Введение

В настоящее время ожирение приобрело характер эпидемии. Ожирение — это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, которое развивается в результате длительного нарушения энергетического баланса, когда поступление энергии с пищей превышает энергетические затраты организма [1]. Согласно данным статистических исследований в США почти 3/4 мужчин и 2/3 женщин страдают избыточной массой тела или ожирением, среди них 50% составляют женщины репродуктивного возраста [2]. В Российской Федерации почти 1/3, а это 33 млн взрослых россиян, имеют ожирение [3].

Несмотря на большое количество различных метаанализов и систематических обзоров, посвященных изучению влияния нарушения жирового обмена на эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), до сих пор нет единого мнения о влиянии ожирения на эффективность этих программ [4, 5]. Ряд исследователей отмечают неблагоприятное влияние ожирения на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий и на показатели живорождения после ЭКО [6—9]. Другие авторы утверждают, что ожирение не влияет на эффективность ЭКО и на качество ооцитов и эндометрия [10]. Помимо этого, у исследователей также нет единого четкого представления о возможных механизмах, лежащих в основе этой проблемы. По данным ряда исследований, снижается количество и качество яйцеклеток и эмбрионов у пациенток с ожирением, включенных в программу ЭКО [11—13]. По данным других исследователей, различий по качеству яйцеклеток и эмбрионов не наблюдается, что указывает на ведущую роль эндометрия как основного фактора в нарушении репродуктивного исхода у пациенток с ожирением или на влияние других неизвестных эмбриональных факторов [14, 15].

В настоящее время у современных женщин появилась тенденция к более позднему материнству. Это объясняется различными факторами, имеет определенные преимущества, однако чревато снижением эффективности лечения пациенток с бесплодием методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). По данным M. Sneed и соавт. [16], при анализе возрастных подгрупп показано, что у молодых пациенток высокий индекс массы тела (ИМТ) ухудшает результаты ЭКО, однако более негативный эффект на результаты лечения пациенток с бесплодием оказывают возраст, а не ожирение. Однако исследований, посвященных изучению влияния нарушения жирового обмена на результативность программ ЭКО у пациенток старшего репродуктивного возраста, крайне мало. Особый интерес представляет изучение эффективности программ ЭКО у пациенток старшего репродуктивного возраста с избыточной массой тела или страдающих ожирением.

Цель исследования — сравнительная оценка процессов оогенеза и раннего эмбриогенеза, а также частоты наступления беременности и уровня репродуктивных потерь в I триместре беременности у пациенток старшего репродуктивного возраста с бесплодием, проходящих лечение с помощью программ ЭКО, в зависимости от ИМТ.

Материал и методы

Обследованы 400 пациенток с бесплодием, которым проводилось лечение методом ЭКО. Пациентки были разделены на две группы в зависимости от возраста. В 1-ю группу были включены 257 пациенток в возрасте 35—39 лет (средний возраст — 37,1 года), во 2-ю группу — 143 пациентки 40—45 лет (средний возраст 41,6 года). Внутри каждой группы также были выделены подгруппы в зависимости от ИМТ: a — ИМТ <20 кг/м², b — ИМТ 20—24,99 кг/м² (норма), c — ИМТ 25—29,99 кг/м² (избыточная масса тела), d — ИМТ 30—34,99 кг/м² (ожирение I степени), e — ИМТ 35—39,99 кг/м² (ожирение II степени). Распределение пациенток по группам и подгруппам представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациенток обследованных групп по ИМТ.

Всем пациенткам проводилась стандартная программа ЭКО по поводу трубно-перитонеального бесплодия или сочетания трубно-перитонеального фактора и хронической ановуляции. Критериями исключения из исследования служили ИМТ >40 кг/м², тяжелые формы эндометриоза, аденомиоза, а также тяжелые формы бесплодия, обусловленные мужским фактором. Для оценки влияния возраста и ИМТ на эмбриологические аспекты и эффективность программы ЭКО, а также на репродуктивные потери у обследуемых пациенток были изучены следующие параметры: средняя доза препаратов, применяемых для стимуляции суперовуляции, частота наступления беременности, частота «биохимической» и неразвивающейся беременности в I триместре, число пациенток, у которых все ооциты были низкого качества и все ооциты не оплодотворились, а также число пациенток, у которых не было ни переноса эмбрионов, ни криоконсервации в связи с низким качеством всех полученных эмбрионов.

Под «биохимической беременностью» авторы понимают неразвивающуюся беременность очень малого срока, т.е. получение положительного ответа лаборатории на определение ХГч, но отсутствие визуализации плода в полости матки при последующих УЗИ.

Статистическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики с использованием непараметрического теста Краскела—Уоллиса, для попарных сравнений использовался критерий Манна—Уитни с поправкой Бонферрони. Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали достоверными при p<0,05.

Результаты

При сравнении средней дозы препаратов, используемых для стимуляции суперовуляции, при попарном сравнении внутри каждой группы были выявлены достоверные различия между подгруппами 1a и 1e; при этом средняя доза в подгруппе 1a составила 2400 МЕ, а в подгруппе 1e — 2850 МЕ (p<0,05). Во 2-й группе не выявлено достоверных различий между средней дозой у пациенток подгрупп 2a—2d, однако у пациенток с ожирением II степени средняя доза препаратов была достоверно выше, чем во всех других подгруппах (p<0,05) и составила 3400 МЕ. Таким образом, выявлено значительное повышение средней дозы препаратов, использованных для стимуляции суперовуляции в программах ЭКО, при повышении ИМТ и возраста пациенток (рис. 2).

Рис 2. Средняя доза использованных препаратов для стимуляции суперовуляции в обследуемых группах.

Исследование частоты получения при пункции всех ооцитов низкого качества, а также отсутствия оплодотворения всех ооцитов у пациенток в возрастной группе 35—39 лет выявило достоверное увеличение распространенности данных показателей только у пациенток подгруппы 1e с ожирением II степени по сравнению с таковыми в остальных подгруппах; при этом число ооцитов низкого качества составило 40% (p<0,01). В возрастной группе старше 40 лет выявлено достоверное повышение этого показателя у пациенток и с избыточной массой тела и с ожирением II степени. У пациенток с ожирением I степени частота низкого качества ооцитов была тоже велика, однако результаты были недостоверными. Таким образом, нарушение оогенеза выявлялось достоверно чаще у пациенток с ожирением II степени моложе 40 лет, а в возрастной группе старше 40 лет — у пациенток с избыточной массой тела и ожирением (рис. 3).

Рис 3. Частота получения при пункции всех ооцитов низкого качества или отсутствия оплодотворения всех ооцитов у пациенток обследованных групп.

Исследование частоты отмены переноса и криоконсервации эмбрионов из-за их низкого морфологического качества в 1-й группе пациенток 35—39 лет выявило достоверное повышение этих показателей также у пациенток подгруппы 1e с ожирением II степени по сравнению с таковыми в остальных подгруппах, и данная проблема коснулась 50% пациенток подгруппы 1e. Аналогичный анализ у пациенток 2-й группы 40—45 лет показал, что частота отмены переноса и криоконсервации эмбрионов была достоверно выше у пациенток с избыточной массой тела (подгруппа 2с) и ожирением I—II степени (подгруппы 2d и 2e) по сравнению с подгруппами с низким (a) и нормальным (b) ИМТ и достигла 60—70% (p<0,05; рис. 4).

Рис. 4. Частота отмены переноса и криоконсервации эмбрионов из-за их низкого морфологического качества.

При исследовании частоты наступления беременности у пациенток 1-й группы в возрасте 35—39 лет из расчета на перенос эмбриона не получено достоверных различий между подгруппами 1a—1d, данный показатель варьировал от 34,6 до 50%. Однако в подгруппе 1e у пациенток с ожирением II степени беременность не наступила ни у одной пациентки, что достоверно отличалось от показателей всех других подгрупп (p<0,01). У пациенток 2-й группы беременность наступила у всех пациенток с низким ИМТ (подгруппа 2a) и у 37,5% пациенток с нормальной массой тела (подгруппа 2b). У пациенток 2 группы с избыточной массой тела (подгруппа 2c) беременность наступила у единственной пациентки, а с ожирением I—II степени — ни у одной. Различия частоты наступления беременности во 2-й группе пациенток (старше 40 лет) были достоверны при сравнении подгрупп 2a—2b и 2c—2e (p<0,01; рис. 5).

Рис. 5. Частота наступления беременности у пациенток обследованных групп.

Частота репродуктивных потерь оценивалась только в подгруппах женщин, у которых наступила беременность (подгруппы 1a—1d и 2a—2c), и представлена в виде процента от всех наступивших беременностей в каждой подгруппе.

При сравнении частоты наступления «биохимической» беременности в подгруппах 1-й группы у пациенток 35—39 лет максимальная ее частота выявлена у пациенток с ожирением I степени (подгруппа 1d), что достоверно отличалось от остальных подгрупп (p<0,05). Что касается пациенток 2-й группы (старше 40 лет), этот показатель у пациенток с низким и нормальным ИМТ (подгруппы 2a и 2b) был низким, однако у 1/3 пациенток с избыточной массой тела (подгруппа 2c), беременность оказалась «биохимической» (p<0,05; рис. 6).

Рис. 6. Частота наступления «биохимической» беременности у пациенток обследованных групп.

Частота неразвивающейся беременности в I триместре у пациенток 1-й группы была достоверно выше в подгруппах 1c и 1d (22,2 и 17,0% соответственно) по сравнению с этим показателем в других подгруппах (p<0,05). Во 2-й группе у 50% пациенток подгруппы 2b (с нормальной массой тела) беременность была неразвивающейся (рис. 7).

Рис 7. Частота неразвивающейся беременности у пациенток обследованных групп.

Таким образом, согласно полученным результатам частота репродуктивных потерь в I триместре беременности была выше у пациенток моложе 40 лет с избыточной массой тела и ожирением, а у пациенток старше 40 лет беременность не наступила и не пролонгировалась ни у одной пациентки с избыточной массой тела и ожирением.

Обсуждение

Полученные данные относительно суммарной дозы применяемых препаратов для стимуляции суперовуляции в программах ЭКО ожидаемы и не представляют новизны, однако согласно «Стандарту медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий» рекомендуемая курсовая доза составляет 2400 МЕ. Таким образом, доза гонадотропинов у пациенток старше 40 лет с ожирением II степени выше рекомендованной дозы на 1000 МЕ, при этом доза данных препаратов в рамках программы обязательного медицинского страхования (ОМС) ограничена объемом финансирования.

Нарушения процессов оогенеза и раннего эмбриогенеза, которые проявлялись как повышение числа ооцитов и эмбрионов низкого качества, увеличение числа не оплодотворившихся ооцитов, а также отмена переноса или криоконсервации эмбрионов у пациенток моложе 40 лет отмечались достоверно чаще при наличии ожирения II степени, а в возрастной группе старше 40 лет — у пациенток с избыточной массой тела и с ожирением I—II степени. Полученные данные указывают на негативное влияние ожирения, а также на сочетанное влияние возрастного фактора и ожирения на эффективность применения программ ЭКО у женщин старшего репродуктивного возраста.

Полученные результаты оценки эффективности программ ЭКО по частоте наступления беременности и частоте репродуктивных потерь показали, что у всех пациенток в возрасте 35—39 лет с ожирением II степени и всех пациенток старше 40 лет с избыточной массой тела и ожирением I—II степени беременность не наступила или не пролонгировалась. Однако при низком и нормальном ИМТ эффективность программ ЭКО была выше. Это свидетельствует, что ожирение в старшей возрастной группе следует рассматривать как дополнительный фактор, оказывающий негативное влияние на репродуктивные исходы программ ЭКО.

Заключение

Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать заключение о том, что избыточная масса тела и ожирение не только обусловливают необходимость увеличивать дозировку препаратов, но и негативно влияют на процессы оогенеза, раннего эмбриогенеза, эффективности программ ЭКО, а также увеличивают ранние репродуктивные потери у пациенток старшего репродуктивного возраста. Пациенткам с ожирением старше 40 лет следует рекомендовать достижение беременности с использованием ооцитов донора.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская

Сбор и обработка материала — М.В. Белокурова, С.А. Платонова

Статистическая обработка — М.В. Белокурова, С.А. Платонова

Написание текста — М.В. Белокурова

Редактирование — Ф.Ф. Бурумкулова, Е.А. Соколова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — K.V. Krasnopol’skaya

Data collection and processing — M.V. Belokurova, S.A. Platonova

Statistical processing of the data — M.V. Belokurova, S.A. Platonova

Text writing — M.V. Belokurova

Editing — F.F. Burumkulova, E.A. Sokolova

Authors declare lack of the conflicts of interests.