Введение

Преэклампсия (ПЭ) — специфическое осложнение беременности, которое развивается во второй ее половине и диагностируется при наличии артериальной гипертензии, протеинурии, отеков (не всегда) и часто сопровождается полиорганной дисфункцией/недостаточностью. Возможно развитие наиболее тяжелых форм ПЭ — HELLP-синдрома (гемолиз, повышенный уровень ферментов печени, тромбоцитопения) и эклампсии, проявляющейся потерей сознания и судорогами [1].

ПЭ развивается у 5—8% беременных во всем мире и является одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости [2, 3]. В мировом масштабе 10—15% всех случаев смерти матерей связаны с ПЭ и эклампсией [4].

Своевременное выявление ПЭ с последующим грамотным ведением таких пациенток может привести к значительному улучшению материнских и перинатальных исходов. Однако даже в условиях высококачественного наблюдения начало развития ПЭ и степень ее тяжести нередко непредсказуемы и трудно прогнозируемы.

Прогнозированию риска развития ПЭ и ее осложнений в последние два десятилетия уделяется особенное внимание. Факторами риска развития ПЭ являются хроническая артериальная гипертензия, заболевания печени и почек, первая беременность, многоплодная беременность [2, 5]. Также в зоне риска находятся женщины с сахарным диабетом, тромбофилией различного генеза, дислипидемией, аутоиммунными заболеваниями, ожирением [6] и пациентки с нарушениями плацентарного кровотока [7]. Уже при первом дородовом посещении беременные стратифицируются по категориям высокого или низкого риска развития ряда осложнений беременности, в том числе ПЭ. Пациенткам с высоким риском развития ПЭ с 14—16 нед беременности рекомендуется прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах. Повышенная бдительность врача в отношении женщин из группы высокого риска развития ПЭ на протяжении всей беременности может способствовать ранней диагностике, более тщательному обследованию и своевременной коррекции выявленных нарушений.

В то же время эффективная система прогнозирования ПЭ позволит усилить наблюдение за пациентками из группы высокого риска и сократить наблюдение за пациентками, у которых развитие ПЭ маловероятно.

Опубликовано большое количество исследований, посвященных оценке различных биомаркеров для прогнозирования ПЭ, и лишь немногие из них продемонстрировали достаточную для клинического применения прогностическую точность. Кроме того, модели индивидуального прогнозирования ПЭ и связанных с ней осложнений в настоящее время почти не доступны для использования в клинической практике и используются редко.

Ранняя диагностика ПЭ также является крайне важной, но непростой задачей, поскольку клинические симптомы этого осложнения беременности во многом неспецифичны и могут наблюдаться при многих соматических заболеваниях (сердечно-сосудистых, также при болезни почек, аутоиммунной патологии и др.). Кроме того, классические клинические проявления ПЭ (артериальная гипертензия, протеинурия, отеки) не всегда отражают ее истинную степень тяжести, что требует дополнительной оценки функций почек, печени, системной гемодинамики, системы гемостаза, фетоплацентарной системы.

В связи с изложенным цель настоящего исследования — изучение данных литературы, опубликованных в последние годы, для выявления наиболее чувствительных и специфичных прогностических и диагностических биомаркеров ПЭ, которые могут быть использованы в практическом акушерстве. Наиболее перспективные биомаркеры представлены в таблице.

Прогностические маркеры преэклампсии

Примечание. САД — среднее артериальное давление; UtAD — допплерометрия маточной артерии; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; PlGF — фактор роста плаценты; sFlt-1 — растворимая FMS-подобная тирозинкиназа-1; sEng — растворимый эндоглин; PP13 — плацентарный протеин 13; PAPP-A — ассоциированный с беременностью протеин A плазмы; NGAL — липокалин; ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; TPO — тромбопоэтин; HtrA1 — сериновая протеаза A1; ADMA — ассиметричный диметиларгинин; CRF-BP — связывающий белок кортикотропин-рилизинг фактора; CRF — кортикотропин-рилизинг фактор; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста-1; IGFBP1 — белок; связывающий инсулиноподобный фактор роста; HbF — фетальный гемоглобин; MMP-7 — матриксная металлопротеиназа-7.

Среднее артериальное давление (САД)

САД определяется в течение одного сердечного цикла с помощью стандартного тонометра, может служить в качестве показателя чувствительности сосудов матери к ангиотензивным факторам. Точное измерение АД с помощью тонометра особенно важно для наиболее ранней диагностики ПЭ. G. Cnossen и соавт. [8] провели систематический обзор и показали, что САД является более надежным предиктором, чем систолическое и диастолическое артериальное давление, измеренные в любом сроке беременности. Выявлено, что САД значимо повышается уже с конца I триместра у пациенток, у которых впоследствии развивается ПЭ. Повышенное САД у этих женщин, вероятно, обусловлено снижением эластичности материнских артерий в сочетании с повышенной вазоконстрикцией [9]. САД включено во многие прогностические алгоритмы с целью увеличения вероятности прогнозирования ПЭ [9].

Допплерометрия

Многие прогностические модели ПЭ включают ультразвуковое допплеровское исследование маточной артерии (UtAD), проводимое в I и II триместрах беременности. Анализ основан на измерении пульсационного индекса (ПИ) либо индекса резистентности (ИР). Наличие так называемой диастолической выемки служит признаком повышенного сопротивления сосудов и снижения их эластичности. Однако повышение ПИ в конце I триместра может наблюдаться и у беременных с нормальной плацентацией [10]. В связи с этим изолированное определение патологических значений данного маркера в I и начале II триместра имеет относительно низкую прогностическую ценность положительного результата в отношении ПЭ (примерно 21%) [10]. В то же время нормальный ПИ к концу I триместра является практически гарантированным признаком нормальной плацентации, поскольку у таких женщин расчетный риск развития ПЭ составляет менее 1%. Следовательно, этот метод обладает высокой прогностической ценностью отрицательного результата [10]. Опубликовано несколько исследований, в которых перечислены референсные значения ПИ к концу I и II триместров [11, 12]. На основании этих публикаций сделан вывод, что ПИ не может использоваться в качестве самостоятельного маркера прогнозирования ПЭ в I триместре. Однако он может быть дополнительным критерием прогностических алгоритмов наряду с другими биомаркерами.

Про- и антиангиогенные маркеры

Согласно данным многих исследований одной из ведущих концепций развития ПЭ является аномальная плацентация. Предполагается, что недостаточная глубина инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии приводит к отсутствию адекватной гестационной перестройки маточно-плацентарных артерий и нарушению кровоснабжения плаценты. Ишемизированная плацента выбрасывает в кровоток матери множество факторов (антиангиогенных, провоспалительных, факторов окислительного стресса и др.), играющих ключевую роль в повреждении эндотелия сосудов. В связи с этим для прогнозирования развития ПЭ предложено использовать плацентарный фактор роста (PlGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и растворимую FMS-подобную тирозинкиназу-1 (sFlt-1). Ангиогенные факторы VEGF и PlGF играют важную роль в формировании новых сосудов и нормальном прогрессировании беременности [13]. В исследованиях обнаружено, что экзогенно вводимый sFlt-1 ингибирует инвазию цитотрофобласта in vitro [14]. Аномальное развитие плаценты приводит к дисбалансу продукции про- и антиангиогенных факторов, характерному для ПЭ.

VEGF представляет собой мощный ангиогенный белок, способствующий вазодилатации, индуцирующий синтез оксида азота и простациклина эндотелиальными клетками [15]. Функция VEGF заключается в обеспечении жизнеспособности эндотелиальных клеток, устойчивости процесса их миграции, дифференцировки. Однако VEGF также повышает проницаемость стенки сосудов [16]. VEGF действует посредством двух рецепторов: рецептор VEGF-1 (FMS-подобная тирозинкиназа) и рецептор VEGF-2, который избирательно экспрессируется на поверхности эндотелиоцитов. Рецептор VEGF-1 имеет 2 изоформы: трансмембранную изоформу и растворимую изоформу (sFlt-1).

PlGF представляет собой ангиогенный фактор роста, который усиливает передачу сигналов VEGF, вытесняя VEGF из рецептора VEGF-1 и позволяя ему связываться с более активным VEGF-2-рецептором [17]. Повышение продукции sFlt-1 при ПЭ приводит к уменьшению VEGF и PlGF в крови [18]. Основным источником PlGF служит трофобласт. PlGF экспрессируется в виде нескольких различных изоформ, которые связываются только с рецептором VEGF-1.

Неадекватное гестационное ремоделирование спиральных артерий матки приводит к увеличению выработки антиангиогенного фактора sFlt-1, представляющего циркулирующий растворимый рецептор как для VEGF, так и для свободного PlGF. Повышенные уровни sFlt-1 в плазме крови матери связывают два упомянутых фактора, тем самым эффективно снижая их концентрацию в крови. Способность VEGF и PlGF взаимодействовать с их рецепторами на клеточной поверхности теряется. Это делает невозможными стимуляцию ангиогенеза и сохранность целостности эндотелия [19]; sFlt-1 является антагонистом проангиогенных факторов VEGF и PlGF, прикрепляясь к их рецептор-связывающим доменам [20]. Считается, что в почках такая инактивация свободного VEGF вызывает реакцию воспаления (эндотелиоз), повышенную проницаемость эпителия клубочков и протеинурию [19].

Многими исследователями многократно подтверждено, что при ПЭ происходит снижение уровня сывороточных VEGF и PlGF с одновременным повышением уровня sFlt-1 в сравнении с показателями при нормальной беременности [20—22]. В частности, исследование S. Masoura и соавт. [20] показало значительно более низкие уровни VEGF и PlGF в сыворотке крови женщин с ПЭ, чем у здоровых беременных. Сывороточные уровни sFlt-1 значительно превышали те же показатели в контрольной группе [20]. Кроме того, показано, что концентрации sFlt-1, VEGF и PlGF коррелируют с тяжестью ПЭ [19, 21].

Этот дисбаланс соотношения ангиогенных и антиангиогенных факторов сопровождается выраженной дисфункцией эндотелия. Функция эндотелия в исследованиях in vitro нормализовалась при введении экзогенных PlGF и VEGF.

Следовательно, измерение этих факторов на ранних сроках беременности имеет определенную прогностическую ценность в отношении выявления риска развития ПЭ. Соотношение sFlt-1 и PlGF считается более надежным показателем антиангиогенного состояния и может использоваться в качестве скринингового теста для определения риска развития ПЭ, особенно ее ранней и тяжелой формы [23].

Растворимый эндоглин (sEng) — еще один антиангиогенный фактор, который совместно с sFlt-1 определяет патофизиологию ПЭ. Эндоглин является изоформой корецептора трансформирующих факторов роста (TGF)-β1 и TGF-β3, который экспрессируется на клеточных мембранах эндотелия сосудов и в синцитиотрофобласте [24]. Он участвует в ангиогенезе и регуляции сосудистого тонуса [25]. TGF-β является проангиогенной молекулой, поэтому при повышенном уровне sEng он утрачивает свои свойства и инактивируется. Растворимый эндоглин действует как потенциальный антиангиогенный фактор, препятствуя связыванию TGF-β1 с его рецепторами, что приводит к снижению выработки оксида азота (NO), вазоконстрикции, антиангиогенному состоянию [25]. Как было показано, уровни sEng, как и sFlt-1, значительно повышены у беременных с ПЭ (в 4 раза) по сравнению с таковыми у здоровых беременных [26], причем этот рост выявлен уже с конца I триместра беременности при развитии в последующем ПЭ [27]. Так, в исследовании R. Akolekar и соавт. [28] установлено, что уровни sEng были повышены уже на 11—13-й неделе. Комбинированный анализ sEng и sFlt-1 позволяет более надежно прогнозировать развитие ранней ПЭ с чувствительностью 100% и специфичностью 93,3% [29]. Соотношение (sFlt-1+ sEng) и PlGF является еще более надежным маркером ПЭ, чем каждый из этих показателей в отдельности [30].

Матриксная металлопротеиназа-7 (MMP-7) и гликопротеин IIbIIIa

MMP-7 — довольно чувствительный биомаркер для выявления пациенток группы риска развития поздней [31] и ранней ПЭ [32, 33]. Ее уровень значительно повышается у беременных с ПЭ.

MMP-7 — один из маркеров аномальной плацентации, экспрессируется в децидуальной оболочке и трофобласте [34]. Предполагается, что она играет роль в процессе трансформации спиральных артерий [32]. Кроме того, MMP-7 может действовать как активатор для синдекана-1, основного трансмембранного гепарансульфатного протеогликана, экспрессируемого на поверхности (гликокаликсе) эпителиальных, эндотелиальных и синцитиотрофобластных клеток, которые задействованы в патофизиологии ПЭ.

Гликопротеин IIb-IIIa (gpIIbIIIa) — мембранный гликопротеин, наиболее распространенный рецептор тромбоцитов. После конформационного изменения, происходящего во время активации тромбоцитов, он взаимодействует с лигандами (например, фактором Виллебранда и фибриногеном), участвуя в агрегации тромбоцитов и перекрестном связывании тромбоцитов в образующийся тромб.

Нам удалось найти только одно исследование, в котором сообщалось, что уровень gpIIbIIIa в материнской плазме может быть предиктором ранней ПЭ [33]. При этом gpIIbIIIa показал даже бóльшую точность прогноза в отношении риска развития ранней ПЭ, чем PlGF [33, 35, 36]. Исследование A. Tarca и соавт. выявило, что в сроки беременности 16—22 нед более чем у ²/₃ пациенток можно было идентифицировать повышенные уровни MMP-7 и gpIIbIIIa в плазме крови с чувствительностью 71%. У всех пациенток впоследствии развилась ранняя ПЭ [33].

Ацетилсалициловая кислота подавляет экспрессию gpIIbIIIa, чем в некотором роде может быть объяснен ее профилактический эффект в отношении ПЭ, в результате которого снижается частота развития ПЭ на 62% [37].

Аутоантитела к рецептору 1-го типа (AT1) ангиотензина II

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) — один из наиболее важных регуляторов АД. Кроме того, РАС участвует в ремоделировании сосудов, процессах воспаления и развития опухолей. Нормальная беременность характеризуется относительной резистентностью к сосудосуживающим эффектам ангиотензина II [38]. При ПЭ наблюдается повышенная чувствительность к ангиотензину II по сравнению с таковой у здоровых беременных [38].

AT1 представляет собой рецептор ангиотензина II, связанный с G-белком (GPCR). Стимуляция этих рецепторов приводит к мощной вазоконстрикции.

Недавние исследования показали наличие аутоантител к рецептору 1-го типа ангиотензина II у женщин с ПЭ [39, 40]. R. Dechend и соавт. [41] сообщили, что у этих пациенток определяются аутоантитела IgG (3-й тип), которые взаимодействуют с рецептором AT1. Другие авторы также продемонстрировали повышенные концентрации AT1-AA в сыворотке крови у женщин с ПЭ по сравнению с концентрациями при нормальной беременности [40].

Артериальная гипертензия в ответ на ишемию плаценты во многом связана с повышением уровня провоспалительных цитокинов, активированных T- и B-лимфоцитов и выработкой аутоантител к рецептору 1-го типа ангиотензина-II (AT1-AA). Повышение уровня фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) также сопровождается избыточной продукцией AT1-AA [41—43], которые индуцируют стимуляцию клеток сосудов трофобласта, активируя фактор транскрипции. Этот процесс приводит к синтезу TNF-α и активных форм кислорода, которые играют большую роль в развитии ПЭ [40]. Усиленная активация AT1 вызывает гипертензию, отеки и протеинурию [44]. Хотя AT1-AA вызывает артериальную гипертензию за счет прямой активации рецептора AT1, во время беременности также могут быть задействованы дополнительные пути с участием эндотелина и антиангиогенных факторов. Обнаружено, что стимуляция рецепторов AT1 культивируемых трофобластов с использованием IgG, полученного у женщин с ПЭ, приводит к повышению уровня sFlt-1 in vitro [45]. Таким образом, существует тесная связь между усиленной стимуляцией AT1 и продукцией sFlt-1. AT1-AA стимулируют эндотелин и sFlt-1, способствуют повышению АД у беременных.

Плацентарный белок 13 (PP13)

PP13 — плацентарный белок, продуцируемый синцитиотрофобластом, участвующий в процессах плацентации и ремоделирования сосудов матки [46]. Уровни PP13 в сыворотке крови постепенно повышаются во время нормальной беременности. Показано, что низкие концентрации PP13 в сыворотке крови матери в I триместре служат маркером развития ПЭ [47], особенно ранней [48]. Высказано предположение, что комплексная оценка сывороточного PP-13 матери и показателей допплерометрии маточной артерии в I триместре беременности потенциально может быть полезной для прогнозирования ПЭ [49]. В целом низкий уровень PP13 в I триместре все же является более чувствительным предиктором именно ранней и тяжелой ПЭ [50].

Связанный с беременностью плацентарный белок A (PAPP-A)

PAPP-A — крупный гликозилированный белок, который продуцируется развивающимся трофобластом, играет важную роль в имплантации [51] и может отражать степень ишемии и гипоксии плаценты. PAPP-A регулирует активность инсулиноподобных факторов роста (IGF) путем расщепления связывающих их белков. Благодаря этому свободный IGF может выполнять свои биологические функции. PAPP-A секретируется из плаценты в кровь матери и его уровни оцениваются при скрининге анеуплоидии на ранних сроках беременности. В отсутствие хромосомных аберраций низкий уровень PAPP-A в материнской сыворотке в сроки проведения первого пренатального скрининга может быть предиктором повышенного риска развития ПЭ, что подтвердило крупное исследование L. Poon и соавт. [52]. Однако оценка уровня PAPP-A не является достаточно эффективным инструментом для прогнозирования ПЭ и используется в сочетании с оценкой пульсационного индекса в маточных артериях.

Висфатин — фермент никотинамида фосфорибозилтрансферазы (Nampt) — представляет собой адипокин, который секретируется жировой тканью. Висфатин участвует в биосинтезе никотинамидадениндинуклеотида, поскольку он катализирует реакцию соединения никотинамида с 5-фосфорибозил-1-пирофосфатом с образованием никотинамидмононуклеотида. Висфатин также участвует в регуляции гомеостаза глюкозы. Его аномальные уровни в плазме крови связаны с различными заболеваниями, а именно с сахарным диабетом 2-го типа, ожирением, задержкой роста плода и гестационным сахарным диабетом [53]. Он выделяется в материнский кровоток плацентой, плодными оболочками и миометрием. Как показано, уровни висфатина в плазме крови резко снижены у женщин с ПЭ и коррелируют с ее тяжестью [54], что свидетельствует о важной роли висфатина в патофизиологии ПЭ, включая метаболические нарушения, связанные с адипокинами.

NGAL — липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов, является частью врожденной иммунной системы, его экспрессия увеличивается при воспалении, ишемии и повреждении эпителия. Получены многообещающие результаты исследования NGAL в качестве маркера диагностики ПЭ (особенно в поздние сроки беременности). Обнаружено, что концентрация NGAL в I триместре повышена у женщин с последующим развитием ранней ПЭ [55], что может быть следствием повышения уровня нейтрофилов [56] на фоне чрезмерной активации иммунной системы у беременных с тяжелой ПЭ.

R. D’Anna и соавт. [55] сообщают об эффективности скрининга ПЭ по показателям NGAL с чувствительностью 75% и ложноположительным результатом 5,5%. Исследование G. Karampas и соавт. [57] показало, что комбинированное определение показателей NGAL и индекса массы тела (ИМТ) матери в I триместре позволяет прогнозировать ПЭ с чувствительностью 70% и специфичностью 93,5%. Прогностическая модель, включающая ИМТ матери, показатель NGAL в I триместре и значение ПИ в маточной артерии во II триместре, по данным авторов, обладает еще большей прогностической точностью в отношении как ранней, так и поздней ПЭ (чувствительность 80,0%, специфичность 91,9%) [57].

Цистатин-С представляет собой ингибитор цистеиновой протеазы, постоянно продуцируемый всеми ядросодержащими клетками. Он свободно фильтруется через клубочки, где происходит его расщепление клетками проксимальных канальцев, и не подвержен канальцевой секреции, поэтому может использоваться в качестве биомаркера функции почек. Нормальная беременность связана с повышением уровня цистатина-С в сыворотке крови к III триместру с последующим значительным снижением в послеродовом периоде [58].

Исследования in vitro показали, что экспрессия цистатина-С регулируется вневорсинчатыми трофобластическими клетками в ишемизированной плаценте. Это заключение дает основание полагать, что цистатин-С участвует в процессе плацентации [59]. Опубликованы данные о возможности использования цистатина-С в качестве биомаркера ПЭ в ранние сроки беременности. Обнаружено значительное повышение уровня цистатина-С в I триместре беременности у женщин, у которых впоследствии развивалась ПЭ [60, 61]. Таким образом, цистатин-С отдельно или в комбинации с другими маркерами может быть полезен в качестве биомаркера этого осложнения беременности.

Тромбопоэтин (ТРО) — основной фактор роста мегакариоцитов и тромбопоэза, играет важную роль в регуляции раннего гемопоэза. ТРО синтезируется в печени и секретируется в кровоток, не имеет депо. Большая часть циркулирующего ТРО элиминируется тромбоцитами (и, возможно, мегакариоцитами) путем связывания с рецептором и последующей интернализации и катаболизма связанного лиганда, соответственно уровень циркулирующего ТРО обратно пропорционален скорости образования тромбоцитов. В условиях пониженного тромбоцитопоэза процесс элиминации ТРО замедляется, и его уровень в крови повышается так же, как и в случаях повышенного тромбопоэза элиминация ТРО ускоряется, и его уровень в крови падает [62].

Еще в 1998 г. M. Frolich и соавт. [63] выявили, что уровень ТРО был значительно выше при беременностях, осложненных HELLP-синдромом. Выявлено также, что в I триместре происходит снижение активности ТРО в реакции активации коллагена, который стимулирует активацию тромбоцитов [64]. Исследование J. Johnson и соавт. [65] показало, что уровни тромбопоэтина были значительно выше у пациенток с ПЭ, в связи с чем предложено использовать ТРО в качестве маркера развития ПЭ (в частности, как маркера развития тромбоцитопении при тяжелой ПЭ).

P-селектин — член семейства селектиновых молекул клеточной адгезии. При активации он экспрессируется на поверхности тромбоцитов и эндотелиоцитов и участвует во взаимодействии лейкоцитов с эндотелиоцитами. При ПЭ P-селектин связывается с углеводным лигандом PSGL-1 на активированных лейкоцитах и эндотелиальных клетках, после чего происходит адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Во время беременности экспрессия материнского P-селектина происходит исключительно в месте имплантации и обеспечивает механизм взаимодействия материнских и фетальных клеток, позволяющий инвазивному трофобласту внедряться в просвет спиральных артерий [66]. P-селектин высвобождается с поверхности клеток и циркулирует в виде растворимой молекулы в материнской плазме [67]. Как мембранная форма, так и растворимая форма P-селектина являются агонистами процессов тромбобразования и воспаления [68]. Поскольку ПЭ связана с обширной активацией тромбоцитов, повышенная экспрессия P-селектина играет важную роль в патофизиологии ПЭ [69].

В исследовании P. Bosio и соавт. [70] уже в 10—14 нед беременности определялись повышенные уровни P-селектина у женщин, у которых позднее развивалась ПЭ, но не гестационная артериальная гипертензия. В исследовании M. Laskowska и соавт. [71] также показано, что повышенные уровни растворимого P-селектина связаны с ПЭ, для которой характерны активация тромбоцитов, дисфункция эндотелия и системный воспалительный ответ. Таким образом, плазменный P-селектин служит важным потенциальным маркером ПЭ в I триместре.

Афамин — витамин-E-связывающий белок, играющий роль в окислительном стрессе. Витамин E — антиоксидант, предотвращающий окисление липидов. Ранее сообщалось, что концентрация афамина в сыворотке повышается при развитии окислительного стресса, свойственного ПЭ. Как показано в исследовании A. Köninger и соавт. [72], сывороточные концентрации афамина в I триместре у пациенток с ПЭ были значительно выше, чем в контрольной группе.

Поскольку афамин не секретируется плацентой [73], предполагается, что повышенные уровни афамина отражают нарушения в материнском организме при ПЭ [74]. Концентрация афамина в I триместре позволяет выявлять женщин с высоким риском развития осложнений, связанных с окислительным стрессом и провоспалительным состоянием, в частности, ПЭ.

ADMA (асимметричный диметиларгинин) — антиангиогенный фактор, снижающий экспрессию VEGF в эндотелиальных клетках и препятствующий образованию оксида азота (NO). Под действием протеинаргинин-N-метилтрансфераз L-аргинин метилируется с образованием ADMA. Повышенные уровни ADMA вовлечены в патофизиологию заболеваний кровеносной системы, поэтому служат прогностическим маркером тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний. В некоторых исследованиях доказано, что уровни ADMA обычно снижены в начале нормальной беременности [75], но его уровень значительно увеличивается при ПЭ [76, 77].

По-видимому, ADMA участвует в патогенезе ПЭ, подавляя синтез NO и вызывая в экспериментах на животных симптомы, похожие на ПЭ [78].

Сериновая протеаза (HtrA1). Предполагается, что во время беременности HtrA1 секретируется плацентой с последующим накоплением в стенках сосудов. В I триместре HtrA1 локализуется в основном в ворсинчатом цитотрофобласте, во II — как в синцитии, так и в ворсинчатом цитотрофобласте, в конце беременности — преимущественно в синцитии [79]. Многие исследования демонстрируют, что у беременных с ПЭ повышенная экспрессия HtrA1 отмечена уже в I триместре в клеточных островках вневорсинчатого трофобласта ткани плаценты [79, 80]. Реакция образцов вневорсинчатого трофобласта также были положительной на наличие HtrA1 у беременных в III триместре. Выявлено, что поверхностная инвазия цитотрофобласта сопровождается высокой экспрессией HtrA1 [79]. Эти данные подтверждают, что HtrA1 потенциально влияет на миграцию и инвазию трофобласта, ограничивая ее при ПЭ.

Результаты исследования D. Marzioni и соавт. [81] показали, что при физиологической беременности HtrA1 в материнской плазме возрастает постепенно к III триместру; у беременных с ПЭ и синдромом задержки роста плода (СЗРП) уровни HtrA1 значительно повышены по сравнению с таковыми в контрольной группе и у беременных с ПЭ без СЗРП. Эта информация, несомненно, полезна клиницистам для ранней диагностики СЗРП у пациенток с ПЭ.

Фетальный гемоглобин (HbF) способен повреждать эндотелий сосудов, ткань плаценты, почек и других органов, способствует возникновению окислительного стресса, хотя для уточнения этого механизма требуется дальнейшее изучение. Как показали исследования, уровень HbF в плаценте и сыворотке крови пациенток с ПЭ значительно повышен уже с ранних сроков беременности, и это дает основание считать HbF ранним диагностическим маркером ПЭ [82, 83]. Примечательно, что уровни α₁-микроглобулина (α₁-M), являющегося антиоксидантом, были повышены у пациенток с ПЭ, что может быть следствием окислительного стресса, вызванного HbF. α₁-M оказывает компенсаторное действие при повреждении тканей [84].

Кортикотропин-рилизинг фактор (CRF) и белок, связывающий CRF (CRF-BP)

Во время беременности CRF является плацентарным гормоном, который оказывает паракринное действие, вызывая высвобождение плацентарного гормона адренокортикотропина (АКТГ), а также обладает эндокринной функцией, регулирующей гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось плода.

CRF-BP во время беременности экспрессируется в трофобласте и внутриутробных тканях [85]. Он также регулирует активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси во время беременности, являясь антагонистом CRF [86]. P. Florio и соавт. [87] исследовали концентрацию этих плацентарных нейрогормонов у беременных с высоким риском развития ПЭ в сроки гестации 28—29 нед. Средние уровни CRF у пациенток, у которых впоследствии развилась ПЭ, были значительно выше, чем у пациенток с физиологическим течением беременности. В то же время уровни CRF-BP у женщин с последующим развитием ПЭ были значительно ниже. Обнаружена статистически значимая отрицательная корреляция между уровнями CRF и CRF-BP в материнской крови [87]. Поскольку CRF оказывает сосудорасширяющее и гипотензивное действие, его повышенные уровни при ПЭ, по-видимому, служат компенсаторным механизмом обеспечения адекватной перфузии фетоплацентарного комплекса. CRF-BP участвует в паракринной регуляции сосудорасширяющих эффектов CRF, связывая и блокируя действие CRF в плаценте. Соответственно, снижение уровней CRF-BP способствует усилению эффектов CRF за счет увеличения его биологически активной фракции. Авторы предположили, что CRF и CRF-BP являются надежными прогностическими маркерами у женщин с высоким риском развития ПЭ.

Ингибин A и активин A

Ингибин A и активин A являются гликопротеинами, членами семейства трансформирующих ростовых факторов-b, и во время беременности в значительной степени синтезируются в плаценте. Данные in vitro позволяют предположить, что активин и ингибин оказывают аутокринное или паракринное действие на клетки трофобласта плаценты. Активин A увеличивает плацентарную секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона, прогестерона и хорионического гонадотропина человека (ХГч), тогда как ингибин A снижает секрецию указанных веществ. При нормальной беременности концентрации обоих гормонов повышаются в III триместре. Однако при ПЭ вследствие повышения активности провоспалительных цитокинов в плаценте секретируются более высокие уровни ингибина A и активина A (в 10 раз выше, чем у здоровых беременных) [88]. Причем показатели возрастают уже к 10—15-й неделе беременности у женщин с последующим развитием ПЭ [89].

В исследованиях S. Muttukrishna и соавт. [88, 89] показано статистически значимое повышение уровней ингибина А у женщин с ранней ПЭ на 15—19, 21—25 и 27—30-й неделях беременности. Концентрация активина А у женщин с ранней ПЭ также была выше, чем у здоровых женщин, на протяжении всей беременности, начиная с 15—19 нед. Средняя концентрация ингибина А в материнской сыворотке была примерно в 8 раз выше, а активина А — в 9 раз выше у женщин с ПЭ, чем у женщин контрольной группы, что позволяет использовать эти показатели в качестве прогностических маркеров ПЭ. Вероятность точного прогноза ПЭ выше при сочетанной оценке ингибина А и активина А во II триместре с допплерометрией маточной артерии [90].

Инсулиноподобный фактор роста (IGF)

IGF-1 — мощный митоген, который способствует пролиферации и дифференцировке клеток и играет важную роль во многих аспектах развития плаценты, регуляции роста плода и его постнатального развития. IGF-1 индуцирует пролиферацию и дифференцировку цитотрофобласта в синцитиотрофобласт и вневорсинчатый трофобласт, влияет на глубину инвазии трофобласта [91]. Эффекты IGF-1 в кровообращении и внеклеточном матриксе регулируются IGF-связывающими белками (IGFBP), в основном IGFBP-1 и IGFBP-3. Инсулиноподобные факторы роста I и II регулируют жизненный цикл трофобласта в развивающейся плаценте [91]. У небеременных женщин IGFBP-1 вырабатывается в печени при строгой регуляции инсулина. Во время беременности IGFBP-1 продуцируется еще и в плаценте, что приводит к более высоким концентрациям этого белка [92].

S. Sifakis и соавт. [93, 94] провели 2 исследования и сообщили, что у беременных в сроке гестации 11—13 нед, у которых впоследствии развивалась ПЭ, уровни циркулирующих IGF-I и IGFBP-1 значительно снижались уже в I триместре беременности.

Авторы предположили, что снижение уровней IGF-I и IGFBP-1, вероятнее всего, связано с метаболическими нарушениями (увеличение объема жировой ткани, нарушение толерантности к глюкозе и повышенная инсулинорезистентность), а не с патологической плацентацией. Следует отметить, что уровни IGFBP-3 повышались у женщин, у которых впоследствии развивалась поздняя, но не ранняя ПЭ.

Лептин и адипонектин

Лептин — белковый гормон, который играет важную роль в регулировании чувства насыщения, контролировании энергетического гомеостаза и процессах репродукции. Некоторые исследования свидетельствуют о повышении концентрации лептина в сыворотке крови во время беременности [95, 96]. Другие демонстрируют снижение или отсутствие клинически значимых изменений концентрации циркулирующего лептина у пациенток с ПЭ [97].

Адипонектин синтезируется адипоцитами и считается противовоспалительным, инсулинсенсибилизирующим и антиатерогенным белком. На уровень адипонектина в крови влияет множество факторов, таких как пол, возраст и образ жизни. Во время физиологической беременности секреция адипонектина у беременной постепенно снижается. При ПЭ в большинстве исследований обнаружено значительное увеличение концентрации циркулирующего адипонектина от 30 до 85% [95, 98, 99]. Однако опубликованы и противоречащие этим данным исследования [100, 101].

В исследовании S. Salimi и соавт. [102] выявлено значительное повышение уровней лептина и адипонектина у пациенток с ПЭ. Особенно выраженное повышение уровня лептина обнаружено при развитии ранней ПЭ. Более того, повышенные уровни циркулирующего лептина регистрируются еще до клинического дебюта ПЭ [95, 96], что дает основания считать его возможным прогностическим маркером развития ПЭ.

Y. Ning и соавт. [103] сделали заключение, что увеличение концентрации лептина на каждые 10 нг/мл связано с увеличением риска развития ПЭ на 30%. Данные исследования H. Masuyama и соавт. [96] показали значительное повышение лептина у пациенток с ранней и поздней ПЭ по сравнению с данными контрольной группы, однако уровень адипонектина был повышен только в группе женщин с поздней ПЭ [96]. Y. Liu и соавт. [104] полагали, что повышение уровней циркулирующего адипонектина у женщин с ПЭ связано не с увеличением его синтеза, а с нарушением элиминации.

Результаты перечисленных исследований позволяют использовать лептин в качестве прогностического биомаркера ПЭ, особенно ее ранней и тяжелой формы.

Заключение

В связи с изложенным представляется целесообразной разработка специальных скрининговых программ прогнозирования и ранней диагностики преэклампсии, учитывающих современные данные доказательной медицины. При этом идеальный скрининговый тест на ПЭ должен быть быстрым, дешевым, доступным на ранних сроках беременности, а также иметь либо высокую положительную, либо отрицательную прогностическую точность в отношении развития ПЭ.

Несмотря на большое количество изученных кандидатов биомаркеров, определяющих механизмы развития и прогрессирования ПЭ, их изолированное использование не дает адекватной прогностической картины. Дальнейшие исследования, по-видимому, должны быть сосредоточены на разработке прогностических моделей, сочетающих в себе сразу несколько биохимических и биофизических маркеров, необходим поиск комбинаций маркеров, которые впоследствии смогут стать точными инструментами прогноза ПЭ. При этом цель прогностических мероприятий — полноценное обследование беременных группы высокого риска и своевременное начало профилактических мероприятий. Учитывая, что наиболее неблагоприятные материнские и перинатальные исходы возникают при раннем начале ПЭ (до 34 нед беременности), когда почти в 100% отмечается отсутствие гестационного ремоделирования маточно-плацентарных артерий и ишемические нарушения плаценты, особое значение имеет именно конец I триместра беременности. Прогнозирование преэклампсии в эти сроки позволит своевременно начать профилактические мероприятия у беременных группы высокого риска развития ПЭ, эффективность которых клинически значима до 14—16 нед беременности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.С. Сидорова, А.Л. Унанян

Сбор и обработка материала — Н.А. Никитина, В.А. МакДоннелл, М.Б. Агеев

Статистическая обработка — Н.А. Никитина, М.Б. Агеев, В.А. МакДоннелл

Написание текста — И.С. Сидорова, А.Л. Унанян, Н.А. Никитина, В.А. МакДоннелл

Редактирование — И.С. Сидорова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — I.S. Sidorova, A.L. Unanyan

Data collection and processing — N.A. Nikitina, V.A. McDonnell, M.B. Ageev

Statistical processing of the data — N.A. Nikitina, M.B. Ageev, V.A. McDonnell

Text writing — I.S. Sidorova, A.L. Unanyan, N.A. Nikitina, V.A. McDonnell

Editing — I.S. Sidorova

Authors declare lack of the conflicts of interests.