Ведение

В начале второго десятилетия XXI века человечество потрясли не только разразившаяся пандемия COVID-19, но и ее последствия в виде роста инвазивных и поверхностных микозов. Это заставило ВОЗ выпустить соответствующий документ, определяющий пути развития медицинской микологии на ближайшие десятилетия [1]. Появление резистентных к тербинафину и другим антимикотикам штаммов дерматомицетов, таких как Trichophyton indotineae (complex T. interdigitale/T. mentagrophytes), сначала в Индии, а затем в Европе привело к необходимости поиска новых противогрибковых препаратов и схем терапии [2]. Многие ученые сходятся во мнении, что одним из способов повышения эффективности противогрибковой терапии является комбинированная терапия несколькими антимикотиками [3]. Чаще такой метод применяется при лечении онихомикоза, но может использоваться и при терапии микозов волосистой части головы и Tinea incognito («трансформированные» микозы) как наиболее трудно поддающихся терапии [4]. Как правило, назначают одновременно антимикотики системного действия для приема внутрь и препараты местного действия в разных лекарственных формах: растворах, кремах, мазях, лаках. Лекарственные препараты в форме шампуня, содержащего антимикотик широкого спектра действия кетоконазол, чаще применяют для лечения инфекции, вызванной дрожжевыми липофильными грибами Malassezia spp., — отрубевидного лишая. Помимо этого его назначение показано при заболевании, ассоциированном с Malassezia spp., — себорейном дерматите. Причем наиболее эффективна комбинация 2% кетоконазола и 1% цинка пиритиона в виде лекарственного шампуня (Кето плюс) [5]. Эффективность его доказана клиническими исследованиями и длительным клиническим опытом применения. Единственный лекарственный двухкомпонентный противогрибковый шампунь Кето плюс подходит для больных микозами кожи и микозами волосистой части головы любого возраста и пола. Он розового цвета, обладает хорошими органолептическими свойствами, приятным запахом, хорошей способностью к пенообразованию, что повышает приверженность пациентов терапии.

Многолетний опыт (более 20 лет) применения противогрибкового препарата в форме шампуня Кето плюс с 2% кетоконазолом и 1% цинком пиритионом в терапии разных микозов кожи показал, что за счет синергетического действия кетоконазола с другими антимикотиками (тербинафином, итраконазолом, флуконазолом, гризеофульвином, сертаконазолом) возможности такой комбинированной терапии значительно шире, чем применение шампуня Кето плюс только в терапии малассезия-ассоциированных дерматозов. Приводим 2 примера эффективной комбинированной терапии с шампунем с 2% кетоконазолом и 1% цинка пиритиона (Кето плюс) у больных с микозами кожи, у которых ранее проведенная терапия была неэффективна.

Клинический случай 1

Больная Ш., 18 лет, обратилась в микологическую клинику в октябре 2020 г. с жалобами на появление многочисленных зудящих гнойничков на коже туловища. В результате сбора анамнеза установлено, что за 2 мес до настоящего эпизода пациентка уже обращалась в клинику по поводу появления у нее пустул на местах травматизации кожи через 1 нед после разрешения активных проявлений инфекции COVID-19. Пустулезные высыпания через некоторое время трансформировались в эрозивно-язвенные поражения кожи. Тогда после всестороннего обследования диагностировали гангренозную пиодермию, при этом выявить какие-либо аутоиммунные, гематологические, аутовоспалительные или онкологические заболевания не удалось. Развитие гангренозной пиодермии, вероятно, было связано с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Была назначена терапия преднизолоном в суточной дозе 60 мг. С учетом карантинных мероприятий, связанных с пандемией COVID-19, пациентке было рекомендовано проходить лечение в другом регионе по месту постоянного жительства. В результате проводимой терапии новые высыпания перестали появляться, а через 1 мес 4 из 5 язвенных дефектов зарубцевались, но одна язва в поясничной области не уменьшилась, а стала увеличиваться. На дистанционной консультации с лечащими врачами принято решение добавить к терапии азатиоприн в дозе 100 мг/сут. Через 1 нед после назначения азатиоприна язва на пояснице начала разрешаться с образованием рубца, однако через 2 нед появились многочисленные зудящие пустулы (фолликулиты) на туловище. Лечащий врач пациентки расценил появление высыпаний как развитие «стероидных» угрей и назначил наружно гель с клиндамицином и внутрь доксициклин по 100 мг 2 раза в день. Терапия антибиотиками не привела к разрешению высыпаний, а способствовала еще большему их появлению. Больную направили на консультацию в микологическую клинику с предварительным диагнозом: «рецидив гангренозной пиодермии из-за неэффективности иммуносупрессивной терапии». При осмотре выявлены рубцы неправильной формы розово-красного цвета на местах ранее расположенных язв на спине, голенях и правом предплечье, а на пояснице — язва неправильной формы размером 3,7×5,1 см, покрытая по центру геморрагической коркой и рубцующаяся по краям. На коже торса, более всего на спине, располагались многочисленные рассеянные напряженные пустулы размером от 1 до 2,5 мм с тонким венчиком эритемы (рис. 1, а). С учетом четко выраженной тенденции к разрешению очагов гангренозной пиодермии предположение о неэффективности иммуносупрессивной терапии было отклонено. По жалобам на зуд, характеру высыпаний, данным о длительном приеме высоких доз иммуносупрессивных препаратов заподозрен малассезия-фолликулит.

Рис. 1. Больная Ш., 18 лет.

а — множественные фолликулиты с тонким периферическим венчиком эритемы; б — люминесцентная микроскопия отделяемого пустул: скопления мелких округлых почкующихся дрожжевых клеток микромицета рода Malassezia; в — колонии кремового цвета с приподнятым центром и краями с морщинистой поверхностью на модифицированной среде Лиминга—Нотман (mLNA) с добавлением 0,05% хлорамфеникола через 7 сут инкубации; г — светлопольная микроскопия препарата из культуры: дрожжевые двухконтурные почкующиеся клетки овоидной и округлой форм; д — полное разрешение малассезия-фолликулита после комбинированной терапии раствором с 2% сертаконазолом (Офломикол) и шампунем с 2% кетоконазолом и 1% цинком пиритионом (Кето плюс).

Для подтверждения диагноза проведено люминесцентное микроскопическое исследование отделяемого пустул с раствором калькофлюора белого с синим Эванса. В результате люминесцентной микроскопии биоматериала, взятого с высыпаний, обнаружены скопления мелких округлых почкующихся дрожжевых клеток микромицета рода Malassezia (см. рис. 1, б). Культуральное исследование проведено путем посева отделяемого пустул на чашку Петри с модифицированной средой Лиминга—Нотман (mLNA) с добавлением 0,05% хлорамфеникола. Через 7 сут инкубации на среде mLNA получен рост колоний кремового цвета с приподнятым центром и краями с морщинистой поверхностью (см. рис. 1, в). При светлопольной микроскопии препарата из культуры обнаружены дрожжевые двухконтурные почкующиеся клетки овоидной и округлой форм (см. рис. 1, д). По совокупности морфологических свойств культура предварительно идентифицирована как M. sympodialis, что подтверждено результатом молекулярно-генетического исследования выделенной культуры микромицета методом таргетного секвенирования региона внутренних транскрибируемых спейсеров (ITS1 и ITS2) рДНК согласно рекомендациям Института клинических и лабораторных стандартов США (CLSI) (документ ММ18-А (ISBN 1-56238-664-6)).

Таким образом, анализ жалоб, клинических проявлений, данные анамнеза и результаты лабораторных исследований позволили установить у пациентки диагноз: «малассезия-фолликулит, вызванный M. sympodialis». Результатом проведенной врачебной комиссии стало решение о назначении пациентки только наружной терапии из-за риска развития нежелательных явлений. Назначен спрей с 1% тербинафином. Жидкая форма лекарственного средства выбрана, чтобы не создавать эффект окклюзии при нанесении на высыпания. При оценке результатов эффективности терапии через 1 нед от начала лечения количество фолликулитов не уменьшилось. Из-за этого терапию изменили — назначен раствор с 2% сертаконазолом (Офломикол) с ежедневным нанесением на кожу 2 раза в сутки в течение 4 нед, а также шампунь Кето плюс для ежедневного применения (в качестве моющего и лечебного средства) 1 раз в сутки на 4 нед. В результате терапии процесс через 4 нед полностью разрешился, что зафиксировано на приеме (см. рис. 1, г). Так как прием иммуносупрессивных препаратов для лечения гангренозной пиодермии был продолжен, пациентке рекомендовано использовать шампунь с 2% кетоконазолом и 1% цинк пиритионом для мытья 1—2 раза в неделю на протяжении всего курса иммуносупрессивной терапии. Такая рекомендация дана с целью предупреждения развития рецидива малассезия-фолликулита. За 2 последующих года наблюдения у пациентки ни разу не отмечено рецидива грибковой инфекции, несмотря на то что за этот период дважды был рецидив гангренозной пиодермии. Оба рецидива были связаны с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. В 2024 г. удалось добиться полного разрешения всех проявлений гангренозной пиодермии и отменить как прием иммуносупрессивных препаратов, так и профилактическую противогрибковую терапию.

Клинический случай 2

У девочки 12 лет во время пребывания в загородном доме у бабушки появился очаг кольцевидной формы на передней поверхности туловища слева. Родители после возвращения ребенка в Санкт-Петербург обратились за медицинской помощью в частный центр к дерматовенерологу, где без проведения каких-либо исследований ребенку был поставлен диагноз: «бляшечная экзема» и назначен трехкомпонентный комбинированный крем с бетаметазоном дипропионатом, гентамицином и клотримазолом. Через 2 нед после начала лечения назначенным средством с нанесением его на очаг поражения 2 раза в день процесс частично разрешился. Со слов родителей пациентки в очаге оставались мелкие «прыщики» красного цвета. Родители расценили эту ситуацию как выздоровление и отменили терапию. Через 3 дня после отмены на месте частично разрешившегося очага появилось покраснение, а еще через несколько дней сформировался очаг красного цвета с более выраженной по краю окраской, кроме того, еще через несколько дней появились похожие высыпания на других участках кожи туловища диаметром от 0,5 до 2 см. Во время консультации в микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова у девочки выявили на передней поверхности туловища 4 бляшки красного цвета округлой формы с более интенсивно окрашенным приподнятым краем и мелко пластинчатым шелушением на поверхности (рис. 2, а). Осмотр кожного покрова в лучах лампы Вуда позволил выявить изумрудно-зеленое свечение пушковых волос в очагах поражения. Ребенок также указывал на то, что высыпания чешутся. При уточнении анамнеза заболевания установлено, что во время пребывания у бабушки ребенок неоднократно тесно контактировал с кошками, проживающими на улице. С учетом совокупности жалоб, данных объективного осмотра и анамнеза поставлен предварительный диагноз микоза гладкой кожи (вероятнее всего микроспории). Диагноз микроспории подтвержден положительными результатами микологических методов исследования: люминесцентной и световой микроскопии кожных чешуек и пушковых волос, посевом на среду Сабуро. При микроскопии образца биоматериала обнаружены большое количество нитей бесцветного ветвящегося септированного мицелия и скопление артроспор (фрагментированного мицелия) (см. рис. 2, б), поражение волоса мицелием и спорами микромицета по типу эктотрикс (см. рис. 2, в). При культуральном исследовании образца биоматериала на питательной среде Сабуро в модификации Эммонса с добавлением хлорамфеникола получен рост звездчатых рыхлых колоний с бежевым реверсом микромицета группы дерматомицетов (см. рис. 2, г). При микроскопии препарата из выделенной культуры обнаружены септированные веретеновидные макроконидии, образовавшиеся на септированном мицелии (см. рис. 2, д). По результатам изучения макро- и микромофологии изолята его идентифицировали как Microsporus canis. Таким образом, диагноз распространенной микроспории гладкой кожи с поражением пушковых волос был подтвержден. С учетом того, что ранее процесс развивался как Tinea incognito, из-за применения топического комбинированного глюкокортикостероидного препарата и поражения пушковых волос для повышения эффективности лечения была выбрана комбинация нескольких противогрибковых препаратов: гризеофульвин для приема внутрь в дозе 750 мг/сут из расчета 22 мг/кг/сут, а для наружной терапии — раствор 2% сертаконазола (Офломикол) 2 раза в день и шампунь с кетоконазолом и цинк пиритионом (Кето плюс) 2 раза в неделю для мытья головы и тела на протяжении всего курса лечения. Длительность курса терапии составила 6 нед. За это время было достигнуто полное выздоровление (клиническое и микологическое), подтвержденное троекратными отрицательными результатами микологического обследования (см. рис. 2, е).

Рис. 2. Больная К., 12 лет.

а — кольцевидная форма с приподнятым и более темным окрашенным краем, эритематозно-сквамозные очаги поражения, характерные для микроспории; б — люминесцентная микроскопия кожных чешуек: нити ветвящегося септированного мицелия и скопление артроспор (фрагментированного мицелия); в — поражение волоса спорами и мицелием микромицета по типу эктотрикс; г — рост звездчатых рыхлых колоний с бежевым реверсом микромицета группы дерматомицетов на питательной среде Сабуро в модификации Эммонса с добавлением хлорамфеникола; д — микроскопия препарата из выделенной культуры: септированные веретеновидные макроконидии, образовавшиеся на септированном мицелии, характерные для Microsporus canis; е — полное выздоровление после курса гризеофульвина в дозе 750 мг/сут, наружной терапии раствором 2% сертаконазола (Офломикол) 2 раза в день и шампунем с кетоконазолом и цинк пиритионом (Кето плюс) 2 раза в неделю для мытья головы и тела на весь курс терапии через 6 нед.

Обсуждение и выводы

В описанных нами случаях все назначенные препараты относятся к антимикотикам — противогрибковым лекарственным средствам. У них разные механизмы действия, спектр противогрибковой активности и лекарственные формы.

В первом случае малассезия-фолликулит, хоть стал встречаться чаще, чем раньше, для многих врачей остается неизвестным заболеванием. При появлении акнеподобных пустулезных высыпаний мысли о малассезия-фолликулите возникают в последнюю очередь. Чаще всего при приеме высоких доз глюкокортикостероидов и других иммуносупрессантов подозревают развитие вторичных бактериальных инфекций и назначают антибиотики, что способствует еще большему прогрессированию грибкового фолликулита, что произошло и в описанном нами случае. Маласезия-фолликулит вызывают грибы рода Malassezia [6, 7]. Этот род липофильных дрожжей в настоящее время включает 18 видов, 17 из которых липидозависимые, а один — M. pachydermatis — липидонезависимый (его чаще обнаруживают у кошек и собак). Грибы Malassezia являются представителями нормального микробиома кожи человека и теплокровных животных. При нарушении симбиоза между микроорганизмами и хозяином возрастает колонизация кожи грибами, что приводит к возникновению отрубевидного (разноцветного) лишая и малассезия-фолликулита и способствует развитию себорейного дерматита [7]. Малассезия-фолликулит стал чаще встречаться из-за широкого применения иммуносупрессивных препаратов. У здоровых людей он развивается при высокой температуре окружающей среды, при тяжелых физических нагрузках. Диагностируется на основании типичной клинической картины и обнаружения при микроскопии типичных дрожжевых клеток или тканевой формы Malassezia. Посевы технически сложны, так как требуется специальная, обогащенная липидами среда. В рутинной практике культуральный метод диагностики применяют редко. Для определения вида, если это необходимо, используют методы молекулярно-генетического типирования культуры, так как по внешнему виду можно идентифицировать не все виды Malassezia. Малассезия-фолликулит хорошо поддается терапии наружными противогрибковыми средствами, но разные виды малассезия по-разному чувствительны к антимикотикам. Некоторые виды не чувствительны к тербинафину, системному флуконазолу, но все виды чувствительны к кетоконазолу и сертаконазолу [8, 9]. С неэффективностью спрея с тербинафином мы столкнулись и в нашем случае, поэтому заменили его на производные имидазола: сертаконазол и кетоконазол.

Кетоконазол — первый противогрибковый препарат широкого спектра противогрибковой активности, зарегистрирован в 1977 г. Он активен по отношению к большинству возбудителей поверхностных микозов кожи: дерматофитам (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.), дрожжевым грибам (Candida spp., Malassezia spp., Trichosporon spp., Cryptococcus spp. и т.д.) и плесневым микромицетам. Пероральное применение кетоконазола для лечения поверхностных микозов кожи, в том числе онихомикоза, дерматофитий ограничено из-за его высокой гепатотоксичности и особенностей фармакокинетики — лекарственных взаимодействий с большим количеством лекарственных средств. Однако кетоконазол как препарат активный против дрожжей и микромицетов незаменим в средствах для наружного применения [10]. Его комбинация с цинк пиритионом в форме шампуня позволяет не только эффективно лечить себорейный дерматит [11, 12], но и применять его в комплексной терапии любых поверхностных микозов кожи. Еще одно важное качество противогрибкового шампуня с кетоконазолом — это возможность применять его в качестве профилактического средства при себорейном дерматите. Он успешно предупреждает рецидив малассезия-ассоциированного дерматоза [13]. Это свойство мы использовали при назначении профилактической терапии малассезия-фолликулита у молодой девушки, длительное время получавшей иммуносупрессивную терапию.

Безусловный интерес представляет и опыт применения противогрибкового шампуня с кетоконазолом и в комплексной терапии дерматомикозов, в том числе микозов волосистой части головы. Такое сочетанное применение пероральных и наружных антифунгальных препаратов из-за сложности лечения микозов с поражением волос выглядит перспективным [14, 15]. Мы расширили опыт применения шампуня с 2% кетоконазолом и использовали шампунь Кето плюс совместно с пероральным гризеофульвином и раствором с сертаконазолом (Офломикол) для лечения распространенной микроспории гладкой кожи. Сочетанное действие сертаконазола (Офломикол), обладающего фунгицидной активностью благодаря входящему в состав его молекулы бензотиофена [16] и препаратов, действующих направленно по отношению к возбудителю микроспории M. Canis, позволило добиться выздоровления ребенка, у которого ранее микоз кожи протекал как Tinea incognito.

Необходимо отметить, что лекарственная форма в виде шампуня позволяет Кето плюс оказывать действие на весь кожный покров одновременно, даже на те участки, на которых нет выраженных клинических проявлений и, соответственно, другой назначенный антифунгальный препарат можно не применять. Цинк пиритион за счет своего антимикробного и противовоспалительного действия потенцирует более быстрое разрешение грибковой инфекции. Форма противогрибкового шампуня позволяет не ограничивать пациентов в мытье из-за опасения распространить грибковую инфекцию. Для многих пациентов очень важно соблюдение личной гигиены, и ограничение в мытье приводит к значительному снижению их качества жизни. Назначение в комплексной терапии шампуня с 2% кетоконазолом и 1% цинк пиритионом (Кето плюс) позволяет не только ускорить выздоровление больных, но и не снижать качество жизни больных поверхностными микозами.

Таким образом, терапевтические возможности шампуня Кето плюс с 2% кетоконазолом и 1% цинком пиритионом не ограничиваются только лечением себорейного дерматита и отрубевидного лишая. Они значительно шире. Шампунь Кето плюс можно успешно применять в терапии всех видов поверхностных микозов кожи и назначать для профилактики рецидива микозов, вызванных условно-патогенными грибами на фоне иммунодефицитных состояний.

Участие авторов:

Концепция исследования: Котрехова Л.П.

Сбор и обработка материала: Цурупа Е.Н., Вашкевич А.А., Богданова Т.В., Чилина Г.А., Тараскина А.Е.

Написание текста: Котрехова Л.П., Алексеев А.Ю., Цурупа Е.Н.

Редактирование: Разнатовский К.И., Васильева Н.В.

Конфликт интересов: Котрехова Л.П. сотрудничает с компаниями «Гленмарк» (чтение докладов, написание статей). Другие авторы конфликта интересов не имеют.

Authors’ contributions:

The concept of the study: Kotrekhova L.P.

Collecting and interpreting the data: Tsurupa E.N., Bogdanova T.V., Chilina G.A., Taraskina A.E., Vashkevich A.A.

Drafting the manuscript: Kotrekhova L.P., Alekseev A.J., Tsurupa E.N.

Revising the manuscript: K. Raznatovskiy I., Vasilyeva N.V.

Conflict of interest: Kotrekhova L.P. cooperates with Glenmark companies — reading reports, writing articles. Other authors have no conflict of interest.