Введение
Исследования патогенеза эндометриоза значительно продвинулись в последние десятилетия, развитие хирургических методов лечения при инвазивных формах и разработка новых препаратов для лечения симптоматических проявлений заболевания достигли больших успехов во всем мире, однако эндометриоз остается одной из самых сложных и противоречивых проблем в репродуктивной медицине [1]. Исходя из того что 35—50% больных с эндометриозом бесплодны, а в многочисленных исследованиях продемонстрировано снижение эффективности вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при этом заболевании [2—5], особую актуальность представляет углубленное изучение молекулярно-биологических механизмов негативного влияния генитального эндометриоза на состояние овариального резерва для совершенствования диагностики заболевания и повышения эффективности преодоления эндометриозассоциированного бесплодия [6].
Влияние операции по поводу глубокого инфильтративного эндометриоза (ГИЭ) на овариальный резерв остается до конца не изученным, поэтому среди международных экспертов расходятся мнения о необходимости хирургического лечения в качестве терапии первой линии у пациенток с эндометриозассоциированным бесплодием [7, 8]. Актуальной задачей на современном этапе представляется определение критериев выбора оптимальной тактики лечения пациенток с инфильтративным эндометриозом в сочетании с бесплодием.
Для выбора тактики ведения пациенток репродуктивного возраста с ГИЭ и определения необходимости использования процедур ВРТ, включая банкинг яйцеклеток, до хирургического лечения необходимо понимать, как оперативное лечение повлияет на исходно сниженный овариальный резерв. Поэтому актуальной является разработка модели прогнозирования изменения овариального резерва в ответ на хирургию эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста.
Цель исследования — разработка компьютерной программы для прогнозирования риска снижения овариального резерва после хирургического лечения пациенток репродуктивного возраста с глубоким инфильтративным эндометриозом.
Материал и методы
Проведено исследование «случай—контроль» с соотношением числа «контролей» к «случаям» 1:1, включившее 60 пациенток репродуктивного возраста, перенесших хирургическое лечение по поводу ГИЭ. В 1-ю группу включили 30 пациенток со статистически значимым снижением овариального резерва через 6 мес после хирургического лечения по поводу ГИЭ, которым методом парных сочетаний были подобраны копи-пары из когорты пациенток без статистически значимого снижения овариального резерва через 6 мес после хирургического лечения по поводу ГИЭ, составившие 2-ю группу исследования (n=30). Копи-пары были сопоставимы по возрасту, исходному уровню антимюллерова гормона (АМГ), исходному количеству антральных фолликулов (КАФ) в яичниках по данным трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ), наличию эндометриомы яичника, ее размерам и латеральности.
Дизайн настоящего исследования обсуждался на заседании локального этического комитета и был согласован (протокол №5 от 08.10.19). Всеми пациентками, включенными в исследование, было подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Хирургическое лечение проводилось лапароскопическим доступом с использованием стойки Karl Storz (Германия) и заключалось в максимальной резекции очагов ГИЭ. Пациенткам с эндометриомами яичников выполнялась энуклеация стенки кисты в пределах неизмененной ткани яичника с прецизионной биполярной коагуляцией ложа.
В обеих группах проанализированы данные соматического и гинекологического анамнеза, особенности менструальной и репродуктивной функций, а также клинические характеристики течения заболевания.
Для оценки уровня овариального резерва у пациенток обеих групп до операции и через 6 мес после нее проводили оценку гормонального профиля. На 2—5-й день менструального цикла определяли уровни антимюллерова гормона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в крови методом иммуноферментного анализа с помощью анализатора и реактивов. Кроме того, в раннюю фолликулярную фазу путем трансвагинального УЗИ определяли КАФ яичников.
С целью построения прогностической модели пациенткам обеих групп после включения в исследование проводили молекулярно-генетическое типирование на носительство полиморфизмов генов, регулирующих апоптоз (C-KIT: 2600G>A, KITLG: 80441 C>T, TP53: Ex4+119 G>C (Arg72Pro) и ангиогенез (VEGF-A: +12143 C>А, VEGF-A: –2578C>A, VEGF-A: –634 G>C, VEGF-A: +936C>T) с помощью набора реагентов.
Используя пакеты прикладных программ Microsoft Excel, StatSoft Statistica 10.0 и SPSS Statistics версия 26.0, выполняли статистическую обработку полученных данных.
При нормальном распределении данные представляли в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD). Для проверки статистических гипотез об отсутствии межгрупповых различий в количественных характеристиках использовали непараметрические тесты Краскела—Уоллиса, и если нулевая гипотеза отвергалась, то при анализе проводили попарное сравнение групп. Статистические гипотезы об отсутствии межгрупповых различий в количественных характеристиках зависимых групп (до лечения и после него) проверяли с помощью непараметрического теста Вилкоксона, критерия t Стьюдента для несвязанных групп и парного критерия t Стьюдента.
Для качественных показателей представлены пропорции абсолютных и относительных значений, а проверку статистических гипотез проводили с помощью теста хи-квадрат (χ2). Значимость различий (p), при которой нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась, а альтернативная принималась, была установлена на уровне 0,025 (тест Краскела—Уоллиса) и p<0,05 (тест Вилкоксона).
Оценку статистически значимого снижения уровня овариального резерва для разграничения 1-й и 2-й групп проводили с помощью тестов перестановки и построения медианных доверительных интервалов Bootstrap. Из образцов параметров АМГ и КАФ было сгенерировано 100 тыс. выборок, и для каждой из них была рассчитана медиана. Для рассчитанной медианы был построен 95% доверительный интервал. Чтобы оценить разницу в уровне овариального резерва до операции и после нее, медиану разницы между группами рассчитывали для обоих показателей. Результаты показали, что статистически значимая разница составила 0,77 нг/мл для уровня АМГ и более 2 для КАФ. Поэтому пациентки, у которых разница между до- и послеоперационным уровнями АМГ была больше 0,77 нг/мл или КАФ больше 2, были отнесены к 1-й исследовательской группе, а пациентки, у которых разница между АМГ была меньше 0,77 или КАФ меньше 2, были отнесены ко 2-й группе исследования.
Построение компьютерной программы проводили с помощью модели машинного обучения с применением композиции алгоритмов открытой программной библиотеки градиентного бустинга (техника машинного обучения для задач классификации и регрессии, которые строят модель прогнозирования в форме ансамбля слабых прогнозирующих моделей, обычно деревьев решений) CatBoost, веб-приложение было создано с использованием языков сценариев Python, Flask, HTML + Jinja2, CSS, JavaScript + AJAX.
Результаты
Средний возраст женщин составил 31,90±4,01 года в 1-й группе и 33,20±5,25 года во 2-й группе (p>0,05). Пациентки обследуемых групп были сопоставимы по возрасту и антропометрическим показателям (табл. 1).
Таблица 1. Средний возраст и антропометрические данные пациенток обследуемых групп
| Показатель | 1-я группа, n=30 | 2-я группа, n=30 | p |
| Возраст, годы | 31,90±4,01 | 33,20±5,25 | NS |
| Масса тела, кг | 59,57±10,12 | 63,02±11,48 | NS |
| Рост, см | 164,47±7,27 | 165,48±5,28 | NS |
| ИМТ, кг/м2 | 21,97±3,15 | 22,98±3,83 | NS |
Примечание. Здесь и в табл. 4 данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD); NS — различия статистически незначимы (p>0,05)
Возраст 50% пациенток обеих групп составил от 30 до 35 лет как в группе со статистически значимым послеоперационным снижением овариального резерва — у 15 (50%), так и в группе женщин без статистически значимого послеоперационного снижения овариального резерва — у 15 (50,0%; p>0,05).
Не выявлено статистически значимых различий в особенностях социального статуса, характере соматической патологии, структуре жалоб и особенностях менструальной функции между пациентками обеих групп.
Из особенностей акушерского анамнеза обращает внимание то, что 12 из 30 (40%) пациенток 1-й группы имели беременности и 9 (30,0%) из 30 — роды в анамнезе, при этом во 2-й группе 19 (63,3%) из 30 женщин имели в анамнезе беременности, закончившиеся родами в 15 (50%) наблюдениях, однако различия не были статистически значимыми (p>0,05). Исследуемые группы имели статистически значимые различия по распространенности срочных родов, которая была статистически значимо ниже у пациенток 1-й группы (у 7 из 30, или 23,3%), чем у пациенток 2-й группы (15 из 20, или 50%; p=0,033). При оценке распространенности самопроизвольных выкидышей, медицинских абортов, неразвивающихся и эктопических беременностей не выявлено статистически значимых различий у пациенток исследуемых групп (p>0,05) (табл. 2).
Таблица 2. Акушерский анамнез пациенток обследуемых групп
| Показатель | 1-я группа, n=30 | 2-я группа, n=30 | χ2 | p | ОШ | 95% ДИ | |||
| абс. | % | абс. | % | ||||||
| Беременности в анамнезе | 12 | 40,0 | 19 | 63,3 | 3,270 | 0,071 | 0,386 | 0,136 | 1,094 |
| Роды в анамнезе | 9 | 30,0 | 15 | 50,0 | 2,500 | 0,114 | 0,429 | 0,149 | 1,236 |
| Срочные роды | 7 | 23,3 | 15 | 50,0 | 4,593 | 0,033* | 0,304 | 0,100 | 0,922 |
| Преждевременные роды | 2 | 6,7 | 0 | 0,0 | 2,069 | 0,151 | 1,071 | 0,974 | 1,179 |
| Медицинские аборты | 6 | 20,0 | 3 | 10,0 | 1,176 | 0,279 | 2,250 | 0,507 | 9,994 |
| Самопроизвольные выкидыши | 3 | 10,0 | 1 | 3,3 | 1,071 | 0,301 | 3,222 | 0,316 | 32,891 |
| Неразвивающиеся беременности | 1 | 3,3 | 4 | 13,3 | 1,964 | 0,162 | 0,224 | 0,024 | 2,136 |
| Эктопические беременности | 1 | 3,3 | 0 | 0,0 | 1,017 | 0,314 | 1,034 | 0,968 | 1,106 |
Примечание. * Здесь и в табл. 3 различия статистически значимы.
По данным гинекологического анамнеза отмечена статистически значимо меньшая частота выявления эктопии шейки матки у пациенток 1-й группы (у 2 из 30, или 6,7%) по сравнению с пациентками 2-й группы (у 9 из 30, или 30,0%; p=0,020).
Пациентки 1-й группы статистически значимо чаще страдали бесплодием (19 из 30, или 63,3%), чем пациентки 2-й группы (11 из 30, или 36,7%; p=0,039). В структуре бесплодия преобладало первичное бесплодие, которое также статистически значимо чаще встречалось у пациенток 1-й группы (у 16 из 30, или 53,3%) по сравнению с таковым у пациенток 2-й группы (у 6 из 30, или 20,0%; p=0,008). Не выявлено статистически значимых различий (p>0,05) по частоте применения вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе между пациентками обследуемых групп (табл. 3).
Таблица 3. Структура бесплодия в обследуемых группах
| Показатель | 1-я группа, n=30 | 2-я группа, n=30 | χ2 | p | ОШ | 95% ДИ | |||
| n | % | n | % | ||||||
| Бесплодие в целом | 19 | 63,3 | 11 | 36,7 | 4,267 | 0,039* | 2,983 | 1,044 | 8,527 |
| Первичное бесплодие | 16 | 53,3 | 6 | 20,0 | 7,177 | 0,008* | 4,571 | 1,452 | 14,389 |
| Вторичное бесплодие | 4 | 13,3 | 7 | 23,3 | 1,002 | 0,317 | 0,505 | 0,131 | 1,951 |
| Вспомогательные репродуктивные технологии в анамнезе | 6 | 20,0 | 4 | 13,3 | 0,480 | 0,489 | 1,625 | 0,408 | 6,469 |
| Повторные неудачи вспомогательных репродуктивных технологий | 5 | 16,7 | 2 | 6,7 | 1,456 | 0,228 | 1,625 | 0,408 | 6,469 |
По частоте операций на придатках матки в анамнезе у пациенток обеих групп не выявлено статистически значимых различий (у 5 из 30, или 16,7%) в 1-й группе и 9 из 30, или 30,0% во 2-й группе; p>0,05). Удаление эндометриомы яичника в анамнезе перенесли 4 (13,0%) из 30 пациенток 1-й группы и 8 (26,7%) из 30 пациенток 2-й группы (p>0,05). Не выявлено статистически значимых различий по частоте хирургического лечения ГИЭ в анамнезе у пациенток обеих групп: 1 (3,3%) из 30 у пациенток 1-й группы против 4 (13,3%) из 30 у пациенток 2-й группы (p>0,05).
Средний период от момента появления первых субъективных симптомов ГИЭ до включения пациенток в исследование не различался между группами, составив 3,24±2,90 года в 1-й группе и 3,96±3,82 года во 2-й группе (p>0,05). В то же время у пациенток со значимым послеоперационным снижением овариального резерва (1-я группа) диагноз инфильтративного эндометриоза впервые установлен в среднем за 3 года до хирургического лечения (M±SD = 3,15±3,53 года), тогда как пациенткам без значимого снижения овариального резерва (2-я группа) диагноз инфильтративного эндометриоза был установлен менее чем за один год до операции (M±SD = 0,69±1,22 года; p<0,001), что может иметь значение в аспекте длительности влияния эндометриоидной болезни на овариальную ткань.
Не выявлено статистически значимых различий по локализации иссеченных эндометриоидных очагов у пациенток исследуемых групп. Уровень кровопотери, продолжительность операции, среднее количество и размеры удаленных эндометриоидных очагов статистически значимо не различались у пациенток обеих групп. Тяжесть эндометриоза по классификации Американского общества фертильности (R-AFS) была сопоставима в обследуемых группах, составив 56,7±20,6 балла в 1-й группе и 55,9±24,5 балла во 2-й группе (p>0,05). Индекс фертильности при эндометриозе (EFI) составил 5,4±1,8 балла в 1-й группе и 5,5±1,8 балла во 2-й группе (p>0,05).
Иссечение очагов ГИЭ сочеталось с удалением эндометриомы яичника у 13 (43,3%) из 30 пациенток 1-й и 2-й групп (p>0,05).
Характеристика эндометриом яичников у пациенток двух групп представлена в табл. 4, в которой наглядно продемонстрировано отсутствие статистически значимых различий по размерам и локализации кист, а также по наличию рецидива эндометриомы между пациентками с выраженным послеоперационным снижением овариального резерва и пациентками без такового.
Таблица 4. Характеристика эндометриом яичников у пациенток обследуемых групп
| Показатель | 1-я группа, n=30 | 2-я группа, n=30 | p |
| Максимальный диаметр кисты яичника, см (M±SD) | 4,42±1,59 | 5,26±1,73 | NS |
| Односторонняя эндометриома яичника, абс. (%) | 10 (33,3) | 10 (33,3) | NS |
| Двусторонние эндометриомы яичников, абс. (%) | 3 (10,0) | 3 (10,0) | NS |
| Впервые выявленная эндометриома, абс. (%) | 10 (33,3) | 7 (23,3) | NS |
| Рецидив эндометриомы яичника, абс. (%) | 3 (10,0) | 5 (16,7) | NS |
Пациентки обследуемых групп были сопоставимы по уровню овариального резерва на дооперационном этапе. Динамика показателей овариального резерва после оперативного лечения у пациенток 1-й и 2-й групп представлена в табл. 5 и 6. В отличие от уровня АМГ в крови и КАФ в яичниках, которые статистически значимо снизились у пациенток 1-й группы после хирургического лечения, сывороточные уровни ФСГ и эстрадиола в крови статистически значимо не изменились у пациенток обеих групп.
Таблица 5. Динамика параметров овариального резерва у пациенток 1-й группы после хирургического лечения по поводу глубокого инфильтративного эндометриоза, Me [25-й П; 75-й П]
| Показатель | 1-я группа, n=30 | p | |
| до операции | после операции | ||
| Антимюллеров гормон, нг/мл | 2,19 [1,07; 3,20] | 0,92 [0,46; 1,56] | <0,001* |
| Фолликулостимулирующий гормон, мМЕ/мл | 6,69 [3,53; 9,51] | 7,41 [5,89; 9,00] | NS |
| Эстрадиол, пг/мл | 98,14 [58,10; 122,00] | 98,38 [56,20; 128,60] | NS |
| Количество антральных фолликулов в яичниках | 7,50 [5,50; 10,00] | 5,00 [3,50; 7,50] | <0,001* |
Примечание. Здесь и в табл. 6 данные представлены в виде медианы (Me) и 25-го и 75-го перцентилей; * — различия статистически значимы; NS — различия статистически не значимы (p>0,05).
Таблица 6. Динамика параметров овариального резерва у пациенток 2-й группы после хирургического лечения по поводу глубокого инфильтративного эндометриоза, Me [25-й П; 75-й П]
| Показатель | 2-я группа, n=30 | p | |
| до операции | после операции | ||
| Антимюллеров гормон, нг/мл | 2,06 [0,98; 2,88] | 1,88 [0,92; 2,74] | NS |
| Фолликулостимулирующий гормон, мМЕ/мл | 6,48 [4,68; 8,97] | 7,70 [5,59; 9,76] | NS |
| Эстрадиол, пг/мл | 96,53 [61,13; 112,66] | 88,49 [63,36; 112,69] | NS |
| Количество антральных фолликулов в яичниках | 7,00 [5,50; 9,50] | 7,00 [6,00; 9,00] | NS |
Стратегия лечения женщин репродуктивного возраста с ГИЭ должна быть основана на персонифицированной оценке рисков, связанных с хирургическим вмешательством, в отношении его влияния на овариальный резерв и учитывать репродуктивные планы женщины. Очевидно, что планирование оперативного лечения и сроков его проведения должно быть максимально взвешенным.
Для персонифицированного выбора тактики лечения и принятия клинического решения в аспекте восстановления фертильности у пациенток с наружным генитальным эндометриозом была разработана компьютерная программа для прогнозирования риска снижения овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста после хирургического лечения по поводу ГИЭ. Для создания компьютерной модели прогнозирования были проанализированы клинико-анамнестические данные, результаты иммуноферментного анализа и молекулярно-генетического исследования носительства полиморфизмов генов — регуляторов апоптоза и ангиогенеза у пациенток исследуемых групп.
Компьютерная программа прогнозирования послеоперационного снижения овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста с ГИЭ состоит из двух компонентов:
1. Модель машинного обучения с применением композиции алгоритмов открытой программной библиотеки градиентного бустинга CatBoost.
2. Веб-приложение (Python, Flask, HTML + Jinja2, CSS, JavaScript + AJAX).
Разработка модели машинного обучения состояла из нескольких этапов. Первым этапом для исключения возможных явлений мультиколлинеарности (корреляции независимых переменных, которые затрудняют оценку и анализ общего результата) и переобучения модели был проведен корреляционный анализ признаков из базы данных пациенток с ГИЭ.
Количественные признаки не имели сильной корреляции между собой, поэтому были оставлены как значимые для исследования.
Бинарные признаки были отобраны с помощью p-value, рассчитанного с применением z-теста по формуле:
P(t) = P (T>t) = 1 — F (t),
где T(X) — статистика, F(t) — функция распределения.
Для определения значимости категориальных данных рассчитывали коэффициент V Крамера по следующей формуле:
где r — число строк матрицы сопряженности, с — число столбцов.
Результат формулы интерпретировали следующим образом: при значении 0 — переменные независимые, при значении 1 — полностью зависимые переменные.
Единственным признаком, имевшим корреляцию выше слабой, являлся признак «Генотип VEGF-A: –634». Остальные признаки не имели корреляции с целевой переменной.
На втором этапе проводили машинное обучение модели. Для обучения модели использовали следующие алгоритмы и композиции алгоритмов:
— Logistic Regression (логистическая регрессия),
— Decision Tree (деревья решений),
— Random Forest (метод случайного леса),
— XGBoost (алгоритм машинного обучения на основе дерева решений),
— CatBoost (библиотека для машинного обучения с открытым исходным кодом).
Самая высокая результативность модели получена при использовании композиции алгоритмов CatBoost. Результат по метрике accuracy (общая точность прогнозирования модели по всем классам) — 95%, по метрике recall (способность модели обнаруживать выборки, относящиеся к классу Positive) для класса пациенток с высоким риском снижения овариального резерва — 100%.
На третьем этапе проведен поиск предикторов статистически значимого снижения овариального резерва после хирургического лечения пациенток с ГИЭ. Для выявления предикторов был использован встроенный в CatBoost метод get_feature_importance, который выводит ранжированный список признаков с коэффициентом важности (feature importance) каждого признака (коэффициент влияния на модель).
В модель прогноза вошло 13 клинических и генетических показателей (табл. 7), позволяющих прогнозировать послеоперационное снижение овариального резерва у пациенток с ГИЭ (расположены по уровню значимости):
Таблица 7. Результат расчета важности признаков (feature importance) для прогнозирования риска послеоперационного снижения овариального резерва у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, выполненный с помощью программы CatBoost
| Признак | Важность признака (feature importance), % |
| Рецидив эндометриомы яичника | 18,3 |
| Генотип VEGF-A: –634 GG | 17,8 |
| Наличие в генотипе вариантного аллеля –634 С гена VEGF-A | 11,6 |
| Продолжительность менструации, дни | 8,5 |
| Генотип TP53: Ex4+119 GG | 6,0 |
| М-эхо, мм | 4,0 |
| Генотип VEGF-A: +936 CC | 3,9 |
| Время с момента появления первых симптомов, годы | 3,5 |
| Генотип KITLG: 80441 CC | 3,0 |
| Срочные оперативные роды в анамнезе | 3,0 |
| Объем левого яичника по УЗИ, см3 | 2,8 |
| Уровень ФСГ в сыворотке крови, мМЕ/мл | 2,6 |
| Объем правого яичника по УЗИ, см3 | 2,3 |
— наличие рецидива эндометриомы яичника;
— носительство генотипа VEGF-A: –634 GG;
— наличие в генотипе вариантного аллеля –634C гена VEGF-A;
— длительность менструации, дни;
— носительство генотипа TP53: Ex4+119 GG;
— величина М-эхо в раннюю фолликулярную фазу, мм;
— носительство генотипа VEGF-A: +936 CC;
— время с момента появления первых симптомов заболевания, годы;
— носительство генотипа KITLG: 80441 CC;
— срочные оперативные роды в анамнезе, число;
— объем левого яичника при трансвагинальном УЗИ в раннюю фолликулярную фазу, см3;
— уровень ФСГ в сыворотке крови в раннюю фолликулярную фазу, мМЕ/мл;
— объем правого яичника при трансвагинальном УЗИ в раннюю фолликулярную фазу, см3.
На данных признаках модель прогнозирования риска снижения овариального резерва после хирургического лечения ГИЭ показала такую же результативность: по метрике accuracy — 95%, по метрике recall для класса пациенток с высоким риском снижения овариального резерва — 100%. Получено свидетельство о регистрации программы для ЭВМ №2022662531 от 05.07.22.
На основании разработанной модели машинного обучения для удобного ее использования было создано веб-приложение. Для создания веб-сервиса использовался актуальный стек (способ организации данных в памяти компьютера) технологий веб-разработки: HTML, JavaScript, CSS и Python Flask.
Данное веб-приложение с доступным интерфейсом (средство, обеспечивающее передачу информации между пользователем-человеком и программно-аппаратными компонентами компьютерной системы) (рис. 1—3), предназначенное как для акушеров-гинекологов, так и для репродуктологов, позволяет помочь определить оптимальную тактику ведения пациенток с инфильтративным эндометриозом, планирующих беременность. При заполнении необходимых параметров программа отображает итоговый результат расчета, который представлен двумя возможными вариантами — «Высокий риск снижения овариального резерва» и «Низкий риск снижения овариального резерва».
Рис. 1. Интерфейс веб-приложения компьютерной программы прогнозирования риска послеоперационного снижения овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста с глубоким инфильтративным эндометриозом: страничка поиска пациентки по номеру медицинской карты.
Рис. 2. Интерфейс странички введения необходимых для расчета риска данных, полученных в ходе обследования пациентки.
Рис. 3. Интерфейс странички получения суммарного результата расчета риска послеоперационного снижения овариального резерва.
Обсуждение
Бесплодием страдают от 25 до 50% женщин с эндометриозом, поэтому оно служит одной из самых частых причин обращения за врачебной помощью среди этих женщин [9, 10]. Истощение резерва остаточных фолликулов яичника имеет большое значение в развитии бесплодия у женщин с эндометриозом [11, 12].
По данным мировой литературы, генитальный эндометриоз ассоциирован с ранним истощением овариального резерва вне зависимости от локализации эндометриоидных гетеротопий [13, 14].
Агрессивное течение ГИЭ связано с выраженным торможением процессов апоптоза и активацией неоангиогенеза в эктопическом эндометрии [15, 16]. Активация антиапоптотических сигнальных путей и неоангиогенеза при эндометриозе не только способствует малигнизации процесса с развитием светлоклеточного и эндометриоидного рака яичников, но и может влиять на овариальный резерв при этом заболевании [17, 18].
В настоящее время активно изучается нарушение регуляции процессов апоптоза и ангиогенеза в аспекте возможных причин истощения овариального резерва при эндометриозе вследствие преждевременной активации примордиальных фолликулов, а также нарушения фолликулярной оксигенации [19—22].
Эффективным методом лечения при ГИЭ является лапароскопическое иссечение эндометриоидных очагов с последующей гормональной терапией [23—28]. Однако в настоящее время нет согласия о необходимости хирургического лечения как терапии первой линии у пациенток с инфильтративным эндометриозом в сочетании с нарушением фертильности. Это связано с тем, что эффективность хирургического лечения при данной форме эндометриоза в отношении репродуктивных исходов является неопределенной из-за отсутствия рандомизированных исследований [7, 29].
Несмотря на то что недавние исследования демонстрируют эффективность сохранения фертильности при эндометриозе с применением криоконсервации ооцитов либо витрификации овариальной ткани, многие вопросы, такие как экономическая эффективность и безопасность, остаются нерешенными, а также отсутствуют четкие критерии отбора пациенток для применения этих методик [30, 31].
Для определения оптимальной тактики лечения пациенток репродуктивного возраста с ГИЭ и решения вопроса о необходимости применения методов ВРТ, в том числе банкинга ооцитов, до оперативного лечения, необходимо понимать, как операция повлияет на исходно сниженный овариальный резерв. Актуальной является разработка модели прогнозирования риска снижения овариального резерва после хирургического лечения ГИЭ у пациенток репродуктивного возраста.
По результатам настоящего исследования статистически значимое послеоперационное снижение овариального резерва отмечено у пациенток с большей длительностью заболевания, диагноз ГИЭ у которых был установлен в среднем за 3 года до операции, тогда как пациенткам 2-й группы диагноз был установлен менее 1 года назад. Это может быть обусловлено более длительным влиянием патологического микроокружения, возникающего вокруг эндометриоидных инфильтратов, на фолликулярный аппарат яичников [32].
Важно отметить, что не выявлено статистически значимых различий по частоте оперативных вмешательств на придатках в анамнезе, а также по локализации иссеченных эндометриоидных очагов, особенностям хирургического вмешательства, тяжести эндометриоза по классификации R-AFS, по частоте цистэктомии эндометриомы яичника между пациентками двух групп.
Однако после хирургического лечения у пациенток 1-й группы выявлено снижение медианы уровня АМГ в сыворотке крови более чем на 1,2 нг/мл, в то время как во 2-й группе уровень АМГ после операции снизился не более чем на 0,2 нг/мл. Полученные результаты позволяют предположить наличие иных, кроме хирургического вмешательства, механизмов снижения овариального резерва после иссечения инфильтративного эндометриоза и диктуют необходимость поиска новых предикторов негативного овариального ответа на хирургическое лечение при ГИЭ, основанных на молекулярно-биологических механизмах его развития и прогрессирования.
Полученные в ходе настоящего исследования результаты позволили разработать компьютерную модель прогнозирования риска снижения овариального резерва после хирургического лечения пациенток репродуктивного возраста с ГИЭ на основании клинико-генетических маркеров.
Для удобного использования данной модели акушерами-гинекологами и репродуктологами разработано веб-приложение, имеющее доступный интерфейс и позволяющее выбрать оптимальную тактику восстановления и сохранения фертильности у женщин данной категории.
Пациенткам с ГИЭ и низким риском послеоперационного снижения овариального резерва на первом этапе может быть выполнено хирургическое лечение с последующим планированием беременности. В случае выявления у пациентки с ГИЭ высокого риска послеоперационного снижения овариального резерва пациентке перед проведением хирургического лечения могут быть предложены криоконсервации и хранения собственных ооцитов и/или эмбрионов для использования в программах вспомогательных репродуктивных технологий. При наличии у пациентки с ГИЭ и высоким риском послеоперационного снижения овариального резерва образования яичника гигантских размеров и/или сомнения в его доброкачественности, не позволяющие выполнить процедуру стимуляции овуляции и забора ооцитов, пациентке может быть проведено хирургическое лечение в сочетании с витрификацией овариальной ткани при условии гистологической верификации эндометриоза и исключения злокачественного заболевания по данным гистологического исследования.
Заключение
Хирургическое лечение пациенток репродуктивного возраста с глубоким инфильтративным эндометриозом приводит к снижению овариального резерва исходно скомпрометированного заболеванием независимо от наличия эндометриоидного поражения яичников.
Клинико-анамнестическими детерминантами снижения овариального резерва у пациенток после хирургического лечения по поводу глубокого инфильтративного эндометриоза являются бесплодие с преобладанием первичного эндометриозассоциированного бесплодия, а также длительность течения заболевания 3 года и дольше.
Компьютерная программа прогнозирования риска послеоперационного снижения овариального резерва, разработанная с использованием искусственного интеллекта, позволяет персонифицировать тактику лечения пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, планирующих беременность, и повысить эффективность восстановления фертильности у женщин данной категории.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.А. Мелкозерова, А.А. Михельсон, Г.Н. Чистякова
Сбор и обработка материала — Е.О. Окулова, О.А. Мелкозерова, А.А. Михельсон
Статистическая обработка — Е.О. Окулова, О.В. Лимановская, А.С. Глухов
Написание текста — Е.О. Окулова, О.А. Мелкозерова
Редактирование — О.А. Мелкозерова., Г.Н. Чистякова, А.А. Михельсон
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Paticipation of authors:
Concept and design of the study — O.A. Melkozerova, A.A. Mikhel’son, T.B. Tretyakova
Data collection and processing — E.O. Okulova, O.A. Melkozerova, A.A. Mikhel’son
Statistical processing of data — E.O. Okulova, O.V. Limanovskaya, A.S. Glukhov
Text writing — E.O. Okulova, O.A. Melkozerova
Editing — O.A. Melkozerova, G.N. Chistyakova, A.A. Mikhel’son
Authors declare lack of the conflicts of interests.