Введение
Гиперкортицизм — клинический синдром, обусловленный длительным воздействием на организм избыточного количества кортизола. В зарубежной литературе для определения гиперкортицизма чаще используется единый термин «синдром Кушинга», тогда как в нашей стране употребляется термин «эндогенный гиперкортицизм» (ЭГ) с последующим уточнением его формы: болезнь Иценко—Кушинга (БИК), синдром Иценко—Кушинга, адренокортикотропного гормона (АКТГ)-эктопированный синдром [1].
ЭГ крайне редко встречается у беременных, поскольку супрафизиологический уровень кортизола вызывает овуляторные нарушения и ведет к бесплодию [2]. Если вне беременности ЭГ в 80—85% наблюдений обусловлен АКТГ-секретирующей аденомой гипофиза (БИК) [3], то на фоне беременности наиболее частой его причиной (40—60%) становится первичная патология надпочечников (синдром Иценко—Кушинга) [2]. По данным литературы, ЭГ увеличивает частоту спонтанных абортов, преждевременных родов (более 43% случаев), перинатальной смерти (до 60% случаев), внутриутробной задержки роста плода [4, 5]. В настоящее время описано около 200 наблюдений ЭГ при беременности [2, 6—10].
Изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в период беременности
Адаптация к беременности затрагивает все органы и системы организма женщины. Гиперкортицизм в период гестации является функциональным состоянием вследствие активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а также эндокринной функции плаценты.
При физиологически протекающей беременности уровень материнского АКТГ между 7-й и 10-й неделями в 4 раза превышает таковой у небеременных женщин. К 33—37-й недели его концентрация становится в 5 раз выше, чем до беременности, с последующим снижением на 50% непосредственно перед родами и резким увеличением — в 15 раз — в родах [4]. Источниками АКТГ при беременности служат и гипофиз, и плацента. Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), синтезируемый и секретируемый плацентой и в меньшей степени децидуальной и плодными оболочками, дозозависимо стимулирует секрецию АКТГ тканями как гипофиза, так и плаценты [11]. В отличие от угнетающего действия глюкокортикоидов на синтез КРГ в гипоталамусе экспрессия плацентарного КРГ глюкокортикоидами стимулируется [12].
На протяжении первых 6 мес продукция КРГ возрастает экспоненциально, тогда как секреция АКТГ увеличивается постепенно и гораздо медленнее. Содержание КРГ в крови беременной в III триместре повышается, достигая максимума к родам [13]. Плацентарный КРГ обладает биологической активностью, и его уровень коррелирует с концентрацией кортизола в материнской крови, что свидетельствует о его способности стимулировать секрецию материнского кортикотропина [14, 15].
В период гестации вследствие гиперэстрогенемии возрастает синтез печенью кортизолсвязывающего глобулина (КСГ). Его уровень в крови беременной удваивается, что снижает метаболический клиренс кортизола. К 26-й неделе содержание КСГ увеличивается в 3 раза с последующим выходом на плато, а в начале родовой деятельности вновь повышается [11, 16]. Синтез кортизола, как и концентрация свободного кортизола, в плазме крови беременной возрастают. Увеличение продукции обусловлено повышением уровня АКТГ, а также чувствительностью коры надпочечников к стимулирующему действию последнего. Выбросы кортизола следуют за таковыми АКТГ, и суточный ритм секреции в норме сохраняется [4]. Несмотря на повышенный уровень свободного кортизола, симптомы избытка глюкокортикоидов у беременных в норме отсутствуют.
Роль кортизола в развитии плода
Среда, в которой развивается плод, во многом обособлена, поскольку плацента для большинства материнских пептидных гормонов непроницаема [17]. К плоду от матери проникают гормоны, масса молекулы которых менее 700 кДа, а для гормонов с массой молекулы более 1200 кДа плацента непроницаема. Исключение составляет иммуноглобулин G, который во второй половине беременности активно переносится от матери к плоду [18]. Стероидные и тиреоидные гормоны, а также катехоламины проникают через плаценту, но некоторые из них, включая кортизол, эстрадиол, T4, T3 и катехоламины, по пути метаболизируются [12].
Клетки плаценты содержат активную 11b-гидроксистероиддегидрогеназу 2-го типа, катализирующую превращение материнского кортизола в неактивный кортизон, уровень которого в крови плода в середине беременности в 4—5 раз превышает содержание кортизола. В последние 10 нед беременности концентрация кортизола у плода существенно возрастает, что обусловлено как увеличением его секреции, так и торможением конверсии в кортизон в плаценте [19, 20].
Повышение синтеза кортизола имеет большое значение в созревании ряда органов и систем плода, что необходимо для постнатального выживания. Выброс кортизола стимулирует синтез сурфактанта в легочной ткани, предупреждая развитие респираторного дистресс-синдрома у новорожденного, ускоряет реабсорбцию жидкости в легких, повышает активность фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы в мозговом веществе надпочечников и тем самым метилирование норадреналина с образованием адреналина, активирует монодейодиназу наружного кольца йодтиронинов в печени, катализирующую превращение T4 в T3, индуцирует созревание печеночных ферментов [14, 21].
Эндогенный гиперкортицизм и беременность
ЭГ у женщин репродуктивного возраста (25—45 лет) регистрируется в 4—5 раз чаще, чем у мужчин [22, 23]. Один из ранних симптомов заболевания — нарушение менструального цикла — встречается у 75—80% пациенток [24, 25]. Поскольку при избыточной секреции кортизола наблюдается высокая распространенность ановуляции, то вероятность наступления беременности и тем более родов при ЭГ достаточно низкая, однако полностью не исключена — беременность возможна либо на начальных стадиях заболевания, либо после достижения ремиссии. В случае, если беременность наступила у женщины с ЭГ в анамнезе, риск рецидива достигает 50% [3]. Кроме того, сама гестация может стимулировать рост и пролиферацию «скрытых» (ранее не диагностированных) образований гипофиза. Наконец, диагностика ЭГ, манифестировавшего во время беременности, крайне затруднительна, поскольку гиперкортицизм является физиологическим состоянием гестации, не имеющим яркой клинической картины. При выраженных симптомах заболевания необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику.
Развитие беременности в активной стадии ЭГ любой этиологии представляет собой фактор высокого риска для жизни матери и плода [6, 9, 26—28]. По данным литературы, около 60% наблюдений ЭГ в период беременности обусловлены патологией коры надпочечников, примерно 33% наблюдений — АКТГ-секретирующей аденомой гипофиза и крайне редко причиной заболевания становится эктопическая продукция АКТГ и/или его предшественников нейроэндокринными опухолями различной локализации [4, 29]. Описано несколько наблюдений истинного индуцированного беременностью синдрома Кушинга с регрессом всех клинических симптомов в послеродовом периоде [30—32]. Этиология заболевания в этих случаях осталась неизвестной.
Ввиду значительной схожести клинических проявлений ЭГ с симптомами многих других встречающихся при беременности патологических состояний для своевременной диагностики необходимо особое внимание. Быстрое увеличение массы тела, артериальная гипертензия с ранних сроков беременности, тяжелые психоневрологические нарушения, отягощенный акушерский анамнез позволяют предположить и своевременно исключить или подтвердить заболевание [33, 34]. Трудности в постановке диагноза составляет то, что такие симптомы ЭГ, как центрипитальное (абдоминальное) ожирение, лунообразное лицо, багровые стрии, мышечная слабость, сахарный диабет, нарушения менструального цикла, имеют высокую распространенность в популяции [3]. Кроме того, во время беременности даже у здоровых женщин могут возникать характерные признаки гиперкортицизма: стрии в области живота, перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение артериального давления [35, 36]. Стоит учитывать, что физиологически протекающая гестация также сопровождается множеством метаболических изменений, направленных на постоянное обеспечение плода энергетическими субстратами, что может проявляться гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, повышением уровня липидов в плазме крови, и само по себе не является однозначным признаком патологии [37, 38].
Таким образом, диагностика ЭГ требует большого клинического внимания, но она особенно сложна при беременности ввиду значительного сходства симптомов заболевания с физиологически протекающей гестацией. В связи с чем все беременные пациентки с ранее установленным диагнозом ЭГ или с манифестацией заболевания в период гестации, а также пациентки с клиническими проявлениями ЭГ при нормально протекающей беременности должны находиться под пристальным наблюдением врачей [39].
Диагностика эндогенного гиперкортицизма в период беременности
Постановка диагноза ЭГ является прерогативой эндокринологов. В то же время задача других специалистов, в том числе акушеров-гинекологов, — своевременно предположить патологию и направить пациентку на соответствующее обследование, а также уметь грамотно интерпретировать полученные данные и рекомендации эндокринолога.
До настоящего времени не существует международного консенсуса в отношении диагностики и лечения ЭГ у беременных. Вне беременности для подтверждения диагноза ЭГ необходимо выявить 3 патологических признака: нарушение суточного ритма продукции АКТГ и кортизола, потеря чувствительности АКТГ к механизму отрицательной обратной связи, увеличение уровня свободного кортизола в биологических жидкостях [3].
Напомним, что нормально протекающая беременность сопровождается троекратным увеличением концентрации кортизола в плазме крови в связи со снижением его клиренса и повышением содержания КСГ [29]. Несмотря на подобные изменения, в большинстве случаев у здоровых беременных сохраняется суточный ритм продукции кортизола, но с более высокими уровнями [40]. Исходя из этого и ввиду низкой диагностической информативности не рекомендуется определение кортизола в крови в утренние часы в качестве первичного скрининга заболевания, тем более при беременности [3].
Ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (исследование кортизола в сыворотке крови в 8:00 после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00) также малоинформативен. В нескольких исследованиях было показано, что у более 60% беременных возможны ложноотрицательные результаты теста [4, 41]. Это свидетельствует о том, что данный метод не позволяет надежно исключить заболевание, а отрезные точки (cut-off point) для беременных не разработаны.
Во время беременности концентрация свободного кортизола в суточной моче в I триместре в норме не выходит за границы референсного интервала, но увеличивается в 1,4 раза во II триместре и в 1,6 — в III триместре [5]. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества эндокринологов по диагностике синдрома Кушинга [42] диагностическим маркером ЭГ в период беременности служит увеличение экскреции свободного кортизола с мочой выше верхней границы референса в I триместре и в 3 раза и более во II и в III триместрах. Однако наиболее предпочтительным тестом для первичного скрининга заболевания в период беременности является определение уровня свободного кортизола в образце слюны, собранной в интервале с 23:00 до 24:00. Данный метод позволяет измерить концентрацию свободной фракции кортизола, которая не связана с КСГ. Он прост для выполнения, доступен во многих лабораториях, имеет чувствительность и специфичность более 90—95% [43, 44].
В исследовании L. Lopes и соавт. [45] уровень свободного кортизола в слюне в 23:00 определялся методом радиоиммунного анализа (РИА) у 143 пациенток: первую группу составили 85 беременных, у которых образцы слюны были собраны в I, во II и/или в III триместрах; во вторую группу вошли 25 женщин с БИК; контрольную группу составили 33 здоровые женщины. Отрезной точкой для выделения БИК среди здоровых добровольцев авторы предложили 3,3 нмоль/л (0,12 мкг/дл) свободного кортизола. Поясним, что выбранная отрезная точка зависит от метода анализа и может значительно отличаться в случае определения кортизола в слюне методом РИА, масс-спектрометрией, иммуноферментным (ИФА) или электрохемилюминесцентным (ЭХЛ) методами, в том числе зависит от производителя тестового набора. В российских клинических рекомендациях [2] отрезной точкой считается 9,4 нмоль/л для метода ЭХЛ на анализаторе «Roche» [43]. Данная точка вмешательства разработана для выявления гиперкортицизма у пациенток с ожирением и у здоровых контрольной группы. Предлагаемые в литературе отрезные точки отличаются на 300%, варьируя от 4,55 нмоль/л [46] до 14,2 нмоль/л [47]. Самая высокая отрезная точка получена в ретроспективном сравнительном исследовании пациенток с ЭГ и больных с ожирением, в то время как самая низкая отрезная точка рекомендуется авторами, верифицировавшими ЭГ среди здоровых контрольной группы [48].
В представленном исследовании L. Lopes и соавт. [45] концентрация кортизола в слюне повышалась с увеличением срока беременности, достигая максимума в III триместре. По сравнению с результатами контрольной группы здоровых добровольцев этот показатель был выше в 2,1 раза (p<0,001). Авторы провели поиск отрезных точек и расчет их чувствительности и специфичности на основании построения кривых операционных характеристик (ROC-анализ) и предложили пороговые значения кортизола в слюне для каждого триместра беременности. Отрезная точка 6,9 нмоль/л (0,25 мкг/дл) для I триместра беременности показала чувствительность теста 92% и специфичность 100%. Предложенные отрезные точки для II триместра 7,2 нмоль/л (0,26 мкг/дл) и для III триместра 9,1 нмоль/л (0,33 мкг/дл) дали чувствительность 84 и 80% и специфичность 98 и 93% соответственно. В целом определение свободного кортизола в образце слюны является информативным и удобным методом диагностики ЭГ в период беременности, по крайней мере в I и во II триместрах.
На основании изложенного рекомендовано проведение двух диагностических тестов при подозрении на ЭГ у беременной: ночное определение свободного кортизола в слюне и измерение свободного кортизола в суточной моче. При сомнительных результатах показано определение кортизола в сыворотке крови вечером. В случае подтверждения ЭГ двумя из перечисленных тестов необходимо направить пациентку на дальнейшее топографическое обследование (см. рисунок). При отрицательных результатах обоих тестов диагноз может быть исключен. Несмотря на высокую точность, ни один из предложенных тестов в отдельности не является универсальным для окончательной диагностики ЭГ в период беременности.
Алгоритм диагностики эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) в период беременности, к/у — контрастное усиление .
После подтверждения ЭГ рекомендовано проведение дифференциальной диагностики между АКТГ-зависимым и АКТГ-независимым формами согласно клиническим рекомендациям, разработанным коллективом специалистов РФ [3]. Концентрация АКТГ в утренние часы менее 10 пг/мл свидетельствует в пользу АКТГ-независимой формы и предполагает проведение мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) надпочечников для поиска гормонально активной опухоли из пучковой зоны коры надпочечников, секретирующей кортизол (кортикостеромы) [3]. В свою очередь нормальный или повышенный уровень АКТГ свидетельствует об АКТГ-зависимом гиперкортицизме. В то же время стоит учитывать, что отсутствие достоверного снижения концентрации утреннего АКТГ у беременной не исключает наличия гормонально активного образования надпочечника. Однако беременность служит абсолютным противопоказанием к проведению МСКТ.
Следующий этап — проведение дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-эктопии. Для небеременных пациенток проводится магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга на аппарате с мощностью магнитной индукции 1,0—3,0 Т (тесла) в условиях обязательного контрастирования в отсутствие визуализации без контрастного усиления (к/у). Кроме того, рекомендовано проведение большой пробы с дексаметазоном — БДП (8 мг), поскольку предполагается, что АКТГ-секретирующая аденома гипофиза в определенной степени сохраняет чувствительность к отрицательной обратной связи в ответ на большие дозы глюкокортикоидов, что не свойственно эктопической опухоли [42]. Однако в период беременности БДП и общепопуляционные диагностические значения АКТГ недостаточно информативны. Это происходит потому, что гестация — своеобразное состояние эктопической продукции АКТГ за счет плаценты, которая также синтезирует АКТГ.
Вопрос дальнейшей дифференциальной диагностики ЭГ в период беременности остается открытым. В исследовании G. Linsday и соавт. [29] описано 136 наблюдений беременности на фоне ЭГ. Авторы предлагают проведение БДП на I этапе, визуализацию органов-мишеней (надпочечников/гипофиза) на II этапе, и в случае, если диагноз остается неясным, рекомендуется выполнение селективного забора крови из нижних каменистых синусов. Однако данный метод исследования является рентгеноконтрастным, поэтому может быть использован во время беременности в исключительных случаях и только по жизненным показаниям в связи с прохождением контрастного вещества через плацентарный барьер.
Топическая диагностика (МРТ головного мозга, КТ или УЗИ надпочечников) имеет решающее значение в верификации различных форм ЭГ наряду с гормональными исследованиями и функциональными пробами. УЗИ не имеет ограничений применения при беременности, а его чувствительность для выявления образований надпочечников, по разным данным, составляет 83—94% [5, 6].
МРТ — наиболее информативный метод лучевой диагностики, позволяющий обнаружить даже самые незначительные структурные изменения гипоталамо-гипофизарной области. Несмотря на то что МРТ относится к группе неинвазивных методов диагностики, существуют опасения относительно безопасности его проведения в период беременности, особенно на ранних сроках, из-за возможного тератогенного действия на плод и громкого акустического шума. Согласно исследованию, проведенному в Канаде, выполнение МРТ в I триместре беременности или в раннем постнатальном периоде (по сравнению с его непроведением) не связано с повышенным риском для плода, однако использование МРТ с контрастным усилением препаратами гадолиния в любом сроке беременности повышает риск развития широкого спектра ревматологических, воспалительных, дерматологических заболеваний, мертворождения и смерти новорожденных [49]. Исследование включало 1 424 105 детей, рожденных в Онтарио (Канада) в период с 2003 по 2015 г. в сроке не менее 21-й гестационной недели. Проводилось сравнение пациенток, которым в I триместре беременности выполнялась МРТ (n=1737), с пациентками, которым МРТ-диагностика в данный срок беременности не выполнялась (n=1 418 451), а также мониторинг развития их детей в возрасте до 4 лет. Общая частота проведения МРТ составила 3,97 на 1000 беременностей. Относительный риск (ОР) мертворождения или неонатальной смерти в группе беременных, прошедших МРТ-диагностику в I триместре, составил 1,68 (95% доверительный интервал — ДИ 0,97—2,90%). В группе пациенток, которым выполнялась МРТ с контрастным усилением препаратами гадолиния во II и в III триместрах (n=397), ОР мертворождения или неонатальной смерти составил 3,70 (95% ДИ 1,55—8,85%), однако использование гадолиния не ассоциировалось с увеличением риска развития врожденных аномалий. Кроме того, была обнаружена корреляция между проведением МРТ с контрастным усилением препаратами гадолиния и ревматологическими, воспалительными или дерматологическими заболеваниями у ребенка в возрасте до 4 лет (ОР 1,36; 95% ДИ 1,09—1,69%).
Вопрос о проведении МРТ-исследования у беременной должен решаться индивидуально. Оправдано выполнение МРТ при прогрессирующем или тяжелом течении заболевания, но без введения контрастного вещества, что существенно снижает диагностическую ценность данного метода.
Возможные риски для матери
Вероятность беременности на фоне ЭГ хотя и снижена, но полностью не исключается, а течение беременности сопряжено с риском развития осложнений, в том числе тяжелых. Активная стадия заболевания ассоциируется с высокой частотой материнских осложнений, включающих артериальную гипертензию, которая развивается в 40—68% наблюдений, гестационный сахарный диабет (ГСД) — 25—37% наблюдений, преэклампсию — 14—27%. Гораздо реже встречаются остеопороз (5%), сердечно-сосудистая недостаточность (3%), психические нарушения (4%), раневая инфекция (2%), летальный исход у матери (2%) [29].
В систематическом обзоре F. Caimari и соавт. [2] проанализированы опубликованные в литературе с января 1952 г. по апрель 2015 г. данные о течении 263 беременностей у 220 пациенток с болезнью или синдромом Кушинга. Беременные в активной стадии заболевания чаще имели ГСД (36,9% против 2,3%; p=0,003), артериальную гипертензию (40,5% против 2,3%, p<0,001) и преэклампсию (26,3% против 2,3%; p=0,001) по сравнению с беременными в стадии ремиссии.
Риски для плода
Риски для плода в основном связаны с осложненным течением беременности матери на фоне ЭГ. В таких наблюдениях примерно 43—66% новорожденных рождаются недоношенными, задержка внутриутробного развития наблюдается в 15—21% случаев, самопроизвольный аборт или антенатальная гибель плода — в 5—24%, мертворождение — в 6% [2, 29]. При этом достоверно более высокая частота антенатальной гибели плода отмечается у женщин в активной стадии заболевания (23,6% против 8,5%; p=0,021) [2].
Выявление ЭГ у беременной требует адекватного и своевременного лечения и наблюдения эндокринологом, акушером-гинекологом, кардиологом, однако не является абсолютным показанием к прерыванию беременности, хотя в ряде случаев это может быть оправдано.
Особенности течения, ведения беременности и родов у пациенток с эндогенным гиперкортицизмом
М.А. Репина и соавт. [34] провели анализ течения беременности и родов у 11 пациенток с синдромом Кушинга. Преэклампсия с артериальной гипертензией (артериальное давление 150/90—280/160 мм рт.ст.) развилась у 7 беременных, у 2 из них осложнилась приступами эклампсии, преждевременной отслойкой плаценты, у одной — геморрагическим инсультом. Гнойно-воспалительные заболевания сопровождали беременность, роды и/или послеродовой период у 5 женщин. Наиболее частой причиной смерти пациенток с синдромом Кушинга была острая сердечно-сосудистая недостаточность (5 наблюдений). Беременность закончилась самопроизвольным абортом в сроке 15—16 нед и 18—19 нед в 3 наблюдениях, преждевременные роды в 24—25 нед и 30—31 нед также наблюдались в 3 случаях, у всех остальных — срочные роды. Из 8 плодов 3 погибли антенатально, 2 — неонатально. Живыми с оценкой по шкале Апгар от 7 до 9 баллов родились 3 новорожденных.
В исследовании С.А. Гронской и соавт. [33] изучено течение беременности и родов у 22 женщин с болезнью Иценко—Кушинга, а также состояние здоровья их детей после родов. Осложнения беременности зарегистрированы у 12 (92%) из 13 беременных пациенток с ранее установленным диагнозом ЭГ гипофизарного генеза, в родах — у 13 (100%). Ухудшение течения заболевания после родов было зарегистрировано у 18 из 22 женщин, у 4 из 8 пациенток наблюдались рецидивы основного заболевания. До 70% рожденных детей были практически здоровы, у 14% отмечались расширения чашечно-лоханочной системы почек, у 6,27% — головокружения и головные боли.
Вопрос относительно сроков родоразрешения решается однозначно всеми специалистами — не позднее 36—37-й гестационной недели. При ухудшении течения основного заболевания, прогрессирующей тяжести осложнений беременности родоразрешение может быть проведено раньше указанного срока. Предпочтение отдается оперативному родоразрешению путем кесарева сечения. Случаи, осложненные хронической артериальной гипертензией, преэклампсией, служат абсолютным показанием к оперативному родоразрешению. Имеются данные, свидетельствующие о лучших исходах для плода при проведении оперативного родоразрешения при состоянии ЭГ у беременной [34, 50].
Течение родов в большинстве случаев осложняется слабостью родовой деятельности, двойным обвитием пуповины, гипоксией плода, в послеродовом и раннем послеродовом периодах нередко наблюдаются кровотечения, сердечно-сосудистые осложнения или кровоизлияние в мозг [33, 34, 51].
Дети матерей, страдающих ЭГ, рождаются, как правило, с меньшей массой тела, часто глубоко недоношенными, с нарушениями углеводного обмена. В период новорожденности отмечается склонность к повышенной заболеваемости. Однако большинство детей, родившихся у матерей, находящихся в стадии ремиссии заболевания, оказываются практически здоровыми, без выраженных изменений эндокринной системы [9, 33]. Таким образом, беременность и роды у пациенток с ЭГ наиболее благоприятны при ремиссии основного заболевания.
Рациональные подходы к лечению беременных с эндогенным гиперкортицизмом
Вопрос о выборе метода лечения во время беременности в каждом конкретном случае решается индивидуально с учетом тяжести течения ЭГ, его осложнений, сопутствующей патологии и желания пациентки. В случае стабильного течения заболевания рекомендуется наблюдение беременной или назначение симптоматической терапии, направленной на коррекцию артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена и других осложнений [3, 35].
Радикальным методом лечения беременных с болезнью Иценко—Кушинга является транссфеноидальная аденомэктомия. В случае АКТГ-независимого гиперкортицизма (синдром Кушинга) предпочтение отдается адреналэктомии. Независимо от выбранного хирургического метода лечения оперативное вмешательство возможно до 24-й гестационной недели [52]. Описаны случаи оперативного лечения в III триместре [10, 35, 53], однако это сопряжено с более высоким риском развития преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода [54, 55].
V. Pricolo и соавт. [56] провели сравнение исходов беременности при синдроме Кушинга с учетом времени выполненного хирургического вмешательства. Пациентки, включенные в исследование, были разделены на 2 группы: первую группу составили 7 пациенток, которым адреналэктомия выполнялась в период беременности (16—21 нед); во вторую группу вошли 19 пациенток, которым хирургическое лечение проводилось в послеродовом периоде. Среди 7 наблюдений адреналэктомии в первой группе была зарегистрирована 1 антенатальная гибель плода, остальные 6 новорожденных родились живыми без осложнений. В 19 наблюдениях послеродовой адреналэктомии зарегистрировано 12 случаев антенатальной смерти плода и 4 неонатальных осложнения. Представленное исследование позволяет сделать вывод об эффективности и относительной безопасности хирургического лечения в период беременности, позволяющего снизить число материнских осложнений и антенатальной гибели плода.
В ретроспективном исследовании F. Jornayvaz и соавт. [57] оценивался риск развития синдрома Нельсона (прогрессивный рост аденомы гипофиза после двусторонней адреналэктомии по поводу БИК за счет исчезновения ингибирующего действия кортизола на кортикотрофы) во время беременности у 11 пациенток (20 беременностей в общей сложности), которым до беременности была выполнена двусторонняя адреналэктомия без последующей лучевой терапии. Значимое повышение уровня АКТГ было зарегистрировано в 8 из 10 наблюдений, прогрессирование роста аденомы гипофиза — в 8 из 17 наблюдений, однако темпы роста кортикотропиномы в период беременности существенно не отличались от таковых до беременности и после нее. Авторы пришли к выводу, что риск развития синдрома Нельсона в период беременности минимален при условии адекватной компенсации надпочечниковой недостаточности, отсутствия тенденции к росту аденомы до планирования беременности и пристального наблюдения за состоянием пациентки.
Главное преимущество оперативного вмешательства по сравнению с другими методами лечения — быстрое наступление ремиссии заболевания в случае радикальной операции. У большинства пациенток после удаления кортикотропиномы или кортикостеромы развивается надпочечниковая недостаточность, что требует назначения в послеоперационном периоде заместительной терапии глюкокортикоидами в виде монотерапии или в сочетании с минералокортикоидами на период до нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. В некоторых случаях потребность в экзогенных глюкокортикоидах может сохраняться в течение всей жизни.
При прогрессирующем течении заболевания, наличии противопоказаний к операции или при необходимости блокировать очень высокую продукцию кортизола на этапе подготовки к хирургическому лечению возможно кратковременное назначение медикаментозной терапии [3]. Для медикаментозного контроля ЭГ используются различные препараты, воздействующие непосредственно на кортикотропиному (пасиреотид, каберголин), блокирующие стероидогенез в надпочечниках (кетоконазол, митотан, а также незарегистрированные в России препараты — метирапон, аминоглутетимид, этомидат, осилодростат) и конкурентно блокирующие рецепторы к глюкокортикостероидам (мифепристон), однако в период беременности предпочтительным является назначение метирапона [29, 50]. Данный препарат давно используется у беременных, хорошо переносится и не оказывает тератогенное действие на плод. Однако метирапон проходит через плацентарный барьер и может влиять на стероидогенез в надпочечниках плода [58—60]. Кроме того, метирапон ингибирует синтез альдостерона, приводя к накоплению его предшественников со слабой минералокортикоидной активностью, тем самым повышается риск развития артериальной гипертензии и преэклампсии [8, 35, 60].
Имеются ограниченные данные об использовании кетоконазола у беременных [8, 61, 62]; кроме того, данный препарат довольно токсичен, оказывает тератогенное действие и способен вызывать задержку внутриутробного развития плода [63]. Оказывая антиандрогенное действие, кетоконазол в период беременности может приводить к нарушению развития наружных гениталий у плода мужского пола [29]. В литературе имеется сообщение об успешном использовании кетоконазола у беременной 39 лет с болезнью Иценко—Кушинга [64]. В анамнезе пациентки — две неэффективные транссфеноидальные аденомэктомии, лучевая терапия, лечение кетоконазолом в дозе 200—400 мг/сут, на фоне которого наступила беременность. Препарат был отменен и вновь назначен на сроке 16 нед в дозе 100 мг/сут в связи с резким ухудшением течения заболевания. Беременность протекала без серьезных осложнений, завершилась рождением здоровой девочки.
В настоящее время описаны 3 наблюдения лечения каберголином во время беременности [65—67]. На фоне терапии были отмечены нормализация содержания кортизола в суточной моче, значимое снижение уровня АКТГ, клиническая ремиссия заболевания. Авторами был сделан вывод о потенциальной возможности назначения каберголина при лечении ЭГ и особенно болезни Иценко—Кушинга беременным.
Таким образом, если во время беременности диагностирована активная стадия ЭГ, вопрос о методе лечения решается индивидуально. В случае стабильного течения заболевания рекомендуется динамическое наблюдение. Если беременность протекает с выраженными осложнениями, то выполнение оперативного вмешательства во II триместре в большинстве случаев позволяет добиться быстрого наступления ремиссии заболевания.
Заключение
ЭГ в период беременности встречается редко и требует тщательной диагностики, поскольку ассоциируется со значительным риском развития осложнений как для матери, так и для плода. Однако само наличие ЭГ не служит показанием к прерыванию беременности, поскольку в большинстве случаев данное состояние может успешно контролироваться.
Факторами, позволяющими предположить заболевание, являются ЭГ в анамнезе, наличие нескольких специфичных проявлений гиперкортицизма с ранних сроков беременности, отягощенный акушерский анамнез. Рекомендовано проведение двух диагностических тестов: определение кортизола в слюне и в суточной моче, а в случае положительных результатов — направление на топографическое обследование. Вопрос о выборе метода лечения решается индивидуально в каждом конкретном случае: возможно динамическое наблюдение беременной, оперативное вмешательство до 24-й недели гестации, применение лекарственных препаратов по показаниям. Родоразрешение путем кесарева сечения рекомендуется не позднее 36—37-й гестационной недели. Большинство детей, родившихся у матерей, находящихся в стадии ремиссии ЭГ, оказываются практически здоровыми.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ж.Е. Белая, О.О. Голоунина
Сбор и обработка материала — О.О. Голоунина, С.А. Гронская
Написание текста — О.О. Голоунина, С.А. Гронская
Редактирование — Ж.Е. Белая, Л.К. Дзеранова, М.Г. Павлова, В.В. Фадеев, Т.В. Казначеева, О.О. Голоунина, С.А. Гронская
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — Zh.E. Belaya, O.O. Golounina
Data collection and processing — O.O. Golounina, S.A. Gronskaia
Text writing — O.O. Golounina, S.A. Gronskaia
Editing — Zh.E. Belaya, L.K. Dzeranova, M.G. Pavlova, V.V. Fadeev, T.V. Kaznacheeva, O.O. Golounina, S.A. Gronskaia
Authors declare lack of the conflicts of interests.