Введение
Внутрипеченочный холестаз при беременности (ВХБ) — это обратимое, часто наследственное, холестатическое заболевание печени, характерное только для беременности, проявляющееся появлением кожного зуда, повышением уровня общих желчных кислот в крови, манифестирующее в конце II или в начале III триместров беременности и спонтанно прекращающееся через 2—3 нед после родоразрешения [1—6].
Распространенность ВХБ широко варьирует от 0,2 до 27% по всему миру в зависимости от расово-этнической принадлежности и географического места проживания, являясь второй по частоте причиной желтухи у беременных (после вирусного гепатита). Наиболее часто эта патология встречается на Кавказе (до 27,6%), в Латинской Америке (Чили и Боливия — 15,1%), в Скандинавских странах (2,8%), Китае. В странах Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Австралии распространенность составляет менее 1%. Наибольшая частота ВХБ в Европе описана в скандинавских странах и в Средиземноморье (1—3%). Отмечены сезонные колебания в виде увеличения распространенности ВХБ в Швеции, Финляндии и Чили в зимние месяцы. Это может свидетельствовать о вкладе средовых факторов в развитие заболевания.
Число беременных с внутрипеченочным холестазом составляет, по данным разных источников, от 1 на 270 до 1 на 7000 беременностей. Согласно статистическим данным российских перинатальных центров в период 2013—2016 гг. число беременных с ВХБ в России увеличилось с 1,1 до 1,9%.
Этиология и патогенез носят мультифакторный характер и до конца не исследованы. К настоящему времени предполагается, что ВХБ служит проявлением конституциональной неполноценности ферментов, проявляющейся при беременности в результате сочетанного воздействия экзогенных и эндогенных факторов. Исследователи выделяют 3 основные группы этиологических механизмов: генетические, эндокринные (гормональные), экологические (средовые). Вовлечение в патологический процесс органов, участвующих в жизнеобеспечении биологической системы мать—плацента—плод, вызывает достоверно более частое развитие при ВХБ следующих осложнений беременности и родов: угроза прерывания, хроническая плацентарная недостаточность (ХПН ), задержка роста плода (ЗРП), преждевременные роды, кровотечение в последовом или раннем послеродовом периодах [1—6].
В последние десятилетия получено много подтверждений, накоплен положительный опыт по использованию урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при лечении заболеваний, сопровождающихся холестазом, в том числе при лечении ВХБ, основанный на данных многоцентровых плацебо-контролируемых когортных исследований [7—9].
Патогенез развития ВХБ и связанных с ним осложнений гестации, акушерская тактика и методы патогенетической терапии изложены в современных клинических рекомендациях и регламентированы приказами МЗ РФ [1—5]. Однако вопросы эффективной профилактики ВХБ и прегравидарной подготовки требуют дальнейшего изучения. Заслуживает внимания современная концепция «4П» — концепция медицины будущего. Концепция была предложена в 2003 г. гениальным американским биологом и биотехнологом Лероем Худом (Lerou Hood) — сторонником системного междисциплинарного подхода, который основал Институт «4П медицины» в 2010 г. [10]. В доступной нам литературе уделяется недостаточное внимание проблемам междисциплинарного взаимодействия и профилактике той или иной патологии во время беременности с позиции данной концепции.
Цель исследования — разработка системы профилактики осложнений гестации при внутрипеченочном холестазе беременных на основании концепции «4П» — концепцию медицины будущего.
Материал и методы
Проведены клинико-статистические, иммунологические и биохимические исследования (протеинограмма, определение фракций липопротеинов методом электрофореза в агарозном геле, эффективной концентрации альбумина, общей концентрации альбумина флюоресцентным зондом, общей концентрации свободных желчных кислот, резерва связывания альбумина, индекса токсичности, активности супероксиддисмутазы спектрофотометрически на СФ-26 у 160 беременных с внутрипеченочным холестазом, получавших стандартное лечение (1-я группа), у 50 беременных с ВХБ, которым проводили разработанную нами 4-этапную программу акушерской тактики (2-я группа), и у 100 женщин с физиологически протекающей беременностью (3-я группа — контрольная). Кроме специальных биохимических и иммунологических исследований выполнены все стандартные клинические, функциональные и биохимические тесты для оценки состояния системы мать—плацента—плод и функции печени. При изучении факторов риска развития ВХБ использованы метод статистической оценки достоверности различий для параметрических и непараметрических данных, а также построение математической модели оценки степени тяжести ВХБ с помощью коэффициента Стьюдента. Критическим уровнем значимости принимали p<0,05.
Результаты и обсуждение
Частота развития ВХБ в Самарской области составляет 1,2%. Проведенные клинико-статистические исследования позволили нам выделить следующие предрасполагающие к развитию внутрипеченочного холестаза факторы риска: вредные профессиональные факторы (11,7%, в контрольной группе — 2,0%) при воздействии экотоксикантов гепатотоксического действия (нефть и ее производные, сера, свинец, кислоты, хлорированные углеводороды, гомологи и производные бензола, фармацевтические препараты); наследственная предрасположенность — холестатический гепатоз по материнской линии (27,5%, в контрольной группе — 0); высокая заболеваемость органов желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы у кровных родственников обследуемых беременных с ВХБ: хронический гастрит, язвенная болезнь желудка, желчнокаменная болезнь (65,0%, в контрольной группе — 43,0%); перенесенные вирусные гепатиты (20,0%, в контрольной группе — 6,0%); прием гепатотоксичных препаратов (20%, в контрольной группе — 5,0%); различные заболевания желудочно-кишечного тракта у самой женщины (хронический колит, хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, желчнокаменная болезнь, дискинезии желчевыводящих путей, хронический холецистит (23%, в контрольной группе — 6,0%); острый вирусный гепатит в анамнезе (20,0%, в контрольной группе — 6,0%); гепатоз при предыдущей беременности (90,0%, в контрольной группе — 0); ранний токсикоз средней и тяжелой степени тяжести (30%, в контрольной группе — 16,0%); применение комбинированных пероральных контрацептивов на протяжении 2 лет и более (10,8%, в контрольной группе — 0) до наступления данной беременности.
Все эти факторы риска (абсолютная степень корреляции по критериям Фишера; ранговая корреляция = 1,00) можно схематично представить следующим образом (рисунок).
Факторы риска развития ВХБ у пациенток 1-й и 2-й групп.
КОК — комбинированные оральные контрацептивы.
Механизмы развития синдрома внутрипеченочного холестаза многофакторны: в основном преобладают гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз, которые могут быть обусловлены вирусными, алкогольными, лекарственными, токсическими поражениями, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, α1-недостаточность), хромосомными нарушениями (трисомия по хромосомам 13, 17/18). Генетическая предрасположенность к холестазу проявляется особенностями биотрансформации ксенобиотиков в печени при изменениях гена АВСВ4, кодирующего каналикулярный выводной насос. Мутации и полиморфизм генов часто служат предпосылкой к манифестации холестаза при действии экзогенных ксенобиотиков [1, 4, 11].
Основными клиническими и лабораторными критериями диагноза ВХБ, по данным наших исследований, являются кожный зуд и желтуха; часто изжога; дебют заболевания в 27—37 нед беременности; повышение уровня общих желчных кислот и общего билирубина за счет прямой фракции; а также повышение уровня термолабильной фракции щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), холестерина, бета-липопротеинов; при этом активность аминотрансфераз нормальная или не превышает их трехкратного увеличения, усиление эхогенности печени по данным УЗИ.
Наши данные подтверждают, что повышение уровня общих желчных кислот в сыворотке крови беременной ≥10 мкмоль/л является самым чувствительным тестом и главным критерием диагностики ВХБ. Имеет значение не только повышение сывороточного уровня желчных кислот, но и повышение соотношения холевой/хенодезоксихолевой кислоты [3, 4, 6, 12, 13].
При содержании в крови желчных кислот на уровне ≥40 мкмоль/л статистически доказаны поражения плода. Выраженный ВХБ с сывороточной концентрацией желчных кислот ≥100 мкмоль/л связан с повышенным риском мертворождения.
Мы проводили дифференциальную диагностику ВХБ согласно клиническим рекомендациям [1, 3—5] со следующей патологией: хроническим вирусным гепатитом, циррозом печени, аллергическими заболеваниями, дерматологической патологией, острым жировым гепатозом беременных, HELLP-синдромом, желтухами, не связанными с инфекциями и беременностью (болезнь Жильбера, гемолитическая анемия, желчнокаменная болезнь, холецистит).
Гистологические и морфологические исследования плацент выявили у беременных с ВХБ и при преэклампсии (ПЭ) облитерационную ангиопатию, высокое содержание склерозированных ворсин и ворсин с гиповаскуляризацией, редукцию капиллярного русла терминальных ворсин и снижение сосудистого индекса с частотой от 23 до 73%. Эти данные подтверждают общность патофизиологических механизмов при ВХБ и преэклампсии и объясняют высокую распространенность субкомпенсированной и декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности [12—16].
Поражение жизненно важных органов при холестатическом гепатозе в наших наблюдениях обусловило развитие следующих осложнений беременности: раннего токсикоза (30%), ПЭ (66,8%), угрозы невынашивания беременности (70%), а также преждевременных родов (27,5%), хронической плацентарной недостаточности (ХПН) и задержки роста плода (ЗРП) — 88,1%, перинатальной смерти (25,6%), пренатальной гипотрофии (25,6%), асфиксии новорожденного (35%), нарушения мозгового кровообращения (50,6%) (табл. 1). Свидетельством коагулопатии у матери при ВХБ служило установленное нами статистически значимое увеличение среднего объема кровопотери в родах, составившего 380,6±2,5 мл, по сравнению с этим показателем контрольной группы (221,3±4,1 мл). ДВС-синдром в основном протекал с явлениями гипокоагуляции (2-я фаза) и только у 14% женщин отмечена активация фибринолиза (3-я фаза).
Таблица 1. Характер осложнений гестации, родов и состояние новорожденных при ВХБ, абс. (%)
| Осложнение | ВХБ, n=160, 1-я группа | ВХБ, n=50, 2-я группа | Контрольная группа, n=100 |
| Ранний токсикоз | 48 (30,0)*** | 7 (14,0) | 16 (16,0) |
| Преэклампсия | 107 (66,8)*** | 5 (10,0) | 16 (16,0) |
| Угроза невынашивания | 112 (70,0)*** | 8 (16,0) | 33 (33,0) |
| ХПН, ЗРП | 141 (88,1)*** | 10 (20,0) | 22 (22,0) |
| Преждевременные роды | 44 (27,5)*** | 4 (8,0)* | 3 (3,0) |
| Кровотечение в III триместре и раннем послеродовом периоде | 20 (12,5)** | 2 (4,0)* | 1 (1,0) |
| Оперативные вмешательства | 88 (55,0)*** | 5 (10,0)* | 0 (0) |
| Перинатальная смерть | 41 (25,6)*** | 0 (0) | 7 (7,0) |
| Пренатальная гипотрофия | 41 (25,6) *** | 5 (10,0) | 7 (7,0) |
| Асфиксия новорожденных | 56 (35,0)*** | 3 (6,0) | 12 (12,0) |
| Синдром дыхательных расстройств | 24 (15,0)*** | 0 (0) | 0 (0) |
| Нарушение мозгового кровообращения у новорожденного | 81 (50,6)** | 0 (0) | 23 (23,0) |
Примечание. Различия показателей с таковыми контрольной группы достоверны: *— p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.
При составлении математической модели (табл. 2) мы провели оценку степени тяжести ВХБ в баллах, которая поможет врачу принять решение и определить акушерскую тактику при холестатическом гепатозе в отношении проведения медикаментозной терапии, метода и сроков родоразрешения в соответствии с клиническими рекомендациями и приказами МЗ РФ [1—5].
Таблица 2. Оценка степени тяжести ВХБ у обследованных пациенток
| Симптом | Оценка, баллы | |
| Кожный зуд: | ||
| незначительный, локализованный (живот, ладони, разгибательные поверхности суставов) | 1 | |
| генерализованный, с нарушением сна | 2 | |
| интенсивный, нестерпимый, приводящий к депрессии, нарушению общего состояния | 4 | |
| Состояние кожи и слизистых оболочек: | ||
| норма | 0 | |
| субиктеричность | 2 | |
| желтуха | 4 | |
| Острая почечная недостаточность: | ||
| нет | 0 | |
| есть | 8 | |
| Усиление эхогенности печени по данным УЗИ: | ||
| нет | 0 | |
| есть | 6 | |
| СЗРП: | ||
| нет | 0 | |
| I степени | 4 | |
| II—III степени | 6 | |
| Повышение сывороточной активности ЩФ, ед/л: | ||
| до 378 | 2 | |
| 378—630 | 4 | |
| более 630 | 6 | |
| Повышение сывороточной концентрации общего билирубина, мкмоль/л: | ||
| до 30,0 | 2 | |
| 30,0—60,0 | 4 | |
| более 60,0 | 6 | |
| Повышение уровня общих желчных кислот более 10 мкмоль/л: | ||
| до 40 | 3 | |
| до 100 | 6 | |
| более 100 | 8 | |
| Липопротеидные фракции: | ||
| соответствуют установленным нормам | 0 | |
| увеличение пре-b-ЛП | 4 | |
| увеличение пре-b-ЛП свыше 30%, формирование монофазной кривой b-ЛП-a-ЛП | 8 | |
Примечание. Сумма баллов: до 10 — легкая степень ВХБ, 10—25 — средняя степень ВХБ; более 25 баллов — тяжелая степень ВХБ.
В результате проведенного исследования нами предложены акушерская тактика и принципы терапии ВХБ с разработкой на базе Самарского областного гепатологического центра в клиниках СамГМУ холистической модели междисциплинарного взаимодействия.
В качестве примера реализации 1-го «П» — «предикции» (англ. — prediction — прогноз) или прогнозирования мы проанализировали прогностические факторы риска развития ВХБ (см. рисунок). Все изложенное послужило основанием для разработки мероприятий по профилактике рецидива ВХБ при последующих беременностях, включающих междисциплинарное взаимодействие, соблюдение интергенетического интервала 2—4 года, индивидуальный подбор контрацепции, проведение медикаментозной профилактики препаратами УДХК, желчегонных средств, энтеросорбентов, комплекса витаминов и т.д. Эта программа реализует 2-й принцип «4П» — «превенцию» (англ. — prevention — предупреждение, профилактика).
Для реализации 3-го принципа «4П» — персонализированный подход — была разработана балльная шкала оценки степени тяжести ВХБ (табл. 2), согласно которой при легкой (до 10 баллов) и умеренной степени тяжести (10—25 баллов) беременность пролонгируется, назначаются 3 курса медикаментозной коррекции перечисленными препаратами с увеличением дозировок. Если диагностируется тяжелая степень ВХБ (более 25 баллов), то добавляются эфферентные методы лечения и S-адеметионин, решается вопрос о досрочном родоразрешении. Так соблюдается персонализированный подход к лечению (3-е «П»). Эффективность разработанных программ профилактики и терапии демонстрируют данные, представленные в табл. 1. Все осложнения гестации во 2-й группе, включенной в разработанную нами программу, протекали в легкой форме и встречались в 2—4 раза реже, чем у пациенток 1-й группы. Необходимо подчеркнуть, что во 2-й группе возвратный холестаз в III триместре беременности наблюдался в 24% (90% — в 1-й группе), не было случаев перинатальной смерти, а хроническая плацентарная недостаточность наблюдалась только у 20% женщин в компенсированной стадии. Что касается 4-го «П» — «партисипативности» (англ. — participation — участие, соучастие), т.е. приверженности больных к лечению, то все наши пациентки отмечали «комплаентность» (англ. — compliance — согласие, уступчивость) при приеме препаратов УДХК, отсутствие побочных эффектов, что согласуется с литературными данными.
Первой линией лечения пациенток с ВХБ, направленного на купирование симптомов у беременной и снижение частоты развития перинатальных осложнений у плода, являются препараты УДХК. Уровень убедительности рекомендаций приема этих препаратов — A (уровень достоверности доказательств — 1). УДХК — желчная кислота, которая в норме секретируется в организме человека. Она способствует снижению секреции других, токсичных желчных кислот в гепатобилиарном тракте, защищает холангиоциты и гепатоциты от действия токсичных желчных кислот [17—19]. Действующее вещество УДХК является физиологическим компонентом желчи человека (от 0,1 до 5% желчных кислот).
Применение препаратов УДХК, начиная с прегравидарной подготовки, а затем с конца II триместра беременности, приводит к уменьшению кожного зуда и улучшению лабораторных показателей у матери в течение нескольких дней в 67—80% наблюдений [17—19], что подтверждено и нашим клиническим опытом. Терапия обычно продолжается до родоразрешения или до купирования холестаза в послеродовом периоде. В тяжелых случаях в целях пролонгирования беременности мы комбинировали назначение УДХК с S-аденозин-L-метионином [1, 20] в соответствии с клиническими рекомендациями, что приводило к исчезновению отдельных клинических симптомов, а именно зуда, рвоты, желтухи, и улучшению биохимического профиля (снижение уровня билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и др.).
Заключение
Таким образом, при составлении протоколов и клинических рекомендаций следует ориентироваться на современные, международные, инновационные тренды, основанные на концепции «4П» — концепции медицины будущего. Наши рекомендации соответствуют новой концепции «4П» — принципам медицины будущего, которая кроме междисциплинарного взаимодействия включает прогнозирование, профилактику, персонализацию, приверженность больных к лечению.
Наши данные полностью согласуются с результатами последних метаанализов [7, 9, 17], подводящими в настоящее время черту под проблемой применения УДХК при ВХБ, которые констатируют, что использование УДХК достоверно уменьшает кожный зуд и число преждевременных родов, снижает частоту респираторного дистресс-синдрома плода, асфиксии новорожденного, снижает частоту перевода новорожденного в отделение интенсивной терапии [18]. Кроме того, принципиально важной является организация междисциплинарного взаимодействия в регионах с привлечением кроме акушеров-гинекологов врачей общей практики, терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, дерматологов, инфекционистов, координатором которых при формировании групп риска и проведении прегравидарной подготовки должен быть областной гепатологический центр.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.И. Линева, Д.Ю. Константинов
Сбор и обработка материала — Е.Ю. Романова, А.В. Казакова
Статистическая обработка — Е.Ю. Романова, А.В. Казакова, И.Е. Дуфинец
Написание текста — О.И. Линева, Е.Ю. Романова, А.В. Казакова
Редактирование — О.И. Линева, Е.П. Шатунова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept of the study — O.I. Lineva, D.Yu. Konstantinov
Data collection and processing — E.Yu. Romanova, A.V. Kazakova
Statistical processing of the data — E.Yu. Romanova, A.V. Kazakova, I.E. Dufinets
Text writing — O.I. Lineva, E.Yu. Romanova, A.V. Kazakova
Editing — O.I. Lineva, E.P. Shatunova
Authors declare lack of the conflicts of interests.