Введение

Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) — редкое эндокринное заболевание, проявлением которого служат избыточная продукция кортизола и его системное воздействие на организм. Синтез кортизола надпочечниками в норме регулируется гипофизарным адренокортикотропным гормоном (АКТГ). В зависимости от влияния АКТГ на патологический синтез кортизола выделяют два варианта ЭГ: АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый.

Эпидемиология

Распространенность эндогенного гиперкортицизма составляет приблизительно 5—6 случаев на 1 млн населения в год. До 70—80% наблюдений ЭГ приходится на болезнь Иценко—Кушинга (БИК; АКТГ-секретирующая опухоль гипофиза), 15—25% — на синдром Иценко—Кушинга (СИК), обусловленный аденомой или карциномой надпочечника, и 5% — на эктопическую АКТГ-секретирующую опухоль (АКТГ-эктопию).

В литературе описано <300 наблюдений ЭГ у беременных [1]. Во время беременности ЭГ приблизительно в 50% случаев обусловлен аденомой надпочечника, в 30% — аденомой гипофиза и в 10% — карциномой надпочечника, АКТГ-независимой гиперплазией надпочечников (макро-, микронодулярная гиперплазия) и АКТГ-эктопией [2, 3].

Кроме того, по последним данным, почти в 13% случаев СИК может быть индуцирован непосредственно беременностью. При исходной аномально высокой экспрессии в коре надпочечников рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ) и хорионическому гонадотропину человека (ХГч) повышение секреции ХГч во время беременности приводит к их избыточной стимуляции, проявляющейся гиперсекрецией кортизола [4—6].

Планирование беременности и СИК

Вероятность возникновения беременности у пациенток с первичным поражением надпочечников выше, чем при гиперсекреции АКТГ, так как стимулированное повышение андрогенов вызывает снижение выработки гонадотропинов и соответственно приводит к олиго/ановуляции [7—11]. Но и при СИК аменорея или олигоменорея встречается в 75% наблюдений [10, 11].

По данным исследования M. Buescher и соавт. [12], у женщин с манифестным СИК отмечается уменьшение размеров яичников, количества примордиальных фолликулов на фоне фиброза и снижения фолликулярной активности.

Несмотря на то, что вероятность беременности у таких пациенток низкая, при активном гиперкортицизме должны применяться высокоэффективные контрацептивные меры. Учитывая гиперкоагуляцию и, как следствие, высокий риск тромбоза глубоких вен, использование классических комбинированных гормональных препаратов, содержащих эстрогены и прогестины, в данной ситуации противопоказано [13], предпочтительны негормональные методы контрацепции.

И даже после достижения ремиссии заболевания изменения свертывающей системы крови могут сохраняться >1 года [14]. В таких случаях вопрос о назначении эстрогенов обычно решается индивидуально [12].

Особенности клинических проявлений ЭГ при беременности

Тяжесть ЭГ зависит от таких факторов, как этиология и продолжительность гиперкортицизма, уровень кортизола и андрогенов.

Диагностика ЭГ может быть затруднительна во время беременности, поскольку классические симптомы и признаки гиперкортицизма (центральное ожирение, отеки, лунообразное лицо, стрии на животе и артериальная гипертензия) могут возникать у женщин во время беременности без ЭГ, часто ассоциируются с преэклампсией и гестационным сахарным диабетом.

Более пристальное внимание должно уделяться нетипичным для беременности клиническим проявлениям гиперкортицизма, к которым относятся фиолетовый (не телесный) цвет стрий шириной >1 см, преимущественно не на животе, а в подмышечных впадинах, на груди; проксимальная миопатия; экхимозы; вирилизация; плохое заживление ран; психические нарушения. Ранняя манифестация артериальной гипертензии с экхимозами и проксимальная миопатия у беременной должны вызывать серьезные подозрения в отношении проявлений ЭГ.

Наиболее распространенными клиническими признаками ЭГ во время беременности являются артериальная гипертензия (68%), в том числе неконтролируемая, резистентная к медикаментозным средствам, с повышением артериального давления до 200/110 мм рт.ст., иногда сопровождающаяся протеинурией (14%), а также сахарным диабетом (до 25%) [7]. В более редких случаях возможно развитие остеопороза с манифестацией патологическими переломами (5%), тяжелых психических нарушений (4%), сердечной недостаточности (3%), кожных инфекций (2%). Материнская смертность может достигать 2% [15].

Кроме того, при беременности может наблюдаться гипокалиемия. При ее выявлении следует всегда проводить обследование для выявления гиперкортицизма, а также первичного гиперальдостеронизма при наличии артериальной гипертензии [16].

Несмотря на то, что плацентарный фермент11β-гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа (11βHSD2) инактивирует до 85% материнского кортизола в биологически неактивный кортизон, частота развития неонатальных осложнений при ЭГ достоверно повышена: недоношенность (43%), задержка внутриутробного развития (21%), мертворождения (6%), самопроизвольный аборт/внутриутробная смерть (5%) и надпочечниковая недостаточность новорожденных (2%) [11, 17]. Недавнее исследование показало, что эндокринные нарушения у матери могут снижать активность 11βHSD2 [16, 18].

Что касается отдаленного влияния на ребенка, то, по данным экспериментальных моделей и исследований в сравнении с нормально протекающими беременностями, патологическая гиперкортизолемия ассоциирована с повышенным риском ожирения, преимущественно у девочек [16, 19].

Стоит отметить, что сочетание гиперкортицизма с гипергликемией достоверно увеличивает риск выкидышей и макросомии плода [20, 21].

Сердечно-сосудистые осложнения при СИК у беременных. В литературе описано несколько случаев дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) с застойной сердечной недостаточностью (СН) на фоне СИК у беременных. В настоящее время патогенез данного состояния до конца не изучен. Однако некоторые исследователи полагают, что прямое действие кортизола на миокард через глюкокортикоидные рецепторы приводит к его ремоделированию независимо от артериальной гипертензии. Стоит отметить, что после радикального лечения ЭГ может нивелироваться и дисфункция миокарда, характеризующаяся гипертрофией кардиомиоцитов, миофибриллолизом и миокардиальным фиброзом [22].

Однако в клиническом наблюдении, описанном M. Sakota [23], несмотря на заметное улучшение функции сердца через 12 мес после лечения, эндомиокардиальная биопсия показала лишь легкий регресс интерстициального фиброза миокарда. Возможно, восстановление функции сердца предшествует гистологическому восстановлению миокарда. Кроме того, повышенная гемодинамическая нагрузка при беременности, усугубляющая СИК-индуцированную СН, разрешается после родов.

Застойная СН возникает в поздние сроки беременности или в раннем послеродовом периоде и в отсутствие порока сердца наиболее часто обусловлена перипортальной кардиомиопатией (ППКМ) — формой дилатационной кардиомиопатии с левожелудочковой систолической дисфункцией. Артериальная гипертензия до беременности и во время гестации в значительной степени ассоциирована с развитием ППКМ. Лечение в подобной ситуации осуществляется мультидисциплинарной командой, оценивающей риски и преимущества пролонгации беременности для матери и плода, а также принимающей решение о лечении СН или раннем родоразрешении. Оптимальным методом родоразрешения в подобной ситуации является кесарево сечение, позволяющее исключить прогрессирование СН с развитием отека легких во время самопроизвольных родов. При этом родам должна предшествовать адреналэктомия как метод выбора в лечении СИК.

Физиологические изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и особенности диагностики СИК при беременности

Диагностика вариантов ЭГ может быть затруднена в связи с физиологическими изменениями в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО), происходящими во время беременности.

Гипоталамический кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) стимулирует синтез АКТГ аденогипофизом, который в свою очередь, стимулирует секрецию кортизола пучковой зоной коры надпочечника. Далее кортизол, связанный с кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ), транспортируется в периферические ткани, где оказывает свои эффекты. Беременность приводит к изменениям на каждом из этапов описанного механизма.

Так, во время беременности плацента вырабатывает КРГ, что приводит к увеличению общей концентрации циркулирующего КРГ [24]. В связи с плацентарным синтезом и секрецией АКТГ и КРГ, снижением чувствительности гипофиза к кортизолу и увеличением к таковой КРГ во время беременности отмечается повышение содержания АКТГ, достигающее своего пика (трехкратное увеличение) к родам [8]. В условиях избыточной стимуляции надпочечники беременной подвергаются физиологической гипертрофии, что сопровождается умеренным повышением выработки кортизола на фоне сохранения циркадного ритма [25]. Так, по данным литературы, уровень свободного кортизола в сыворотке крови увеличивается примерно в 1,6 раза к 11-й неделе беременности [1].

Кроме того, повышенный уровень эстрогенов увеличивает гликозилирование КСГ, предотвращая его деградацию и тем самым повышая его концентрацию в 2—3 раза [26, 27]. Повышение уровня КСГ закономерно приводит к увеличению концентрации общего кортизола в сыворотке крови [28].

Таким образом, за счет описанных изменений во время беременности происходит увеличение концентрации в сыворотке крови как свободной, так и связанной с КСГ фракции кортизола (рис. 1).

Рис. 1. Физиологические изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси вне беременности и при ней.

Перечисленные изменения оказывают влияние на информативность скрининговых тестов, традиционно используемых в клинической практике при диагностике различных вариантов ЭГ (24-часовое измерение свободного кортизола в моче, измерение кортизола в слюне вечером, ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона — НДТ). По данным ряда авторов, уровень кортизола в суточной моче во II и III триместрах беременности в норме увеличивается в 1,4—1,6 раза (по другим данным, в 3 раза) [8], в связи с чем ЭГ не может быть диагностирован, если кортизол суточной мочи не превышает в 3—4 раза верхнюю границу нормы для общей популяции [16, 29, 30].

Поскольку слюна представляет собой ультрафильтрат плазмы, концентрация кортизола в слюне отражает уровень свободного кортизола в плазме и, таким образом, исключает влияние повышенного КСГ на уровень общего кортизола в сыворотке. В настоящее время пороговые значения данного показателя для диагностики ЭГ во время беременности спорны. Ряд исследователей отмечают, что уровень кортизола в слюне существенно не изменяется во время беременности, в связи с чем могут быть использованы общепопуляционные отрезные точки [31]. Однако стоит обратить внимание на то, что у беременных отмечается бóльшая вариабельность уровня кортизола в слюне, а также ряд женщин без клинических проявлений гиперкортицизма все же демонстрируют повышенный уровень гормона. На основании этих данных и данных других исследований, L. Lopes и соавт. [32] предложили использовать следующие пороговые уровни кортизола в слюне у беременных: <6,9 нмоль/л в I, <7,2 нмоль/л во II и <9,1 нмоль/л в III триместрах (специфичность от 80 до 92%). Необходимо отметить, что пороговое значение зависит от метода определения Б кортизола в слюне и может значительно различаться при использовании радиоиммунологических, иммуноферментных или масспектрометрических методов оценки. В России разработан референсный интервал для электрохемилюминесцентного анализа (ЭХЛА) с отрезной точкой 9,4 нмоль/л для диагностики ЭГ у пациентов с ожирением [33].

Тем не менее, согласно большинству публикаций, оптимальным для постановки диагноза ЭГ является уровень вечернего (в 23:00) кортизола в слюне, в 2—3 раза превышающий пороговое значение для общей популяции [1].

Известно, что секреция кортизола достигает пика рано утром и снижается к концу вечера. Данный циркадный ритм сохраняется в I и II триместрах беременности, становится менее выраженным в III триместре, но всегда нарушается при ЭГ. Некоторые авторы предлагали определять кортизол в слюне утром и вечером и исключать ЭГ при падении его уровня на 50% и более в вечернее время относительно утреннего значения [28], однако в более поздних исследованиях данный подход не использовался в связи с низкой эффективностью метода.

Ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона, являющийся в сочетании с определением базального уровня АКТГ ключевым в диагностике СИК в общей популяции, не рекомендован к применению у беременных. Повышение уровня КСГ приводит к увеличению уровня сывороточного кортизола независимо от уровня его свободной фракции, что делает неполное подавление кортизола трудно интерпретируемым. Секреция АКТГ также труднее подавляется во время беременности, что, вероятно, связано с выработкой плацентарного КРГ [9]. По данным J. Lindsay и соавт. [7], лишь у 40% женщин с нормально протекающей беременностью без ЭГ отмечается снижение уровня кортизола в сыворотке крови до <50 нмоль/л в ходе данного теста [7]. Однако у большинства здоровых женщин можно наблюдать снижение уровня кортизола в плазме и моче при более высокой дозе (8 мг) дексаметазона [30]. В связи с этим можно использовать определение кортизола в слюне в ходе малой пробы с дексаметазоном [34, 35], так как уровень свободного кортизола не зависит от гиперэстрогенемии.

Проведение дифференциальной диагностики вариантов эндогенного гиперкортицизма также может стать сложной задачей во время беременности в связи с тем, что при повышении уровня КРГ (преимущественно за счет плацентарной фракции) и соответственно уровня АКТГ может отсутствовать диагностически значимое подавление уровня АКТГ при СИК (у пациенток с кортикостеромой надпочечника) [9, 25].

По данным исследования J. Lindsay и соавт. [7], подавление секреции АКТГ у пациенток с СИК отмечалось лишь в 50% наблюдений. В целом у беременных с уровнем АКТГ >35 пг/мл в условиях гиперкортизолемии предполагается АКТГ-зависимый гиперкортицизм, в то время как уровень АКТГ <5 пг/мл в аналогичных условиях является признаком АКТГ-независимого гиперкортицизма [16, 32, 36]. В отсутствие супрессии АКТГ целесообразно дополнительно использовать большую дексаметазоновую пробу (8 мг дексаметазона) [30, 37].

Данных о применении у беременных тестов с синтетическим КРГ — десмопрессином, а также сравнительного селективного забора крови из кавернозных синусов недостаточно, чтобы сделать однозначные выводы об их надежности, эффективности и безопасности [37].

Таким образом, согласно большинству имеющихся в настоящее время данных, оптимальным подходом в диагностическом поиске СИК является комбинация двух диагностических тестов: исследование содержания вечернего кортизола в слюне и кортизола в суточной моче с последующим определением базального уровня АКТГ с целью уточнения варианта ЭГ [38].

В качестве методов топической диагностики рекомендовано использование ультразвукового исследования (УЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) без контрастного усиления. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), более информативная и активно используемая в общей популяции, при беременности не рекомендована вследствие лучевой нагрузки.

Тактика ведения пациенток с СИК при беременности

Лучшие результаты лечения достигаются при слаженной работе междисциплинарной команды, состоящей из акушеров-гинекологов, эндокринологов, анестезиологов, а также, безусловно, хирургов. Основной целью лечения ЭГ, в том числе СИК, во время беременности является снижение частоты развития осложнений и риска развития нарушений у матери и плода. Известно, что адекватное хирургическое и медикаментозное лечение достоверно уменьшает риск потери плода [2].

Выбор метода лечения индивидуализирован (рис. 2) и зависит в первую очередь от срока гестации. Используются два дополняющих друг друга подхода — медикаментозный и хирургический. Хирургическое лечение — это метод выбора при СИК, рекомендованный во II триместре беременности, в то время как в поздние сроки беременности предпочтение отдается медикаментозной терапии.

Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения ЭГ во время беременности [30, 37] (адаптировано авторами).

БДП — большая дексаметазоновая проба; ТСА — транссфеноидальная аденомэктомия.

Оперативное лечение СИК у беременных. Смертность плода, по некоторым данным, может достигать 25—40% в связи с развитием самопроизвольных абортов, антенатальной гибелью и недоношенностью в отсутствие эффективной терапии. Оптимальным методом лечения является адреналэктомия с опухолью.

Доказано, что выполнение адреналэктомии во II триместре беременности, проведенной до 24-й недели гестации (по некоторым данным с 16-й по 21-ю неделю) [38], достоверно снижает риск развития неблагоприятных исходов для матери и плода [9]. Описаны наблюдения успешной лапароскопической адреналэктомии и до 32-й недели гестации [39]. Так, на фоне лечения частота живорождения достигает в среднем 87%. В исследовании F. Caimari и соавт. [2] на фоне лечения отмечалось снижение частоты гибели (8,5% против 23,6%; p=0,021) и общей заболеваемости плода (4,9% против 33,3%; p<0,001) [2]. Однако оперативное лечение не оказывает существенного влияния на снижение частоты преждевременных родов и внутриутробной задержки роста плода [15, 39, 40].

Кроме того, по данным ряда публикаций, после адреналэктомии, выполненной в III триместре по поводу СИК, отмечалось повышение риска развития преждевременных родов [37, 39], что может быть связано непосредственно с операцией и/или более длительным гиперкортизолизмом.

Выбор хирургической тактики зависит от этиологии СИК, тяжести состояния матери и плода, срока гестации, размера образования. В большинстве случаев предпочтение отдается лапароскопической адреналэктомии, ставшей в настоящее время «золотым стандартом» хирургического лечения при СИК. При унилатеральном поражении (кортикостерома надпочечника) выполняется односторонняя адреналэктомия. В случаях ХГч-индуцированного СИК с развитием двусторонней гиперплазии надпочечников наиболее радикальным методом лечения является двусторонняя адреналэктомия, которая сопряжена с развитием надпочечниковой недостаточности [41]. В настоящее время данных об эффективности, безопасности и рисках, связанных с двусторонней адреналэктомией по поводу гиперкортицизма во время беременности, недостаточно, чтобы сделать выводы о целесообразности ее выполнения. Если мультидисциплинарной командой был выбран данный вариант лечения, предпочтительны такие же сроки, как при односторонней адреналэктомии [16].

Частота развития периоперационных осложнений адреналэктомии колеблется от 1,7 до 30,7% [42]. В связи с анатомическими особенностями надпочечников лево- и правосторонняя адреналэктомия связана с различными рисками. Так, выполнение левосторонней адреналэктомии сопряжено с риском повреждения нижней полой вены, селезенки и ее сосудов. Кроме того, отмечается повышенный риск развития метаболических осложнений, дыхательной недостаточности, инфицирования и плохого заживления ран, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

После оперативного лечения (односторонняя адреналэктомия) ввиду подавления секреции АКТГ и соответственно эндогенной продукции кортизола контралатеральным надпочечником рекомендовано назначение заместительной терапии гидрокортизоном в средней терапевтической дозе 20 мг/сут в I и II триместрах беременности, с небольшим увеличением дозы в III триместре и последующей постепенной отменой после восстановления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [7, 20].

Во время родоразрешения потребность в глюкокортикоидах (ГК) резко возрастает, в связи с чем доза гидрокортизона должна быть увеличена согласно общим рекомендациям, чтобы избежать риска развития острой недостаточности надпочечников [43].

Медикаментозная терапия пациенток с синдромом Ищенко—Кушинга при беременности. При наличии противопоказаний к проведению радикального хирургического лечения, а также для стабилизации состояния больных перед операцией в качестве второй линии терапии рекомендуется медикаментозное лечение (как правило, в III триместре).

Стоит отметить, что долгосрочная медикаментозная терапия не является в достаточной мере эффективной и не может быть рекомендована в качестве альтернативы хирургическому лечению, она используется лишь в качестве временной вынужденной меры в условиях невозможности адекватного хирургического лечения.

Первостепенной задачей является коррекция осложнений гиперкортицизма — артериальной гипертензии и сахарного диабета. В ряде случаев при диагностике заболевания в поздние сроки беременности или во время кесарева сечения до проведения радикального лечения оптимальными являются коррекция показателей углеводного обмена с помощью инсулина и нормализация артериального давления с помощью метилдофы и/или β-адреноблокаторов без применения ингибиторов стероидогенеза [11].

Медикаментозное лечение ингибиторами стероидогенеза остается второй линией терапии ЭГ [44]. Наиболее распространенным лекарственным препаратом, используемым при ЭГ у беременных, согласно данным литературы, является ингибитор стероидогенеза метирапон (61% во II—III триместре) [2, 17, 37].

Применение метирапона в I триместре беременности до оперативного лечения так же, как и на более поздних сроках, хорошо переносится беременными и не приводит к развитию врожденных аномалий [45]. В некоторых случаях прием метирапона может ассоциироваться с возникновением артериальной гипертензии и риском развития преэклампсии, что, предположительно, обусловлено увеличением уровня 11-дезоксикортикостерона, промежуточного стероида, действующего как агонист минералокортикоидов [9], и может спровоцировать преждевременные роды [38]. Кроме того, известно, что метирапон проходит через плацентарный барьер и может влиять на синтез стероидов надпочечниками плода [46]. Следует отметить, что в настоящее время препарат не зарегистрирован на территории РФ.

Применение кетоконазола во время беременности ограничено риском развития антиандрогенных, тератогенных эффектов и увеличения частоты выкидышей, что показано в исследованиях на животных. В то же время, по данным немногочисленных публикаций, описывающих использование кетоконазола у беременных, осложнений зафиксировано не было [1, 25, 44].

Прием митотана беременными не рекомендован в связи с наличием тератогенного эффекта [16, 25]. Мифепристон, антагонист глюкокортикоидов, противопоказан беременным в силу его одновременного антагонизма по отношению к прогестерону, на чем и основано его применение при медикаментозном аборте.

Рекомендации относительно оптимальных подходов по ведению беременных с ЭГ представлены на схеме (см. рис. 2).

СИК, индуцированный беременностью

В некоторых наблюдениях СИК у беременных спонтанно регрессирует после родов или самопроизвольного аборта. Эти наблюдения предполагают, что гиперфункция надпочечников, в частности гиперпродукция кортизола, должна быть связана с гиперсекрецией и избыточным стимулирующим влиянием регуляторных гормонов и гормонов беременности. Однако конкретные механизмы этого воздействия во время беременности остаются неясными.

ХГч — один из ключевых гормонов беременности. Его уровень нарастает на ранних сроках, достигая максимума на 9—10-й неделе. ХГч связывается с рецепторами к ЛГ/ХГч (рЛГ/ХГч) и в основном активирует фермент аденилатциклазу, увеличивая уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и активность протеинкиназы A [43]. Рецепторы ЛГ/ХГЧ были обнаружены в нормальных надпочечниках, а также выявлена их избыточная экспрессия в кортикостеромах во время беременности. Продукция кортизола увеличивалась in vivo при введении ГнРГ, ХГч и рекомбинантного ЛГ человека.

Высказывается теория о ЛГ/ХГч-стимулируемой трансформации недифференцированных субкапсулярных клеток коры надпочечников в гиперпластические, ответственных за АКТГ-независимую гиперпродукцию кортизола [44]. Таким образом, аберрантная экспрессия рЛГ/ХГч, по-видимому, играет роль в патогенезе СИК при беременности.

В настоящее время в литературе описано <20 наблюдений так называемого ХГч-индуцированного СИК, проявляющегося одно- или двусторонним поражением надпочечников [47—50] и имеющего худший прогноз для плода по сравнению с другими причинами ЭГ [2].

Данное состояние, манифестирующее типичными клиническими и лабораторными признаками гиперкортицизма во время беременности и, как правило, спонтанно регрессирующее после родов или прерывания беременности в течение 2—3 мес, является осложнением беременности, бросает вызов существующим принципам диагностики и лечения при СИК и, безусловно, требует дальнейшего изучения [47, 51].

Согласно имеющимся в настоящее время данным, манифестация ХГч-индуцированного гиперкортицизма может отмечаться как на ранних (4—8-я неделя), так и на поздних (20—24-я неделя) сроках беременности [47, 51].

При ранней манифестации заболевание, как правило, характеризуется тяжелым течением с развитием осложнений у матери и плода (типичное абдоминальное ожирение, лунообразное лицо, стрии, тяжелая проксимальная миастения, артериальная гипертензия и сахарный диабет у матери; выраженная задержка внутриутробного развития у плода).

A. Bahrami и соавт. [51] описали возникновение типичного СИК у молодой женщины во время двух последовательных беременностей. Заболевание манифестировало в I триместре беременности и регрессировало после ее прерывания без дополнительной терапии. При этом на 14-й неделе второй беременности развилась острая двусторонняя слепота на фоне гипертонического криза (артериальное давление 180/120 мм рт.ст.) с последующей потерей сознания и судорожным припадком, а также признаками HELLP-синдрома (гемолиз, повышение активности ферментов печени и тромбоцитопения). По данным МРТ головного мозга, поражения гипофиза, кровоизлияний выявлено не было. В связи с развитием СИК в раннем сроке гестации, сопровождавшимся тяжелыми осложнениями, проведено экстренное прерывание беременности. Уровень кортизола в сыворотке крови вернулся к норме в течение 1 мес, а симптомы ЭГ, за исключением миастенического синдрома, полностью регрессировали в течение 2—3 мес. По данным КТ выявлена двусторонняя гиперплазия надпочечников. Пациентке рекомендованы контрацепция и рассмотрение вопроса превентивной двусторонней адреналэктомии при планировании последующей беременности [51].

Описаны также случаи неполной регрессии признаков гиперкортицизма с сохранением повышенных уровней кортизола и после родов/прерывания беременности [2].

Учитывая типичную клиническую и лабораторную картину СИК, подтвердить индуцируемый беременностью характер заболевания до выполнения адреналэктомии с имуногистохимическим исследованием (ИГХИ) послеоперационного материала и/или прекращения беременности не представляется возможным. Явными диагностическими признаками опосредованного ХГч СИК служат регресс симптомов гиперкортицизма и положительный тест со стимуляцией экзогенным ХГч после родов. Применение данного теста основано на значительном повышении уровня кортизола в сыворотке крови в ответ на экзогенную стимуляцию ХГч-аберрантных рЛГ/ХГч коры надпочечников.

При адреналэктомии рекомендуется выполнение ИГХИ послеоперационного материала с целью обнаружения избыточной экспрессии рЛГ/ХГч, рецептора, сопряженного с G-белком 1 (рG-b1), а также рецептора меланокортина 2-го типа (рМК2). При выявлении повышенной экспрессии клетками коры надпочечников рЛГ/ХГч подтверждается ХГч-индуцированный характер СИК. Оценка экспрессии рG-b1 проводится в связи с имеющимися данными об активирующем влиянии избытка эстрогенов на цАМФ через этот рецептор [47]. Учитывая, что АКТГ служит основным регулятором выработки кортизола надпочечниками и опосредует свои эффекты через воздействие на рМК2 клеток коры надпочечников, ряд авторов рекомендуют оценку экспрессии данных рецепторов при ИГХИ. Однако с учетом патогенетических основ СИК с подавлением выработки АКТГ данные рекомендации требуют уточнения [47, 52, 53].

Рассматриваются также другие механизмы патогенеза СИК во время беременности. Так, помимо ХГч во время беременности, повышается уровень эстрогенов, секретируемых желтым телом и плацентой. Рецепторы эстрогенов, представленные подтипами рЭα и рЭβ, экспрессируются как в нормальной коре надпочечников, так и в ее опухолях. При этом рЭβ — основной подтип эстрогеновых рецепторов нормальной коры надпочечников, в основном наблюдаемый в клубочковой и пучковой зонах, аденомах и аденокарциномах коры надпочечников, характеризуется значительно более низким уровнем. Другие исследования показали, что эстрогены могут способствовать пролиферации клеток через рЭα путем повышения экспрессии рецепторов циклина D1 и ИФР1, в то время как рЭβ оказывает защитное действие. В исследовании R. Sirianni и соавт. [54] тамоксифен, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, ингибировал пролиферацию клеток, обусловленную стимуляцией рЭα. Таким образом, в работе продемонстрировано, что избыточная активация рЭα в коре надпочечников может стимулировать выработку кортизола надпочечниками и онкогенез [54]. Однако не у всех женщин во время беременности или после менопаузы наблюдается гиперсекреция кортизола. Более того, в некоторых случаях опухоли надпочечников или макронодулярная гиперплазия, экспрессирующие рЛГ/ХГч, не продемонстрировали ответ на стимуляцию ХГч, ЛГ или ГнРГ [50]. Таким образом, выяснение ключевых механизмов этого состояния может в итоге способствовать улучшению диагностики и лечения СИК во время беременности.

Адренокортикальный рак и беременность

Адренокортикальный рак (АКР) — редкая злокачественная опухоль коркового слоя надпочечников с распространенностью 1—2 случая на 1 млн взрослого населения и неблагоприятным прогнозом (5-летняя выживаемость <30%). Согласно современным данным, распространенность АКР в женской популяции в 4 раза выше, чем в мужской. Кроме того, гормонально-активный АКР более часто встречается у женщин (88%), в том числе в субгруппе беременных (100%). Наиболее частой является гиперсекреция опухолью именно кортизола (до 100% у беременных). Такие наблюдения у беременных требуют подробного изучения, поскольку, учитывая антигонадотропный эффект кортизола и большое количество наблюдений самопроизвольных родов у женщин с СИК, наиболее ожидаемой была бы более высокая распространенность среди беременных гормонально-неактивных опухолей.

Диагноз обычно ставится на основании клинических признаков гиперсекреции кортизола и/или сдавления местных структур. Согласно описанию немногочисленных случаев, АКР у беременных, как правило, обнаруживается на более поздних стадиях с опухолями бóльшего размера, чем в контрольной группе небеременных. При этом нельзя исключить вероятность прогрессирования роста опухоли во время беременности, а также трудности диагностического поиска у беременной с учетом неспецифической клинической картины заболевания. Хотя при ретроспективном анализе наблюдений нередко удавалось установить явные признаки гиперкортицизма, что, очевидно, требует повышения осведомленности и настороженности врачей в отношении таких опухолей. Прогноз для плода при АКР определяется преимущественно наличием гормональной активности образования. Таким образом, при АКР, как и при кортикостероме, беременность сопряжена с высоким риском преждевременных родов, внутриутробной задержки роста плода, мертворождения и внутриутробной смерти.

Имеющиеся данные позволяют констатировать более агрессивное течение АКР с секрецией кортизола у беременных [55]. Однако эти гипотезы нуждаются в дальнейшем изучении.

B. Allolio и соавт. [56] в ходе анализа публикаций, объединивших >400 случаев АКР, выяснили, что прогноз зависит преимущественно от стадии заболевания на момент диагностики. При опухоли <5 см, ограниченной тканью надпочечника (I стадия), 5-летняя выживаемость составляет около 82%; при обнаружении опухоли на II стадии 5-летняя выживаемость снижается до 61%. Если рак распространяется за пределы надпочечников (местнораспространенный процесс с инвазией в соседние органы (III стадия); отдаленные метастазы (IV стадия)), выживаемость резко падает и составляет <30% в течение 5 лет на фоне терапии всеми доступными в настоящее время средствами. В анализе случаев АКР при беременности, проведенном G. Abiven-Lepage и соавт. [55], местная инвазия опухоли и отдаленные метастазы наблюдались почти в 70% наблюдений; выживаемость в течение 1 года при этом составила 50%, в течение 5 лет — лишь 13%.

Гиперкортицизм, как известно, сопровождается гипернатриемией и гипокалиемией, обусловленными влиянием ГК на экскрецию натрия и калия. При этом персистирующая, неконтролируемая гипокалиемия более характерна для гиперкортицизма при АКР, чем при кортикостероме. Рекомендуемыми методами визуализации являются безопасные для беременных УЗИ и МРТ. При этом УЗИ предпочтительно как метод скрининга, а МРТ, обеспечивающая более точную топическую диагностику, абсолютно необходима при планировании хирургической тактики [57, 58].

В настоящее время ввиду крайней редкости данного заболевания отсутствуют четкие рекомендации по тактике лечения больных адренокортикальным раком на разных его стадиях в разные сроки гестации. Однако, исходя из накопленной информации, целесообразно проведение оперативного вмешательства у беременной в кратчайшие сроки сразу после топической диагностики независимо от срока гестации. Учитывая высокий риск развития самопроизвольных абортов и преждевременных родов, лечение необходимо осуществлять мультидисциплинарной бригадой с обязательным участием акушерской бригады. При необходимости должна рассматриваться профилактика респираторного дистресс-синдрома плода (дексаметазон), оцениваться созревание легких плода. После операции рекомендовано назначение гидрокортизона для профилактики адреналового криза. В связи с крайне неблагоприятным прогнозом химиотерапевтическое лечение должно рассматриваться даже при опухолях, ограниченных тканью надпочечника. Важно отметить, что оно не может назначаться во время беременности, рекомендуется инициация терапии сразу после родов, отказ от лактации. Аборт по медицинским показаниям может рассматриваться при обнаружении АКР в I триместре беременности, особенно III и IV стадии, когда прогноз крайне неблагоприятен и лечение митотаном в сочетании с многокомпонентной химиотерапией жизненно необходимо и строго обязательно.

Заключение

СИК у беременных — крайне редкая патология, данные о заболевании ограничены, а клинические рекомендации по ведению таких больных не разработаны, в связи с чем необходим мультидисциплинарный и исключительно персонализированный подход к ведению пациентки. Редкость синдрома Ищенко—Кушинга при беременности закономерно приводит к снижению настороженности врачей в его отношении, и соответственно к поздней диагностике и развитию тяжелых осложнений у матери и плода. Поэтому при нетипичной артериальной гипертонии в сочетании с другими характерными для вторичной гипертензии признаками должно проводиться исключение редких, но крайне опасных в отношении исходов беременности и прогноза для жизни новообразований надпочечников.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.Ю. Юкина

Сбор и обработка материала — М.Ю. Юкина, М.О. Чернова, Ж.Е. Белая

Написание текста — М.Ю. Юкина, М.О. Чернова, Ж.Е. Белая

Редактирование — М.Ю. Юкина, Ж.Е. Белая, Е.А. Трошина, Н.М. Платонова, Д.Г. Бельцевич

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — M.Yu. Yukina

Data collection and processing — M.Yu. Yukina, M.O. Chernova, Zh.E. Belaya

Text writing — M.Yu. Yukina, M.O. Chernova, Zh.E. Belaya

Editing — M.Yu. Yukina, Zh.E. Belaya, E.A. Troshina, N.M. Platonova, D.G. Beltsevich

Authors declare lack of the conflicts of interests.