Введение

Согласно последним эпидемиологическим данным, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее частых хронических заболеваний печени во всем мире. Распространенность НАЖБП составляет 31—46% в популяции [1, 2]. Традиционно НАЖБП принято рассматривать как компонент метаболического синдрома (МС) наряду с ожирением, дислипидемией и инсулинорезистентностью. Считается, что у 90% пациентов с НАЖБП встречается один и более компонентов МС [3]. При этом одним из частых состояний, ассоциированных с НАЖБП, является гиперурикемия. Ряд авторов подчеркивают, что гиперурикемия может не только выступать в роли «ассоциированного состояния», но и быть самостоятельным фактором риска развития стеатоза печени. Так, в проспективном обсервационном исследовании C. Xu и соавт., проведенном с 2006 по 2009 г. в Китае (n=6890), развитие НАЖБП наблюдалось у 813 (11,8%) пациентов из числа участников с исходной гиперурикемией. Относительный риск (ОР) развития стеатоза печени у пациентов с гиперурикемией в данном исследовании составил от 1,18 (95% ДИ 0,91—1,54) до 1,50 (95% ДИ 1,18—1,92) в различных подгруппах с поправкой на пол и МС [4]. В метаанализе H. Yuan и соавт., посвященном оценке гиперурикемии как предиктора развития НАЖБП, результаты оценки 11 когортных исследований продемонстрировали линейную взаимосвязь между концентрацией мочевой кислоты и ОР развития НАЖБП, при этом повышение уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл приводило к увеличению риска развития НАЖБП на 21% [5]. В то же время в кросс-секционном анализе A. Afzali и соавт., проведенном на когорте пациентов исследования NHANES I и охватывающем период наблюдения 12,9 года, пациенты с исходным уровнем мочевой кислоты >6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) имели более высокий риск госпитализации или смерти, связанной с циррозом печени (ОР 2,8; 95% ДИ 1,3—5,7), по сравнению с пациентами с исходным уровнем мочевой кислоты <4,8 мг/дл (286 мкмоль/л) и промежуточными значениями уровня мочевой кислоты 4,8—6,0 мг/дл (286—357 мкмоль/л) [6]. Ряд авторов подчеркивают связь мочевой кислоты с тяжестью стеатоза печени. Так, в работе R. Wang и соавт. показана положительная корреляция между отношением мочевой кислоты к креатинину и значениями контролируемого параметра затухания, оцененного на аппарате Fibroscan [7]. Увеличение отношения мочевой кислоты к креатинину на каждую 1 ассоциировалось с увеличением риска развития НАЖБП на 18,2% (ОР 1,182; 95% ДИ 1,066—1,311) (p=0,002) [8].

Несмотря на многочисленные исследования, в настоящее время остается дискуссионным вопрос о точной роли мочевой кислоты в патогенезе НАЖБП. Известно, что ультразвуковая диагностика в отношении легкой степени стеатоза печени имеет ограничения ввиду низкой внутри- и межоператорской воспроизводимости [9]. В связи с этим актуальными остаются поиск оптимальных лабораторных маркеров НАЖБП для своевременной диагностики легкой степени стеатоза печени и оценка их диагностической эффективности. В качестве одного из таких биомаркеров предлагается рассматривать уровень мочевой кислоты сыворотки крови.

Цель исследования — оценить параметры углеводного, липидного, пуринового обмена у пациентов со стеатозом печени, а также установить предиктивную ценность уровня мочевой кислоты в отношении стеатоза печени.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 175 пациентов в возрасте от 40 до 60 лет. Всеми больными подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании, одобренном этическим комитетом (протокол заседания №10 от 27.10.18). Критериями невключения служили: острый период сердечно-сосудистых событий, снижение скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м² по CKD-EPI, выявленные злокачественные новообразования, цирроз печени, вирусные гепатиты.

Наличие стеатоза печени оценивали по качественным ультразвуковым параметрам (увеличение эхогенности ткани печени, размытие внутрипеченочных сосудов и затухание эхосигнала), а также с использованием полуколичественной ультразвуковой шкалы M. Hamaguchi и соавт. (2007), согласно которой наличие стеатоза печени определялось при сумме баллов ≥2 [10].

Всем пациентам проведено дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей (АНК). Протокол ультразвукового исследования периферических артерий представлен нами ранее [11]. Измерение степени стенозирования артерий проводили по методу ECST (European Carotid Surgery Trial).

Лабораторными методами у всех пациентов определяли стандартные параметры липидограммы (общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды), уровень креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, уровень гликированного гемоглобина (Нв_А1с) и мочевой кислоты, концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ).

У всех пациентов проводили сбор жалоб и анамнеза, измерение стандартных антропометрических параметров (рост, масса тела, расчет индекса массы тела (ИМТ), измерение окружности талии).

Статистический анализ данных проведен с помощью пакета статистических программ MedCalc («MedCalc Software Ltd», Бельгия), а также IBM SPSS Statistics v. 22 («IBM Corporation», США). Номинальные данные представлены в виде абсолютных частот и процентов. Сравнение номинальный данных проводилось с использованием критерия χ² для таблиц сопряженности. Количественные данные представлены медианой с указанием интерквартильного интервала (ИИ). Сравнение количественных данных двух независимых групп проведено с использованием критерия Манна—Уитни. Для оценки предиктивной ценности исследуемых параметров в отношении стеатоза печени использовали логистический регрессионный анализ с расчетом отношения шансов (ОШ). Для расчета пороговых значений изучаемых переменных проводили ROC-анализ.

Результаты

Участниками исследования стали 175 пациентов, среди них мужчин — 72, женщин — 103. Медиана возраста составила 50 лет. У большинства (56,0%) участников исследования выявлены абдоминальное ожирение, атеросклероз периферических артерий: сонных артерий — у 69,1% и АНК — у 54,9%. Из факторов риска у 35,4% пациентов выявлена артериальная гипертензия, у 21,7% — курение (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика участников исследования

Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала — Me [ИИ], а также в виде абсолютных и относительных частот — n (%); р** — различия между группами в оценке по шкале M. Hamaguchi; ИМТ — индекс массы тела. Здесь и в табл. 2, 3: ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; Нв_А1с — гликированный гемоглобин; вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок.

Все участники исследования разделены на две группы в зависимости от суммы баллов по шкале M. Hamaguchi и соавт. (2007). При сравнительном анализе двух групп установлено, что среди пациентов с суммой баллов по шкале M. Hamaguchi ≥2 (n=96) чаще встречались пациенты с абдоминальным ожирением (p=0,0001), артериальной гипертензией (p=0,0001), атеросклерозом АНК (p=0,004), а также сочетанным атеросклерозом сонных артерий и АНК (p=0,011). У больных данной группы выявлены более высокие показатели триглицеридов (p=0,0001), мочевой кислоты (p=0,0001), гликированного гемоглобина (p=0,021) и более низкие значения ХС ЛПВП (p=0,042).

С целью определения предиктивной ценности различных лабораторных параметров липидного, углеводного обмена, а также пуринового обмена в отношении наличия стеатоза печени проведен логистический регрессионный анализ (табл. 2, 3).

Таблица 2. Данные логистического регрессионного анализа

Примечание. Exp (B) — экспонента B.

Таблица 3. Данные логистического регрессионного анализа с поправкой на пол и возраст пациентов

Примечание. Exp (B) — экспонента B; ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; Нв_А1с — гликированный гемоглобин; вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок.

Согласно данным логистического регрессионного анализа с поправкой на уровни триглицеридов, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, Нв_А1с, вчСРБ, увеличение концентрации мочевой кислоты на 1 мкмоль/л ассоциировалось с увеличением ОШ наличия стеатоза печени в 1,049 (95% ДИ 1,002—1,099) раза (p=0,040), при этом данная ассоциация сохраняла значимость также с поправкой на пол и возраст пациентов (ОШ 1,068; 95% ДИ 1,000—1,140) (p=0,049).

Медиана уровня мочевой кислоты в исследуемой выборке пациентов составила 261 [198; 327] мкмоль/л. С целью установления потенциальной диагностической ценности уровня мочевой кислоты в отношении выявления стеатоза печени был проведен ROC-анализ (рисунок, табл. 4).

ROC-кривая, демонстрирующая диагностическую ценность уровня мочевой кислоты в выявлении стеатоза печени (оценка по шкале M. Hamaguchi ≥2 балла).

Таблица 4. Результаты ROC-анализа

Примечание. AUC — Area Under Curve, площадь под кривой; Se —чувствительность; Sp — специфичность; PPV — Positive predictive value, предсказательная ценность положительного результата; NPV — Negative predictive value, предсказательная ценность отрицательного результата.

По результатам ROC-анализа, увеличение концентрации мочевой кислоты >292,5 мкмоль/л позволяет диагностировать наличие стеатоза печени с чувствительностью 54,3% и специфичностью 87,1%. Предсказательная ценность положительного результата, т.е. вероятность выявления стеатоза печени при концентрации мочевой кислоты >292,5 мкмоль/л, составила 4,1%. Предсказательная ценность отрицательного результата — 99,5%. Таким образом, вероятность отсутствия стеатоза печени при уровне мочевой кислоты <292,5 мкмоль/л составила 99,5%. Значения отношений правдоподобий для положительных (LR+) и отрицательных (LR–) результатов теста составили 4,21 и 0,52 соответственно.

Обсуждение

В настоящее время доказана взаимосвязь между гиперурикемией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и МС. Эпидемиологические данные указывают на увеличение риска кардиоваскулярной заболеваемости и смертности при повышении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови [12—15]. Тем не менее исследования, направленные на поиск взаимосвязей между уровнем мочевой кислоты и НАЖБП, ограниченны. Рассматриваются различные патогенетические механизмы, объясняющие тесную взаимосвязь гиперурикемии и НАЖБП. Одним из таких механизмов является феномен гиперинсулинемии, присущий МС и стеатозу печени. Инсулин, действуя на проксимальные почечные канальцы, способствует реабсорбции мочевой кислоты и увеличивает почечный клеточный метаболизм, что приводит, в свою очередь, к гиперурикемии [16]. В то же время в экспериментальной модели гиперурикемическая диета по сравнению со стандартной диетой у мышей ассоциирована с развитием низкой чувствительности к инсулину, нарушениями метаболизма глюкозы, гипертриглицеридемией и увеличением содержания внутрипеченочных триглицеридов. Авторы исследования показали, что совокупность указанных изменений связана с ингибирующим влиянием гиперурикемии на протеинкиназу В, блокирующим ее ответ на инсулин. В свою очередь, снижение фосфорилирования протеинкиназы В под воздействием мочевой кислоты и усиление фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1 в печени, мышцах и жировой ткани способствуют развитию инсулинорезистентности [17]. Тесная взаимосвязь НАЖБП и гиперурикемии зачастую объясняется также общими генетическими факторами, тем не менее ряд исследователей оспаривают данную концепцию. Так, в работе S. Li и соавт. анализ менделевской рандомизации не выявил взаимосвязи генетической предрасположенности к повышенным уровням мочевой кислоты и НАЖБП (ОР 1,02, 95% ДИ 0,90—1,15) (p=0,775) [18].

В проведенном нами исследовании по данным логистического регрессионного анализа с оценкой параметров липидного, углеводного и пуринового обмена установлено, что увеличение концентрации мочевой кислоты ассоциировано с увеличением ОШ выявления стеатоза печени в 1,049, а при поправке на пол и возраст пациентов 1,068 раза (p=0,040 и p=0,049 соответственно). Данные результаты согласуются с ранее проведенными исследованиями. Так, в когортном перекрестном исследовании H. Yang и соавт. у 7569 участников со средним возрастом 59,8 года увеличение концентрации мочевой кислоты от 231 до 367 мкмоль/л было ассоциировано с ростом ОР выявления стеатоза печени легкой степени от 2,1 (1,55; 2,84) до 6,52 (4,78 до 8,88) раза, тяжелого стеатоза печени от 2,61 (2,03; 3,34) до 14,36 (11,18; 18,46) раза [19]. По данным общенационального регистра Испании HEPAMET (регистр пациентов с верифицированной гистологически НАЖБП), при обследовании 634 пациентов с НАЖБП гиперурикемия (уровень мочевой кислоты >5,6 мг/дл у женщин и >6,8 мг/дл у мужчин) была ассоциирована с увеличением ОР стеатоза печени в 1,72 (1,05; 2,83) раза (p=0,031), стеатогепатита в 1,8 (1,08; 3,00) раза (p=0,025), но не была статистически значимо ассоциирована с фиброзом печени (ОР 1,09 (0,64; 1,87), p=0,753) [20].

Ограничения нашего исследования включают неоднородность выборки пациентов, обусловленную широким диапазоном возраста участников исследования, разными уровнями статуса сердечно-сосудистого риска, смешанным гендерным составом участников.

Заключение

В выборке пациентов в возрасте от 40 до 60 лет уровень мочевой кислоты может служить критерием скрининга стеатоза печени. Концентрация мочевой кислоты >292,5 мкмоль/л позволяет диагностировать стеатоз печени с чувствительностью 54,3% и специфичностью 87,1%. Вероятность отсутствия стеатоза печени при концентрации мочевой кислоты <292,5 мкмоль/л составляет 99,5%.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Кузнецова А.С., Долгушина А.И.

Сбор и обработка материала — Кузнецова А.С., Пыхова Л.Р., Сумеркина В.А., Савочкина А.Ю., Михайлова С.Б.

Статистическая обработка данных — Генкель В.В., Куприянов С.В.

Написание текста — Кузнецова А.С., Генкель В.В.

Редактирование — Долгушина А.И., Савочкина А.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Kuznetsova A.S., Dolgushina A.I.

Data collection and processing — Kuznetsova A.S., Pykhova L.R., Sumerkina V.A., Savochkina A.Yu., Mikhailova S.B.

Statistical analysis — Genkel V.V., Kupriyanov S.V.

Texr writing — Kuznetsova A.S., Genkel V.V.

Editing — Dolgushina A.I., Savochkina A.Yu.