отличаются от таковых у здоровых женщин. Если в крови концентрация мелатонина у пациенток с СПЯ обычно повышена, то в фолликулярной жидкости она значимо ниже предположительно из-за меньшего поглощения его фолликулами яичников, что, в свою очередь, может лежать в основе патогенеза ановуляторного бесплодия [13].

K. Yu и соавт. [14] исследовали механизмы регуляции мелатонином продукции эстрогенов в гранулезных клетках у пациенток с СПЯ. Известно, что в яичниках андрогены продуцируются тека-клетками и мезенхимальными клетками, эстроген синтезируется в клетках гранулезы, а процесс превращения андрогенов в эстрогены контролирует фермент ароматаза, изоформа цитохрома P450 CYP19. Ген CYP19 рассматривают как регулирующий фактор в развитии андрогенного фенотипа СПЯ [15]. Авторы исследования собрали фолликулярную жидкость у участниц, и в образцах с низким уровнем эстрогенов был зафиксирован высокий уровень тестостерона по сравнению с контрольной группой здоровых женщин, а концентрация мелатонина была достоверно ниже, чем в контрольной группе. Концентрации малонового диальдегида (маркер перекисного окисления жиров) и интерлейкина-6 были выше у больных с СПЯ по сравнению с показателями в контрольной группе, в то время как концентрация показателя общей антиоксидантной способности была значительно ниже в основной группе. Дотация мелатонина запускала активацию экспрессии CYP19A1 через внеклеточный киназный путь в лютеинизированных клетках гранулезы, в результате чего ускорилась конверсия андрогена в 17β-эстрадиол.

В работе M. Jamilian и соавт. [16] было показано, что назначение мелатонина женщинам с СПЯ может значительно снизить гирсутизм, уровень общего тестостерона и маркеров окислительного стресса. Кроме того, было обнаружено, что прием экзогенного гормона снижает экспрессию генов интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α, отвечающих за степень хронического воспаления у пациенток с СПЯ [16]. В исследовании V. Tagliaferri и соавт. [17] после 6 мес приема мелатонина у 40 больных СПЯ с нормальной массой тела снизился уровень тестостерона, индекс свободных андрогенов, а также восстановился нормальный менструальный цикл. В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании A. Shabani и соавт. [17] 58 человек получали либо 10 мг мелатонина, либо плацебо за 1 час до сна в течение 12 нед. Авторы обнаружили, что экзогенный гормон улучшал параметры психического здоровья. Уровень инсулина, индекс HOMA-IR, общего холестерина и липидов низкой плотности имели тенденцию к нормализации [18].

Одним из коморбидных состояний при СПЯ является ожирение, а нарушения мелатониного статуса могут ухудшать метаболический профиль пациенток [19]. Система циркадианных ритмов контролирует чувствительность тканей к глюкозе, снижая ее в вечерние часы по сравнению с утренними, в основном за счет снижения чувствительности β-клеток поджелудочной железы. При этом нарушение циркадианного ритма ухудшает показатель толерантности к глюкозе в основном за счет снижения чувствительности к инсулину, а не за счет влияния на функцию β-клеток [20]. Мелатонин непосредственно снижает уровни цАМФ и цГМФ в поджелудочной железе, выступая таким образом регулятором гомеостаза инсулина и глюкозы [21]. Экспериментальные работы подтверждают стимулирующий эффект мелатонина на липолиз, а пинеалэктомия угнетает данный процесс [22]. Дотация же мелатонина приводила к снижению общей жировой массы и, в частности, внутрибрюшной, забрюшинной, печеночной и висцеральной [23]. Интересные данные были представлены об эффективности введения препарата у животных с ожирением в зависимости от времени суток: лучшие результаты по влиянию на метаболизм бурой жировой ткани были отмечены при его введении поздно вечером в отличие от утреннего назначения [24]. В клиническом исследовании среди пациентов с дефицитом мелатонина, вызванным либо лучевой терапией, либо хирургическим удалением шишковидной железы, ежедневное введение 3 мг мелатонина в течение 3 мес увеличивало объем бурой жировой ткани [25]. Стоит отметить, что воздействие мелатонина на бурую жировую ткань может стать целью в лечении больных с ожирением и сопутствующими метаболическими нарушениями, в том числе с сахарным диабетом.

Анализ мелатонинового статуса среди пациенток репродуктивного возраста с ожирением и дисфункцией яичников был проведен в нашей пилотной работе [26]. Мы зарегистрировали более частые сомнологические нарушения в основной группе по сравнению с контрольной (здоровые женщины), а также сниженный уровень мелатонина в слюне и его метаболита в моче. Это позволило нам предположить наличие связи между депривацией сна, дефицитом мелатонина и метаболическим профилем участниц. В работе других исследователей среди пациентов с ожирением дотация экзогенного гормона (10 мг/день за 1 час до сна) на фоне диеты с ограничением калорийности пищи (1000—1200 ккал/день для женщин и 1400—1600 ккал/день для мужчин) способствовала снижению веса с 113,6 до 105,9 кг по сравнению с таковым в группе, получавшей плацебо — с 114,4 до 109,8 кг. Авторы также отметили снижение маркера окислительного стресса — малонового диальдегида в основной группе [27]. Отсюда следует, что выравнивание баланса «окислители-антиоксиданты» с помощью мелатонина будет приводить к восстановлению чувствительности тканей к инсулину и снижению количества абдоминального жира, что является одной из важных задач при лечении пациентов с метаболическими и углеводными нарушениями. Эта гипотеза нашла отражение в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезнью сердца [28]. Авторами было показано, что терапия мелатонином в течение 12 нед в основной группе привела к значительному снижению уровня глюкозы в плазме натощак, инсулина и индекса HOMA-IR по сравнению с этими показателями в контрольной группе.

Стоит отметить, что гормональная терапия будет более эффективна в комплексном подходе, так как один только мелатонин не повлияет на пищевые привычки больных. Это выяснили L. Nogueira и соавт. [29], проведя рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование среди 27 женщин-медсестер с избыточной массой тела, которые постоянно работали в ночную смену (12 нед терапии мелатонином и 12 нед — плацебо). В результате никаких существенных изменений в общем потреблении энергии, распределении макронутриентов, типах потребляемых продуктов и времени приема пищи после введения мелатонина не наблюдалось.

Еще одной распространенной гинекологической патологией, для которой нарушение мелатонинового статуса может стать одной из точек терапевтического воздействия, является эндометриоз. В ранних работах было продемонстрировано, что на фоне лечения мелатонином снижались выраженность боли при эндометриозе и частота использования анальгетиков [30]. В недавнем исследовании было обнаружено, что мелатониновые рецепторы в разной степени экспрессируются в эутопическом эндометрии человека, эндометриомах и перитонеальных очагах поражения, а терапия данным гормоном ослабляет индуцированную эстрадиолом пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия in vivo [31]. Аналогичные результаты были получены М.И. Ярмолинской и соавт. [32]. При проведении иммуногистохимического исследования у пациенток с наружным генитальным эндометриозом была зарегистрирована экспрессия мелатониновых рецепторов 1-го и 2-го типов, что объясняет патогенетическую возможность применения экзогенного гормона в комплексном лечении этого заболевания. Исследователями была обнаружена отрицательная корреляция между степенью распространения генитального эндометриоза и относительной площадью экспрессии рецепторов мелатонина, что, вероятно, объясняется накоплением со временем при более распространенных формах этой патологии в эндометриоидных гетеротопиях склеротических локусов, которые замещают гормонально-активную ткань и, соответственно, сокращается число рецепторов.

Одной из наиболее сложных задач для акушера-гинеколога является помощь в реализации репродуктивной функции пациенткам с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ). Это заболевание характеризуется волнообразным и непредсказуемым течением, серьезно снижающим шансы на самостоятельную беременность у молодых женщин [33]. Окислительный стресс и его негативные эффекты на клетки гранулезы, запускающие преждевременную атрезию фолликулов, рассматривают как важнейшие звенья патогенеза ПНЯ. Мелатонин, регулирующий баланс окислителей и антиоксидантов, может принимать непосредственное участие в фолликулогенезе, воздействуя на сигнальный путь Hippo [34]. Модуляция последнего легла в основу успешного метода стимуляции созревания фолликулов у пациенток с истощением овариального резерва [35, 36]. Лечебный эффект мелатонина у пациенток с ПНЯ был изучен в работе Y. Li и соавт. [37]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняло участие 128 больных, получавших экзогенный мелатонин в дозе 1—3 мг/день или плацебо. Через 6 мес лечения уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, концентрация АФК значимо снизились в основной группе по сравнению с контрольной.

Потенциальный защитный эффект изучаемого гормона на яичники при ПНЯ проявляется в восстановлении баланса окислителей-антиоксидантов, тем самым улучшается процесс нормального фолликулогенеза. Однако у препаратов экзогенного мелатонина есть ограничения к использованию в определенных когортах пациентов, например, с аутоиммунными или аллергическими заболеваниями, также он может негативно влиять на сердечно-сосудистую систему и потенцировать депрессивные эпизоды у предрасположенных лиц [38]. Стоит отдельно отметить, что антиоксидантный эффект гормона требует концентрации, намного превышающей концентрацию его в сыворотке крови при пиковых уровнях в течение ночи [39], в связи с чем идет поиск возможных стимуляторов собственного мелатонина. Одной из альтернатив может стать применение комплекса низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота (polypeptides of pineal gland — PPG). Изучение его эффективности у пациенток с ПНЯ было проведено Н.А. Буровой и соавт. [40]. В исследовании приняло участие 45 женщин репродуктивного возраста с установленным диагнозом ПНЯ на фоне хронического течения воспалительных заболеваний органов малого таза, разделенных на три группы: в 1-й группе участницы получали эстроген-гестагенный препарат для менопаузальной гормональной терапии в сочетании с PPG, во 2-й группе только терапию эстрогеном и гестагеном, 3-я группа составила контрольную. В группе комбинированного лечения через 6 мес было зарегистрировано снижение уровня фолликулостимулирующего гормона в 7,2 раза; увеличилось количество антральных фолликулов, по данным ультразвукового исследования. У двух пациенток наступила спонтанная беременность, закончившаяся срочными родами, а у шести из семи женщин, вступивших в протокол ЭКО, наступила беременность с собственными яйцеклетками. Эти данные можно рассматривать как многообещающие, и дальнейшие исследования позволят нам более детально изучить механизм действия стимуляторов эндогенного мелатонина у больных с низким овариальным резервом и ПНЯ.

Еще одним направлением изучения применения мелатонина в репродуктивной медицине является разработка сред для культивирования эмбрионов с добавлением данного гормона. Недавние работы показали, что эта методика, которую применяли у пациенток с неудачами ЭКО/ИКСИ, улучшила показатели оплодотворения, дробления, качества эмбриона и бластоцисты по сравнению с таковыми в контрольной группе. Частота биохимической и клинической беременности была значительно выше, чем в контрольной группе, что позволяет рассматривать дополнительное введение мелатонина в среду как перспективную стратегию при неудачах ЭКО [41, 42].

Заключение

Таким образом, клиническое применение мелатонина для лечения пациенток с различными гинекологическими заболеваниями может стать новой перспективной областью репродуктивной медицины. Положительный эффект данного гормона как мощного антиоксиданта поможет многим пациенткам в достижении ремиссии таких гинекологических заболеваний, как СПЯ, метаболический синдром репродуктивного возраста, эндометриоз. Лечение мелатонином может значительно улучшить результаты применения ЭКО, особенно в группе пациенток с ПНЯ, истощением овариального резерва и низкими показателями качества эмбрионов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Н. Андреева, Ю.С. Абсатарова

Сбор и обработка материала — Ю.С. Абсатарова

Написание текста — Ю.С. Абсатарова

Редактирование — Е.Н. Андреева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — E.N. Andreeva, Yu.S. Absatarova

Data collection and processing — Yu.S. Absatarova

Text writing — Yu.S. Absatarova

Editing — E.N. Andreeva

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.