Задачей обзора является обсуждение вопросов о роли мелатонина в организме человека, кому и почему терапия мелатонином может быть полезна и как его применять. Используя мелатонин в медицинских целях, следует иметь в виду, что он является основным гормоном циркадной системы организма, часто называемой биологическими часами. Чтобы понять физиологические функции мелатонина, химического мессенджера циркадной системы клеткам-мишеням, необходимо понимание функционирования этой системы. Важность биологических часов для всего организма в норме и патологии не вызывает сомнений, в 2017 г. Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена именно за исследования циркадных часов.

Циркадная система — дирижер физиологического оркестра

Циркадная система в целом и мелатонин представляют собой древние приспособительные механизмы живых существ к периодически меняющимся условиям среды. Период вращения Земли вокруг своей оси в 24 ч меняет уровень освещенности в любом естественном окружении, температуру воздуха или воды, в которых живой организм существует. Поскольку биологические процессы относительно медленные, выживаемость организмов зависит от того, насколько хорошо они способны предсказать природные или социальные явления и заранее подготовиться к ним. Внутри каждой клетки нашего сложного организма имеются собственные часы, так же как в каждой клетке мыши, мухи, рыбы или в единственной клетке амебы.

Циркадные часы у всех организмов устроены практически одинаково. Внутри клетки работает ансамбль сходных циркадных генов, образующих сложную петлю обратной связи, состоящую из многих транскрипций и трансляций (англ.: transcriptional-translational feedback loop). Чтобы пройти всю цепочку химических реакций и вернуться к началу петли, требуется примерно 24 ч. Внутренний или собственный период у людей, а также у большинства остальных животных, находится в пределах 23—25 ч и очень редко равен точно 24 ч. Отсюда и термин circadian, где circa (лат.) — примерно, dias — день, т.е. период длиной примерно в день.

Такой относительно широкий диапазон внутренних периодов эволюционно сохранился, скорее всего, потому что биологические системы предпочитают некоторую свободу и пластичность физиологических адаптаций, а не жесткие рамки. Ведь в течение года, если только не живешь точно на экваторе, циркадные часы каждый день должны приспосабливаться к тому, что, несмотря на постоянный период вращения Земли, соотношение светового дня и темноты то увеличивается, то уменьшается. Поскольку задача биологических часов состоит в том, чтобы заранее подготовить организм к этим переходам между светом и тьмой, часы должны обладать некоторой пластичностью.

Как же биологические часы отслеживают световой день, если их внутренний период отличается от 24 ч? Это достигается синхронизацией с периодическим изменением освещения. Естественный свет задает нашим часам период в 24 ч, и этот процесс принято называть циркадным вытренировыванием (англ.: circadian entrainmment), а наш «навязанный солнцем» период — вытренированным периодом (англ.: entrained period). Искусственным освещением также можно синхронизировать внутренние часы организма с более коротким или более длинным периодом, но только если он находится в интервале 23—25 ч, т.е. в физиологических пределах. В важном процессе приспособления к световому дню мелатонин играет принципиальную роль, так как его синтез является светочувствительным процессом.

Светочувствительный гормон ночи

Установлены следующие основные особенности мелатонина, свойства этого гормона отражаются в терапевтических рекомендациях. Чтобы эффективно выполнять сигнальные функции, мелатонин не накапливается, а как только синтезируется, сразу поступает в кровь и цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). Поэтому, как только его синтез прекращается, то концентрация в крови и ЦСЖ резко падает. В соответствии с циркадными часами мелатонин синтезируется только в период «субъективной ночи». Данный термин относится к привычному периоду в течение 24-часового цикла, когда организм испытывает физиологические и поведенческие изменения, обычно связанные с ночным временем. Соответственно в это время человек будет склонен спать, а мышь — бодрствовать.

Мелатонин синтезируется только в темноте. При отсутствии света синтез мелатонина начинается за 1,5—2 ч до обычного времени наступления сна, т.е. предвещает наступление субъективной ночи. Естественный или искусственный свет подавляет синтез мелатонина, поэтому в обычных условиях мелатонин начинает синтезироваться только после выключения света. Включение же света ночью ведет к резкому падению уровня мелатонина в крови и ЦСЖ. Если темнота продолжается дольше обычного, мелатонин продолжает синтезироваться еще 1—2 ч после привычного времени пробуждения. Таким образом, естественные или искусственные сдвиги освещения напрямую влияют на концентрацию мелатонина в крови, являясь сигналом для всего организма, что ночь сдвинулась в определенном направлении (укоротилась или удлинилась).

Эндокринный сигнал мелатонина влияет и на сами циркадные часы. Если, согласно уровню синтеза мелатонина, утро наступило раньше, часы раньше начинают свою дневную активность, т.е. период цикла бодрствование — сон (ЦБС) укорачивается. Если мелатонин синтезируется позже обычного, то начало дневной активности биологических часов задерживается, а значит период ЦБС удлиняется. Таким образом, мелатонин помогает биологическим часам приспосабливаться к естественным или искусственным изменениям продолжительности дня и ночи и поддерживать 24-часовой ритм, а клеткам и физиологическим системам сохранять регулярные суточные паттерны их активности. Все вместе это объясняет, почему снижение синтеза мелатонина отрицательно влияет и на общую амплитуду циркадных ритмов, и на физиологические реакции, которые у данного вида ассоциированы с ночным временем.

Как свет управляет синтезом мелатонина в эпифизе

У низших животных эпифиз и глаза обладают всей необходимой циркадной триадой: фоторецепторами, мощными биологическими часами и ферментативным аппаратом синтеза мелатонина. У этих организмов эпифиз расположен поверхностно и сквозь тонкую костную ткань непосредственно регистрирует свет [1]. Часы же внутри клеток самого эпифиза подсказывают, когда ожидается наступление темноты, а мелатонин начинает синтезироваться с наступлением сумерек и прекращает с восходом солнца. Как и полагается гормону, мелатонин затем несет информацию о наступлении темного времени суток всем клеткам организма. Эпифиз у этих животных выполняет роль главных часов.

У человека и других млекопитающих биологические часы модифицировались. Информация о солнечном свете поступает только через глаза, для циркадной системы выделена «особая полоса». Ведь биологические часы, в отличие от зрительной системы, связаны не с изображением окружающих предметов, а с уровнем освещенности и спектром поступающего света. Наиболее важной является голубая часть спектра. Это связано с тем, что для биологических часов очень важно фиксировать появление утреннего света, а он богат волнами голубой части спектра.

Специализированные клетки сетчатки с чувствительным к голубому свету фотопигментом меланопсином передают информацию двум крошечных ядрам, расположенным непосредственно над перекрестом зрительных нервов. Отсюда и их название — супрахиазматические ядра гипоталамуса (лат.: suprachiasmatic nuclei, SCN). Эти ядра головного мозга выполняют у нас роль главных часов, так как их нейроны способны эффективно синхронизировать свой циркадный сигнал. В результате сигналы поступают в структуры расположенного вблизи гипоталамуса, а те в свою очередь посылают сигнал в другие структуры мозга и на периферию.

Одним из получателей сигнала SCN является эпифиз. Интересно, что SCN и эпифиз расположены очень близко в человеческом мозге, но эволюционно SCN стали регулировать период активности эпифиза относительно недавно. Поэтому прямые нейронные связи между этими двумя структурами не образовались. Вместо этого эпифиз получает информацию от SCN опосредованно, через симпатическую систему (верхний шейный узел). Независимо от того, ведет ли животное дневной или ночной образ жизни, нейроны SCN наиболее активны днем. Эта активность сигнализирует эпифизу, что организм находится на свету и приводит к подавлению синтеза мелатонина. Когда же активность SCN к ночи снижается, то этот эффект исчезает, синтез мелатонина возобновляется. Значит, несмотря на то, что эпифиз напрямую не подвергается освещению, он следует сигналам SCN и затем разносит важную информацию о «ночи на дворе» по всему организму.

Как мелатонин влияет на SCN

Отношения между эпифизом и SCN не ограничиваются тем, что дневная активность SCN подавляет синтез мелатонина. В ночное время мелатонин посредством воздействия на специализированные мелатониновые рецепторы подавляет активность нейронов SCN. От такого реципрокного взаимоотношения между SCN и мелатонином организм выигрывает, поскольку увеличивается амплитуда циркадного сигнала. Конкретный результат этого взаимодействия и направление сдвига часового механизма зависят от времени, когда уровень мелатонина в крови и ЦСЖ повышен. Например, если каждый вечер выключать свет раньше, чем накануне, то синтез мелатонина будет начинаться в более ранее время, а активность нейронов SCN также будет снижаться раньше. Этот эффект сдвига дневной активности SCN на более раннее время называют «ускоренная фаза» (англ.: circadian phase advance). Если же, напротив, выключать свет позже каждый вечер, синтез мелатонина будет задерживаться, а активность нейронов SCN будет снижаться позже, и это называют «фазовая задержка» (англ.: circadian phase delay). Такое разнонаправленное воздействие мелатонина важно учитывать при терапии, так как одна и та же доза этого гормона может вызвать прямо противоположные эффекты в зависимости от времени его приема.

В естественных условиях удлинение или укорочение ночи происходит и в вечерние, и в утренние часы. Например, в сентябре в северном полушарии в естественных условиях синтез мелатонина каждый день начинался бы раньше, а заканчивался позже, в то время как активность нейронов SCN снижалась бы раньше. Это соответствует удлинению субъективной ночи осенью и ее укорочению весной. Даже несмотря на то что искусственное освещение частично нивелирует такие сдвиги, большинство людей испытывают сезонные изменения общего состояния и настроения. Напомним, в пасмурный день интенсивность естественного освещения составляет примерно 10 000 лк, в то время как в относительно ярко освещенной комнате интенсивность света редко превышает 500 лк. Искусственное освещение не способно полностью предотвратить реакции нашего организма на сезонные изменения окружающей среды.

Влияние мелатонина на сон

Сон регулируется двумя важными физиологическими механизмами. Во-первых, гомеостазом или естественным балансом между состояниями сна и бодрствования, во-вторых, циркадными часами, так как ЦБС является одним из основных циркадных ритмов организма. Поэтому всем животным, независимо от дневного или ночного образа жизни, мелатонин помогает поддерживать регулярность ЦБС и увеличивает суточную амплитуду остальных многочисленных циркадных ритмов.

У ночных животных синтез мелатонина совпадает с периодом нормального бодрствования и высокой активности. Неудивительно, что нормальные физиологические концентрации мелатонина прямого эффекта на сон ночных животных не оказывают. У дневных животных, включая человека, высокая дневная активность SCN поддерживает состояние бодрствования. Соответственно, снижение активности SCN, вызванное мелатонином, помогает человеку заснуть. Более того, мелатониновые рецепторы, находящиеся в других отделах мозга и на периферии, могут модулировать процессы, которые участвуют в гомеостатической регуляции сна.

Отсюда следует терапевтическая, а точнее, профилактическая рекомендация 1: сохранять нормальный ритм синтеза мелатонина. Все, что для этого требуется, — придерживаться регулярного режима сна, а во время субъективной ночи избегать яркого света (>10 лк), особенно голубого. Яркий свет в ночное время быстро подавляет синтез мелатонина. В результате активность нейронов SCN повышается, состояние сна подавляется, а суточная амплитуда общего циркадного сигнала падает. Ночник в спальне и ванной комнате — лучший друг циркадной системы.

Терапевтическое использование мелатонина

Если наш эпифиз синтезирует мелатонин каждую ночь, может ли прием дополнительного мелатонина принести пользу? Как и в отношении любого гормона, т.е. вещества, которое вырабатывается в организме для выполнения специфических функций и доставляется с кровью всем клеткам в строго регулируемых концентрациях, этот вопрос требует профессионального и осторожного подхода.

Как и для большинства биологически активных веществ, эффект мелатонина зависит от его концентрации в крови, ЦСЖ и межклеточной жидкости, присутствия активных рецепторов на клетках-мишенях, и от того, как эти показатели меняются во времени. В клинических условиях охарактеризовать мелатониновые рецепторы крайне сложно. Концентрацию мелатонина в крови и слюне измерить несравнимо легче. Многочисленные исследования показали, что в период взросления и особенно старения уровень мелатонина в крови постепенно снижается [2]. У молодых взрослых максимальные концентрации мелатонина в плазме крови достигают 100—150 пг/мл, а у людей старшего возраста обычно падают до 20—60 пг/мл, что неудивительно, учитывая типичную раннюю кальцификацию эпифиза.

Однако в любых возрастных группах диапазон максимальных концентраций велик. Означает ли это, что молодому человеку, у которого уровень мелатонина не превышает уровня, например, 40 пг/мл, показана замещающая терапия мелатонином? Нельзя исключить, что для этого человека такой уровень мелатонина в крови нормален, поскольку у него или больше мелатониновых рецепторов, или они более активны. Значительное повышение концентрации мелатонина в этом случае может нарушить установившийся баланс лиганд-рецептор и привести к десенситизации рецепторов. Такой результат терапии крайне нежелателен.

Поэтому рекомендация 2 такова: детям и молодым взрослым, независимо от концентрации мелатонина в крови, терапию мелатонином назначать только при наличии симптомов ослабления циркадной регуляции или ее нарушения, т.е. десинхронизации, включая нарушения сна. Для людей старшего возраста, начиная с 40—50 лет, заметное снижение уровня мелатонина в крови по сравнению с молодыми, с нашей точки зрения, является показателем для замещающей терапии, даже если явных признаков циркадного десинхроноза не наблюдается. Однако дозы и время приема должны быть такими, чтобы по возможности имитировать нормальный профиль концентрации мелатонина в крови.

Время приема мелатонина

Рекомендация 3 — для замещающей терапии время приема мелатонина должно быть регулярным, отличаясь день ото дня не более чем на 30 мин, и совпадать со временем нормальной ночной секреции гормона. Нерегулярный прием мелатонина будет нарушать работу циркадных часов, смещая их вперед-назад.

Мелатонин — жирорастворимое вещество, быстро поступает в кровь даже через слизистую оболочку полости рта. Поэтому мы рекомендуем прием мелатонина не ранее чем за 15 мин до того, как человек ложится спать, если цель только помочь заснуть, а не сдвинуть циркадный ритм. Принципиально важно, чтобы свет был выключен вскоре после приема мелатонина, поскольку, в отличие от секреции мелатонина, уровень экзогенного мелатонина в крови после приема препарата светом регулироваться не может. Присутствие же противоположно направленных сигналов (свет и мелатонин) отрицательно влияет на циркадную регуляцию физиологических функций. Более того, эндогенный мелатонин достигает и сетчатки глаза, клетки которой сами продуцируют мелатонин только в темноте. Мелатонин участвует в нормальной темновой адаптации сетчатки, однако повышает чувствительность клеток сетчатки к свету и может отрицательно влиять на зрение, если свет не выключен.

Терапия мелатонином может также применяться при синдроме смены часовых поясов, т.е. для ускорения адаптации к новому времени после перелета через несколько временных зон. В этом случае время приема мелатонина зависит от направления перелета (с востока на запад или наоборот), разницы часовых поясов и скорости сдвига внутренних часов, которая отличается у разных людей. Более того, процесс циркадной адаптации во многом зависит от времени, когда глаза не защищены от света, времени приема пищи и физических упражнений. Расчет конкретного времени приема мелатонина до и после перелета должен проводиться специалистом или специальной программой с учетом указанных показателей.

Терапевтические дозы мелатонина

Поскольку практически любое лекарство имеет желательные терапевтические и нежелательные побочные эффекты, правильная терапия обычно ориентируется на минимальную эффективную дозу препарата. Учитываться должны не только вес пациента, но и его индивидуальная фармакокинетика, поскольку ферменты печени и крови могут быть более или менее активны, и чувствительность клеток-мишеней, которая также отличается у разных людей. Если же, как в случае мелатонина, речь идет о гормоне, вопрос правильной дозы становится особенно важным, поскольку чувствительность специализированных рецепторов меняется в зависимости от концентрации лиганда и его высокие концентрации обычно десенситизируют рецепторы. Поэтому излишне высокая доза может снижать эффект гормона на его рецепторы или даже воздействовать на посторонние рецепторы, которые в норме не чувствительны к физиологическим концентрациям этого вещества.

В ряде стран, в первую очередь в США, мелатонин был признан пищевой добавкой до того, как его эффекты начали серьезно исследоваться, а чувствительные методы определения уровня мелатонина в крови стали широко доступны. Ни научной, ни медицинской основы в этом бюрократическом решении не было, но оно было экономически выгодно и выводило оборот мелатонина из-под государственного контроля. Нужно заметить, что не существует пищевых продуктов, которые при приеме в реальных объемах могли бы заметно повысить мелатонин в крови. Например, бананы содержат относительно много мелатонина, но примерно 200 бананов в сумме содержат только 0,1 мг этого вещества. Мелатонин поступил на рынок в широком диапазоне доз, от 1 мг до 1 г, параллельно с публикациями в популярной прессе о его «чудесных свойствах». Острых отравлений до сих пор не было зарегистрировано, так как мелатонин имеет низкую токсичность. Поэтому гигантские дозы, которые повышают уровень гормона в десятки и сотни раз относительно физиологических концентраций, продолжают находиться в открытой продаже. Даже широко освещаемые недавно случаи побочных эффектов больших доз мелатонина у детей [3] пока не смогли изменить эту ситуацию.

Наши исследования сначала в Массачусетском технологическом институте, а затем в Бостонском университете показали, что физиологические концентрации мелатонина в крови (около 150 пг/мл) достигаются приемом препарата с немедленным высвобождением в дозах 0,2—0,3 мг [4, 5]. Эти дозы поддерживают повышенный уровень гормона в крови в течение 3—5 ч. Если они применяются днем, то мелатонин ускоряет засыпание у людей с нормальным ночным сном, а если вечером, то улучшают сон пациентов, страдающих бессонницей [6]. Однако, независимо от дозы и определяемой ею концентрации мелатонина в крови, часть наших испытуемых показали низкую чувствительность к мелатонину, что, скорее всего, объясняется индивидуальными особенностями распределения или чувствительности их мелатониновых рецепторов.

Фармакокинетика мелатонина зависит от нескольких факторов. Основную роль играют индивидуальные физиологические особенности, такие как скорость всасывания, способность альбуминов крови связывать мелатонин и активность ферментов печени P450, которые удаляют мелатонин из крови. При приеме умеренных доз мелатонина с немедленным высвобождением, с которыми мы работали (0,1—1 мг), у здоровых молодых лиц заметное повышение концентрации мелатонина в крови наблюдается примерно через 15 мин, а максимальное (100—150 пг/мл) — в среднем через 1 ч после его приема. Период удаления мелатонина из крови — наиболее вариабельный показатель, но в среднем у молодых и здоровых период полувыведения составляет меньше 1 ч. У пожилых эти показатели еще более вариабельны, поскольку состояние желудочно-кишечного тракта может сильно отличаться, а работа неспецифических P450 ферментов печени может быть занята удалением других токсинов и принимаемых пациентом лекарств.

Если мелатонин применяется в первую очередь с целью замещающей терапии при дефиците эндогенного гормона, оптимальным препаратом и дозой мелатонина можно признать те, что позволяют имитировать нормальную кривую концентрации мелатонина в крови [2]. Индивидуально подобранные дозы такого препарата должны поддерживать уровень гормона в физиологических пределах в течение ночи, т.е. не превышать 150 пг/мл в крови и не допускать присутствия этого гормона днем. Учитывая относительно быстрый полураспад мелатонина под действием ферментов P450, имитировать такую кривую могут только препараты пролонгированного действия, специальный дизайн которых позволял бы достичь необходимой фармакокинетики. Дозы в этом случае зависят от специфической формулы препарата.

Если используется лекарственная форма немедленного высвобождения, и мелатонин сразу оказывается доступен для всасывания, то рекомендация 4: следует использовать дозы не более 0,3 мг (немедленное высвобождение), чтобы уровень мелатонина в крови не превышал максимальной физиологической концентрации. Такой прием перед началом сна позволит на несколько часов увеличить уровень мелатонина, а значит эффективно синхронизировать все клетки организма с требованиями субъективной ночи, не перегружая при этом ферменты P450 печени и не десенситизируя мелатониновые рецепторы супервысокими концентрациями лиганда. Если концентрация мелатонина в крови очень высокая, то альбумины, которые в норме связывают около 50% мелатонина и постепенно отдают его, когда концентрация гормона в крови падает, не справятся со своей задачей буфера. В этом случае высокая концентрация свободного мелатонина способствует его накоплению в жировой клетчатке, из которой он потом постепенно выходит в кровь днем, снижая общую амплитуду циркадного сигнала.

Мелатонин в составе комбинированных препаратов для лечения хронической инсомнии

Хроническая инсомния (бессонница) (ХИ) представляет значительную проблему во всем мире, и, по разным оценкам, наблюдается у 10—30% взрослых людей. Стойкие нарушения сна существенно влияют на здоровье и психологическое самочувствие. Нужно учитывать и экономический эффект ХИ из-за снижения работоспособности. Именно при инсомнии наиболее выражен эффект презентеизма, когда, будучи больным, человек продолжает присутствовать на производстве, однако эффективность его деятельности такова, что с экономической точки зрения работодателю выгоднее оплачивать больничный лист, чем производить выплаты за якобы качественную работу. Еще более опасным является то, что невыспавшийся сотрудник чаще совершает ошибки, которые могут привести к серьезным последствиям, включая дорожно-транспортные происшествия или производственные травмы [7]. Эффективность лечения ХИ как классическими бензодиазепинами, так и новыми агонистами бензодиазепиновых рецепторов относительно низкая. После лечения ХИ у 30% больных в течение 3 последующих лет сохраняются те же симптомы [8]. Более того, хроническое применение этих наиболее распространенных снотворных препаратов противопоказано из-за побочных эффектов, привыкания и развития лекарственной зависимости.

Осложнения приема снотворных препаратов хорошо известны. Это и дезориентация с риском падения, если человек встает ночью, и излишняя сонливость в утренние часы, что особенно опасно для пожилых людей с нарушением равновесия и когнитивными расстройствами. Рекомендуемые нами дозировки мелатонина (не более 0,3 мг препарата с немедленным высвобождением) такого эффекта не оказывают, так как концентрация гормона в крови остается в пределах физиологической нормы. Более того, улучшение сна при приеме препаратов мелатонина наиболее выражено у пациентов в возрасте 55 лет и старше, скорее всего, вследствие компенсации реального дефицита эндогенного мелатонина [2, 9].

В настоящее время продолжается активный поиск эффективных препаратов для лечения острой и хронической инсомнии, включая комбинированные средства, которые способны воздействовать на различные аспекты регуляции сна — как гомеостатические, так и циркадные. Например, новый препарат Левросо Лонг (ООО «НоваМедика», Россия) включает в состав как оригинальную формулировку мелатонина с пролонгированным высвобождением, так и дифенгидрамин. Логика клинического применения препарата заключается в том, чтобы медленное высвобождение мелатонина обеспечило его пролонгированный снотворный и циркадный эффекты в течение ночи. При приеме стандартного лекарственного средства, содержащего мелатонин, происходят быстрое нарастание и такой же быстрый спад уровня гормона в крови. Концентрация препарата пролонгированного мелатонина нарастает медленнее, однако остается высокой в течение всей ночи, что соответствует естественной кривой выработки мелатонина и обеспечивает физиологическое поддержание сна [10]. Дифенгидрамин, который начиная с 1946 г. широко используется в качестве противоаллергического средства, подавляет одну из мощных церебральных активирующих систем — гистаминергическую, также ускоряет наступление сна и обеспечивает его поддержание.

Чтобы снизить вероятность побочных эффектов дифенгидрамина, в Левросо Лонг используется минимальная эффективная доза этого препарата (25 мг). Несмотря на то что применение дифенгидрамина может увеличивать эффективность и общее время сна [11], дозы, которые обычно используются по прямому антиаллергическому назначению, оказывают побочные эффекты, сходные с присущими бензодиазепинам. По этой причине Американская ассоциация сомнологов не рекомендует его длительное применение при лечении ХИ, а также применение в высоких рецептурных дозах. Более того, назначение любого снотворного должно контролироваться врачом с учетом ожидаемого эффекта и возможных побочных действий.

Показанием к назначению комбинированного препарата Левросо Лонг является бессонница (инсомния) у взрослых пациентов старше 18 лет [12]. Сравнительное открытое исследование Левросо Лонг показало более высокую эффективность комбинированного препарата, чем монотерапия дифенгидрамином, согласно показателям индекса тяжести инсомнии, качества сна по Лидскому опроснику, уменьшению количества ночных пробуждений и качеству пробуждения. По сравнению с препаратом мелатонина Мелаксеном Левросо Лонг показал более значимое снижение индекса тяжести инсомнии [13].

Заключение

Таким образом, в первую очередь необходимо не нарушать секрецию эндогенного мелатонина, избегая яркого и особенно голубого света ночью. Использовать мелатонин нужно осторожно, учитывая его природную роль гормона одной из мощных глобальных интегративных систем организма — биологических часов. Детям и молодым людям прием мелатонина показан только в случае хронических нарушений сна и циркадного десинхроноза. Пожилым людям замещающая терапия малыми дозами мелатонина немедленного высвобождения (0,1—0,3 мг) может помочь циркадной синхронизации и сну. Акцент должен быть на регулярном приеме мелатонина в одно и то же время, перед сном и с последующим отсутствием яркого света. Для страдающих хронической бессонницей те же дозы мелатонина и тот же режим приема могут помочь заснуть и поддерживать сон в первой половине ночи. Пролонгированные формы мелатонина или комбинированные препараты, содержащие такие его формы, позволяют пролонгировать этот эффект мелатонина на всю ночь. Дозы мелатонина с постепенным высвобождением зависят от состава препарата и должны поддерживать уровни гормона в крови, сравнимые с физиологическими.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.