Введение

11 февраля 2020 г. Международный комитет таксонометрии вирусов определил этиологию нового заболевания, возникшего в китайской провинции Хубей в конце 2019 г. и назвал ее коронавирус-2 с тяжелым респираторным синдромом (SARS-CoV-2), а Всемирная организация здравоохранения присвоила заболеванию, вызываемому новым коронавирусом, название COVID-19 [1]. Во всем мире зафиксированы 179 260 314 случаев инфицирования SARS-CoV-2 и 3 882 123 смерти, связанные с данной инфекцией. На 01.08.21 в РФ зафиксировано 6 312 185 случаев инфицирования SARS-CoV-2, среди них смертельных исходов — 160 137, выздоровевших — 5 640 783 человека [2].

Новая коронавирусная инфекция (НКИ) COVID-19 вызывает огромное беспокойство о здоровье беременных из-за физиологических изменений иммунитета во время беременности, восприимчивости будущей матери к респираторным инфекциям, повышенной потребности в кислороде и риска применения медикаментозной терапии во время беременности. Уровень смертности во время беременности при предыдущих пандемиях, включая пандемию испанского гриппа 1918 г., пандемию SARS-CoV и MERS, составлял 27—50%, 25—30% и 40% соответственно [3].

Систематический обзор и метаанализ 77 исследований показали, что в среднем уровень инфицированности беременных COVID-19 составляет 10% [4, 5]. С точки зрения клинических симптомов заболевание НКИ COVID-19 у беременных протекает аналогично таковому у небеременных женщин: в 40% наблюдений отмечается лихорадка, кашель — в 39%, одышка — в 13,2%, недомогание — в 13%, мышечные боли — в 10%, диарея — в 3,7%, боль в горле — в 3,4%, головная боль — в 40%, озноб — в 28%, потеря вкуса и запаха — в 16%. Однако беременные чаще нуждаются в госпитализации в отделения интенсивной терапии и чаще требуют проведения искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации. Основными факторами риска, связанными с тяжелым течением COVID-19 у беременных, являются сопутствующие заболевания матери (ожирение — высокий индекс массы тела, артериальная гипертензия, сахарный диабет).

Текущие данные свидетельствуют о том, что частица вируса SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетку рецептор ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2), являющийся функциональным рецептором на клетках альвеолярного эпителия и других клетках органов и тканей (легкие — 2%, сердце — 7,5% (миокард), 30% клеток подвздошной кишки, клетки почки — 4%, клетки мочевого пузыря — 2,4%) [6]. Рецептор ACE2 активно экспрессируется в плаценте (синцитиотрофобласт, цитотрофобласт, эндотелий и гладкие мышцы сосудов как вторичных, так и первичных ворсинок), яичниках, матке и влагалище [7]. Для обеспечения слияния S-белка SARS-CoV-2 с рецептором ACE2 необходимо присутствие TMPRSS2 (трансмембранной сериновой протеазы-2), которая обеспечивает расщепление вирусного S-белка и дальнейшее слияние между вирусной мембраной и клеточной мембраной хозяина. Именно совместная экспрессия генов ACE2 и TMPRSS2 необходима для инфицирования COVID-19 [8]. В исследовании [9] показано, что положительные по ACE2 и TMPRSS2 клетки присутствуют в трофэктодерме и плаценте человека на протяжении всей беременности, что указывает на восприимчивость этих тканей к инфекции SARS-CoV-2 и возможность внутриутробной инфекции плода [9].

В исследовании [10], проведенном на основании анализа 936 наблюдений беременных с диагностированным COVID-19, неонатальную инфекцию сразу после рождения или в течение 48 ч после рождения диагностировали в 3,2% наблюдений. В отдельных исследованиях показана зависимость вероятности вертикальной передачи вируса SARS-CoV-2 от тяжести материнского заболевания [11].

Одним из существенных рисков при инфицировании НКИ COVID-19 у беременных является риск развития преждевременных родов. В среднем частота спонтанных преждевременных родов у беременных с COVID-19 составляет 6%. Высока частота госпитализации новорожденных, родившихся у матерей с COVID-19, в отделение интенсивной терапии — около 25% [5] У беременных с COVID-19 также высоко число наблюдений родоразрешения путем кесарева сечения, которое, по данным авторов [12], составляет от 67,2 до 94%.

Таким образом, высокая восприимчивость клеток плаценты к COVID-19 и связанная с этим повышенная вероятность вертикальной передачи вируса от матери к плоду, высокий риск спонтанных преждевременных родов у беременных с COVID-19 и риск развития тяжелой формы заболевания с необходимостью госпитализации в отделение интенсивной терапии требуют поиска рациональной терапии беременных с COVID-19, направленной на повышение благоприятных исходов родов. Препаратами выбора для терапии беременных с вирусными и вирусно-бактериальными инфекциями являются препараты рекомбинантного интерферона альфа-2b, разрешенные для применения у беременных женщин и детей, включая новорожденных и недоношенных. Учитывая данные литературы [13] о том, что для элиминации инфекции SARS-CoV-2 препаратами интерферона требуются более высокие концентрации интерферона альфа-2b, была разработана схема терапии беременных с использованием повышенных доз препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2b Виферон, суппозитории ректальные и гель для наружного и местного применения.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности сочетанного применения препаратов Виферон (интерферона альфа-2b с антиоксидантами) в форме суппозиториев ректальных 3 000 000 МЕ и геля для наружного и местного применения 36 000 МЕ/г в лечении беременных, больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Материал и методы

В исследование были включены 140 беременных с подтвержденным диагнозом НКИ COVID-19, которые были распределены в две группы: 1-я группа — 70 пациенток, которые получали препараты Виферон — суппозитории ректальные и гель для наружного и местного применения по схеме и стандартную терапию; 2-я группа — 70 пациенток, которые получали только стандартную терапию в соответствии с методическими рекомендациями «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», Версия 2 (28.05.20), утвержденными МЗ России. Больные 1-й группы получали Виферон в форме суппозиториев ректальных 3 000 000 МЕ по 1 суппозиторию два раза в сутки через каждые 12 ч в течение 10 дней и Виферон в форме геля для наружного и местного применения 36 000 МЕ/г по 4000 МЕ (полоска геля 0,5 см) 5 раз в сутки на поверхность слизистой оболочки носовых ходов тонким слоем в течение 10 дней на фоне стандартной терапии.

За всеми беременными осуществляли ежедневное наблюдение до выписки из стационара с проведением клинического осмотра, лабораторной и инструментальной диагностики. В дальнейшем после выписки из стационара все беременные оставались под наблюдением лечащего врача женской консультации.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы Microsoft Excel 2010 и Statistica (версия 6,0) с расчетом среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD). Сравнивались обследуемые группы с помощью проведения анализа четырехпольных таблиц с применением непараметрических статистических критериев. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки p<0,05.

Результаты

В исследование были включены беременные на сроках гестации от 14 до 38 нед. В общем количестве преобладали пациентки III триместра беременности: 56 беременных с гестационным сроком 14—27 нед (II триместр) и 84 беременные со сроком 28—40 нед (III триместр). Преобладание среди пациенток, включенных в исследование, беременных III триместра сопоставимо с общими данными о заболеваемости беременных в различные сроки гестации. В целом группы пациенток были сопоставимы по срокам беременности: средний срок беременности пациенток, включенных в 1-ю группу, составил 27,7±7,3 нед (23—34 нед), во 2-ю группу — 30,2±7,3 нед (24,2—37 нед; p=0,021). Группы пациенток были сопоставимы по возрасту, росту и массе тела: в 1-й группе средний возраст составил 31,18±5,80 года (от 18 до 43 лет), средний рост — 164,25±6,32 см (от 150 до 182 см), средняя масса тела — 75,76±15,32 кг (от 49,5 до 119 кг). Во 2-й группе средний возраст составил 31,40±6,14 года (от 18 до 49 лет), средний рост — 164,04±6,56 см (от 150 до 178 см), средняя масса тела — 78,91±15,99 кг (от 54 до 132,5 кг). При анализе сопутствующих заболеваний было установлено, что экстрагенитальная патология в группах встречалась одинаково часто: у 33 беременных 1-й группы и у 35 2-й группы (p=0,866). При анализе акушерско-гинекологического анамнеза у беременных встречались различные варианты беременности с абортивным исходом, такие как неразвивающаяся беременность, самопроизвольный и медицинский аборт. В то же время разницы в частоте осложнений предыдущих беременностей и родов не выявлено: в 1-й группе осложнения предыдущих беременностей наблюдали в 24,3% случаев, во 2-й группе — в 25,7% (p=1,000).

Основными жалобами при поступлении у беременных были кашель, боли за грудиной, заложенность носа, насморк, нарушение обоняния, слабость, повышение температуры тела. Реже у беременных встречались другие симптомы: боль в горле, головная боль, одышка (табл. 1).

Таблица 1. Основные клинические симптомы COVID-19 у беременных обследованных групп

Высыпаний на кожных покровах в группах не отмечалось. При поступлении сухой кашель встречался более, чем в 50% наблюдений. При анализе распространенности отдельных симптомов установлено, что в 1-й группе значимо больше пациенток жаловались на боль в горле, слабость, заложенность носа, нарушение обоняния. В целом группы были сопоставимы по клиническим проявлениям инфекции COVID-19. Данные осмотра на момент включения в исследование представлены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты клинического осмотра пациенток обследованных групп

Примечание. АСД — артериальное систолическое давление; АДД — артериальное диастолическое давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ЧД — частота дыхательных движений; SpO₂ — уровень насыщения крови кислородом; ИМТ — индекс массы тела.

У всех пациенток, включенных в исследование, анализ РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в мазках со слизистой оболочки носоглотки был положительным. Также всем беременным проводились исследования на антитела IgM и IgG к коронавирусу SARS-CoV-2. Из 140 беременных, включенных в исследование, «ложноположительные» результаты на IgM были у 1 пациентки, «ложноотрицательные» — у 6 пациенток. Повышенный уровень IgM к SARS-CoV-2 (выше 0,8) в 1-й группе был выявлен у 29 беременных, что составило 41,4%, повышенный уровень IgG к SARS-CoV-2 (больше или равно 1,1) был выявлен у 9 (12,9%) беременных. Отмечено, что у пациенток с повышенным уровнем IgG одновременно отмечали повышение и IgM к SARS-CoV-2. Во 2-й группе повышенный уровень IgM к SARS-CoV-2 обнаружили у 49 (70%) беременных, положительный результат на IgG был отмечен у 25 (35,7%) беременных, одновременно антитела видов IgM и IgG определялись у 24 (34,2%) беременных.

При проведении инструментальной диагностики органов дыхания методом мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) чаще всего у беременных, включенных в исследование, выявляли поражения до 50% легких.

При сравнительной оценке продолжительности заболевания и скорости купирования основных его симптомов были получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии включения препаратов Виферон в комплексную терапию больных инфекцией COVID-19 на фоне стандартной терапии. На 11-е сутки от начала лечения по окончании терапии клинические и лабораторные признаки выздоровления отмечены у 53 (75,7%) пациенток 1-й группы и только у 22 (31,4%) беременных 2-й группы (p=0,000), у остальных 17 пациенток (24,3%) в группе 1 и у 48 пациенток (68,6%) в группе 2 (p=0,000) отмечено улучшение состояния.

При анализе влияния проводимой терапии на отдельные симптомы заболевания COVID-19 также получены данные о более выраженном положительном влиянии комплексной терапии беременных препаратами интерферона альфа-2b с антиоксидантами Виферон по сравнению с применением стандартной терапии. При оценке продолжительности кашля в группах обследования на протяжении всего периода терапии показано, что в 1-й группе, получавшей стандартную терапию и препараты интерферона альфа-2b, на 6-й и 9-й день наблюдения значимо меньше проявлялся кашель, чем у больных 2-й группы, получавших только стандартную терапию. На 11-й день наблюдения в 1-й группе у 48 (68,6%) пациенток кашель купировался, во 2-й группе это произошло лишь у 37 (52,8%) пациенток (табл. 3).

Таблица 3. Оценка влияния проводимой терапии на длительность кашля у беременных с COVID-19

Примечание. * — сравнение по точному тесту Фишера, p<0,05.

Статистическая разница также была выявлена между группами терапии при сравнении продолжительности ринита и заложенности носа (рис. 1): в 1-й группе средняя продолжительность ринита составила 3 дня [3,0; 4,0], во 2-й группе — 5 дней [4,0; 5,0], p=0,003. Продолжительность заложенности носа в 1-й группе составила 4 дня [3,0; 4,0], а во 2-й группе —5 дней [4,0; 5,0], p=0,006.

Рис. 1. Длительность заложенности носа (а) и ринита (б) у беременных обследованных групп.

При оценке влияния проводимой терапии на динамику основных маркеров воспаления, в частности, концентрацию C-реактивного белка и провоспалительного цитокина ИЛ-6 также получены данные, свидетельствующие о преимуществе комплексной терапии препаратами интерферона альфа-2b по сравнению со стандартной терапией. На момент включения в исследование концентрация C-реактивного белка у больных обследуемых групп значимо не отличалась и составила 0,7±3,1 мг/л в 1-й группе и 0,4±1,5 мг/л во 2-й группе. По окончании терапии у всех беременных уровень C-реактивного белка снизился до пороговых значений определения — 0 мг/л.

Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-6 при включении беременных в исследование в 1-й группе исходно был несколько выше, однако данное различие не было значимым. Но к окончанию терапии уровень ИЛ-6 был значимо ниже в 1-й группе по сравнению с таковым во 2-й группе (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровня ИЛ-6 в обследованных группах.

Известно, что увеличение секреции провоспалительных цитокинов способствует запуску деструктивных механизмов и развитию неблагоприятных исходов болезни. В процессе исследования не было отмечено случаев гиперпродукции провоспалительных цитокинов при использовании препаратов интерферона альфа-2b. После терапии уровень провоспалительного цитокина ИЛ-6 у всех больных снижался, однако у больных 1-й группы, получавших стандартную терапию в сочетании с препаратами Виферон, снижение было статистически значимо более выраженным, чем у беременных 2-й группы.

При оценке выработки антител у пациенток в зависимости от проводимой терапии получены данные о положительном влиянии включения препаратов интерферона альфа-2b с антиоксидантами Виферон в форме ректальных суппозиториев и геля для наружного и местного применения в стандартную терапию беременных с COVID-19 (табл. 4). У больных 1-й группы, получавших, кроме стандартной терапии, препараты интерферона альфа-2b, наблюдали более высокий уровень выработки антител класса IgG и более значимое снижение уровня IgM, что свидетельствует о развитии стойкого противовирусного иммунного ответа.

При анализе исходов родов в 1-й группе беременность доносили и родили в положенный срок 92,9% женщин, во 2-й группе — только 72,3% беременных. Преждевременные роды составили соответственно по группам 7,1 и 25,7%. При этом чаще наблюдались преждевременные роды в сроках 28—32 нед: 5,7% в 1-й группе и 14,3% во 2-й группе. Антенатальная гибель плода отмечена в 2 наблюдениях только у беременных из 2-й группы.

Заключение

Полученные данные подтверждают высокую клинико-иммунологическую эффективность сочетанного применения препаратов Виферон, интерферона альфа-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев и геля для наружного и местного применения в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 у беременных на фоне стандартной терапии. У пациенток, получавших вместе со стандартной комплексной терапией препараты интерферона альфа-2b, достоверно сокращались сроки проявления катаральных явлений и общие сроки заболевания. Также отмечено положительное влияние препаратов интерферона альфа-2b на уровень провоспалительного цитокина ИЛ-6, что может быть благоприятным прогнозом с точки зрения восстановления от перенесенного заболевания в дальнейшем. В процессе лечения препаратами интерферона альфа-2b значимо больше снижался уровень иммуноглобулинов класса IgM и увеличивался уровень IgG, что коррелировало с сокращением общей продолжительности заболевания и свидетельствовало о развитии стойкого иммунного ответа. Отмечено также, что у беременных, получавших стандартную терапию и препараты Виферон, основное число родов произошло в срок и не зафиксировано случаев антенатальной гибели плода. В группе больных, получавших только стандартную терапию, значимо меньше родов произошло в срок, и у двух беременных зафиксирована антенатальная гибель плода в сроке 26 нед.

Отмечена хорошая переносимость терапии препаратами Виферон (суппозитории ректальные и гель для наружного и местного применения), что позволяет рассматривать предложенную схему терапии беременных с COVID-19 как перспективную, эффективную и безопасную.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Н. Кравченко, И.И. Баранов

Сбор и обработка материала — Л.В. Куклина, Е.М. Овчинникова, В.Ю. Чебакова, Е.Н. Выжлова

Написание текста — Е.Н. Кравченко, Л.В. Куклина

Редактирование текста — Е.Н. Кравченко, Е.Н. Выжлова, И.И. Баранов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — E.N. Kravchenko, I.I. Baranov

Data collection and processing — L.V. Kuklina, E.M. Ovchinnikova, V.Yu. Chebakova, E.N. Vyzhlova

Text writing — E.N. Kravchenko, L.V. Kuklina

Editing — E.N. Kravchenko, E.N. Vyzhlova, I.I. Baranov

The authors declare no conflict of interests.