Введение

Основная угроза состоянию и качеству жизни больных сахарным диабетом заключается в развитии сосудистых осложнений и, в частности, диабетической нефропатии (ДН). По данным Федерального регистра взрослых пациентов с сахарным диабетом, в 2016 г. частота выявления хронической болезни почек в РФ составила при сахарном диабете 1-го типа (СД 1-го типа) — 23%, при сахарном диабете 2-го типа (СД 2-го типа) — 6,9%. Несмотря на внедрение новых методов лечения СД, частота регистрации новых случаев хронической болезни почек (ХБП) возросла в 2 раза при СД 1-го типа и в 3,7 раза при СД 2-го типа [1]. Важнейшую роль в реализации репродуктивных задач играет функциональное состояние почек у женщин с СД 1-го типа, так как во время беременности значительно возрастает нагрузка на почки, скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 40—60% к III триместру беременности [2]. При СД 1-го и СД 2-го типа, осложненных ДН, увеличивается риск развития преэклампсии, неонатальной заболеваемости и смертности. При СД 1-го типа диагностика преэклампсии, как правило, затруднена из-за частого наличия ранее существующих ДН, протеинурии и артериальной гипертензии.

В настоящее время сформировано представление, что беременность, наступившая на фоне компенсации углеводного обмена и отсутствия заболевания почек, не приводит к развитию нефропатии [3]. Метаболические изменения, происходящие в организме беременной женщины с СД 1-го типа, могут значительно повлиять на состояние углеводного обмена, привести к прогрессированию сосудистых осложнений СД, в связи с чем необходимы адекватный контроль гликемии и оптимизация режима инсулинотерапии. По данным Н.В. Боровик [4], нарастание протеинурии наблюдается у 50% больных, имевших до беременности ДН в стадии микроальбуминурии, и у 53% пациенток, имевших до беременности ДН в стадии протеинурии. Основным условием профилактики острых и прогрессирования хронических сосудистых осложнений СД 1-го типа во время беременности является компенсация свойственных СД метаболических нарушений как на этапе планирования, так и в течение всего периода беременности [4, 5].

В литературе обсуждается роль различных факторов в развитии повреждений эндотелия у больных с СД 1-го типа. Существует мнение, что не только гипергликемия, но и вариабельность концентрации глюкозы в крови является фактором, определяющим риск развития дисфункции эндотелия у больных СД 1-го типа [6, 7]. S. Oyibo и соавт. [7] представили результаты исследования, продолжавшегося более 10 лет, в котором авторы оценивали роль патологической вариабельности концентрации глюкозы в крови в развитии сосудистых осложнений СД. В работе S. Mehdi и соавт. [8] была выявлена достоверная связь между вариабельностью содержания глюкозы в крови и развитием диабетической полинейропатии, между гипогликемией и развитием полинейропатии (аксонопатии), а также риском развития диабетической ретинопатии и нефропатии у больных с СД 1-го типа. Авторы подтвердили корреляцию между вариабельностью содержания глюкозы в крови, скоростью клубочковой фильтрации и уровнем протеинурии у больных СД 1-го типа. Был сделан вывод о необходимости дальнейшего изучения связи патологической вариабельности концентрации глюкозы в крови, повреждений эндотелиальных, окислительного стресса, лежащих в основе развития сосудистых осложнений СД [8].

В литературе представлены единичные работы о роли патологической вариабельности содержания глюкозы в крови в развитии акушерских и перинатальных осложнений у беременных с СД 1 типа. M. Dalfra и соавт. [9] (2011) провели исследование гликемического профиля с использованием непрерывного мониторирования содержания глюкозы (НМГ) у 80 беременных с различными типами СД. Была выявлена корреляция массы тела новорожденного и пандерального индекса не только с уровнем гипергликемии, но и с различными показателями вариабельности содержания глюкозы в крови [9]. Данных о связи вариабельности концентрации глюкозы в крови и функционального состояния почек, частоты развития преэклампсии и гипертензивных нарушений у беременных с СД 1-го типа и ДН в литературе в настоящее время недостаточно.

Цель исследования — изучение характера гликемического профиля и функционального состояния почек во время беременности у женщин с СД 1-го типа при наличии и в отсутствие ДН до наступления беременности при использовании режима постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) и режима множественных инъекций инсулина (МИИ).

Материал и методы

Обследованы 200 пациенток с СД 1-го типа в период беременности (100 пациенток получали ППИИ и 100 — МИИ). Контрольную группу составили 15 здоровых беременных.

Проведен анализ функционального состояния почек у пациенток с СД 1-го типа в отсутствие и при наличии ДН до беременности. Инсулиновые помпы устанавливались не позднее 12—13 нед беременности. Все женщины, участвовавшие в исследовании, прошли обучение в школе «Диабет и беременность». Частота значимых для течения беременности осложнений СД 1-го типа была сопоставима в сравниваемых группах и представлена в табл. 1.

Таблица 1. Частота микрососудистых осложнений у беременных с СД 1-го типа, использовавших режим ППИИ и МИИ

Примечание. Здесь и в табл. 2, 6, 7, 8: П — перцентиль.

С целью комплексной оценки гликемического профиля у женщин с СД 1-го типа и контроля эффективности различных методов инсулинотерапии проводилось НМГ в I, II и III триместрах беременности, использовались следующие системы НМГ: Paradigm Real-time, Guardian, Paradigm VeoTM, (Medtronic). НМГ проводилось в сроки максимального изменения потребности в инсулине: с 8-й по 15-ю неделю, с 22-й по 28-ю неделю и с 32-й по 36-ю неделю беременности. Общая продолжительность мониторирования для каждой женщины составила от 288 до 432 ч. Целевой диапазон содержания глюкозы при проведении НМГ был определен как 3,5—7,8 ммоль/л. Для анализа характера гликемического профиля у всех беременных, участвовавших в исследовании, оценивали амплитуду колебаний уровня глюкозы в крови, производили расчет индексов вариабельности концентрации глюкозы в крови MAGE, MODD и CONGA [10]. Индекс MAGE (mean amplitude of glycemic excursions) — средняя амплитуда гликемических экскурсий (отклонений от нормального показателя), представляет собой параметр, определяющий среднее арифметическое данного показателя. Индекс CONGA (continuous overall net glycemic action) — индекс длительного повышения уровня глюкозы в крови (для каждого показателя глюкозы после первых часов наблюдений определяется разница текущего уровня глюкозы и уровня глюкозы за предыдущие часы). Индекс MODD (mean of daily difference) — это параметр, который рассчитывается как среднее значение абсолютных различий между уровнем глюкозы в соответствующие моменты времени последовательных дней. Целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) составил 6,0% или менее.

Для сравнения изучаемых показателей при различных способах введения инсулина применяли непараметрический U-критерий Манна—Уитни. При проведении множественного сравнения использован H-критерий Крускала—Уоллиса. Корреляционный анализ был выполнен с помощью оценки ранговой корреляции Спирмена. Статистическая обработка полученных данных осуществлена с использованием программы Statistica 10.0.

Результаты

Индексы вариабельности уровня глюкозы в крови у пациенток контрольной группы при физиологической беременности были следующими: MAGE 4,84 [4,70; 5,47]; MODD 0,43 [0,37; 0,57]; CONGA 2,08 [1,87; 2,48].

Проведен анализ изменений гликемического профиля у беременных с СД 1 типа, использовавших режим ППИИ и режим МИИ, у которых до беременности отсутствовала или была выявлена ХБП различной степени тяжести. Результаты анализа продемонстрировали, что уровень HbA1c в III триместре у женщин с ДН, ХБП С2А2—3 при использовании режима МИИ был выше, чем при использовании режима ППИИ (табл. 2). Продолжительность гипергликемии по результатам НМГ за период наблюдения была больше у пациенток, использовавших МИИ, а уровень глюкозы в крови был значительно выше в группе пациенток с ДН, ХБП С2А2—3, также использовавших МИИ (см. табл. 2). Максимальная вариабельность уровня глюкозы в крови по результатам индекса MAGE была в группе пациенток, имевших более тяжелую стадию ДН до беременности, и статистически значимо отличалась от показателя как контрольной группы, так и группы пациенток без признаков ДН. Полученные результаты продемонстрировали, что у пациенток с ДН индекс MODD был статистически значимо выше, чем у пациенток без признаков ДН как в группе женщин, использовавших МИИ (p<0,05), в которой он составил 1,68 [1,17; 2,10], так и у женщин, использовавших режим ППИИ (p<0,05), — 1,36 [1,08; 1,63]. При использовании режима МИИ выявлена зависимость значения индекса MODD от степени ДН.

Таблица 2. Показатели углеводного обмена пациенток с СД 1 типа во время беременности в отсутствие и при наличии различной степени диабетической нефропатии, Me [25-й П; 75-й П]

Примечание. ^┼ — p<0,05; ^┼┼ — p<0,01; ^┼┼┼ — p<0,001 — значимость H-критерия Крускала—Уоллиса; * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001 — отличие от показателя в группе нефропатии (0); ^{^} — p<0,05; ^{^^} — p<0,01; ^{^^^} — p<0,001 — отличие от показателя в группе нефропатии, ХБП С1А1-2; ^# — p<0,05; ^## — p<0,01; ^### — p<0,001 — отличие ППИИ от МИИ.

Уровни HbA1c при использовании режима ППИИ во II и III триместрах составили соответственно 5,9 [5,6; 6,1]% и 5,8 [5,6; 6,2]%, в группе МИИ — 6,3 [5,5; 6,8]%, 6,3 [5,9; 6,7]% и не имели существенных различий. Это послужило основанием для поиска новых факторов риска развития дисфункции эндотелия, лежащей в основе функционального поражения почек у беременных с СД.

Проведена оценка функционального состояния почек, традиционных показателей углеводного обмена и показателей, полученных в ходе проведения НМГ у беременных с СД 1-го типа, использовавших различные режимы инсулинотерапии. Выявлена положительная корреляция между СКФ и уровнем HbA1c до беременности и в группе женщин, применявших режим МИИ в I, II и III триместрах беременности. В группе больных, получавших ППИИ, выявлена зависимость СКФ и уровня HbA1c во II и III триместрах беременности (табл. 3).

Таблица 3. Корреляционный анализ уровня HbA1c и СКФ у беременных с СД 1-го типа, использовавших ППИИ и МИИ

Примечание. * — p<0,01; ** — p<0,001.

При оценке гликемического профиля с помощью НМГ выявлена отрицательная зависимость вариабельности концентрации глюкозы в крови и СКФ у беременных в группе пациенток, использовавших режим МИИ — индекса MAGE и СКФ, индекса MODD и СКФ (табл. 4).

Таблица 4. Корреляционный анализ СКФ и показателей НМГ у беременных с СД 1-го типа, использовавших режим ППИИ и режим МИИ

Примечание. ** — p<0,01.

Проведен анализ зависимости гипергликемии (за весь период проведения НМГ) и СКФ у беременных, получавших ППИИ и режим МИИ. Выявлена корреляция между продолжительностью гипергликемии и уровнем СКФ (табл. 4) при использовании режима МИИ.

Суточная потеря белка (СПБ) является важным показателем функционального состояния почек у женщин с СД 1-го типа как до беременности, так и во время нее. Проведенный анализ подтвердил положительную корреляцию между уровнем HbA1c (в течение всего периода беременности) и СПБ у женщин с СД 1-го типа, использовавших МИИ (табл. 5).

Таблица 5. Корреляционный анализ уровня HbA1c и показателей суточной потери белка у беременных с СД 1-го типа, использовавших режим ППИИ и режим МИИ

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,001.

Уровень протеинурии у беременных с ДН, получавших МИИ, отличался от такового в группе женщин без поражения почек до беременности и был максимальным в группе женщин с ХБП С2 А2—3 стадии. Нам представляются важными данные о минимальном уровне протеинурии у беременных с СД 1-го типа с проявлениями ДН, ХБП С2 А2—3 стадии, использовавших ППИИ. СКФ у женщин с ДН до беременности отличалась от этого показателя у беременных без ДН. Минимальная СКФ (отсутствие физиологического повышения в III триместре беременности) выявлена у женщин, имевших более тяжелые стадии ДН до беременности, как у женщин, использовавших ППИИ, так и у женщин, получавших МИИ (табл. 6).

Таблица 6. Скорость клубочковой фильтрации и протеинурии у беременных с СД 1-го типа, использовавших ППИИ и МИИ, при наличии и отсутствии диабетической нефропатии

Примечание. ^┼ — p<0,05; ^┼┼ — p<0,01; ^┼┼┼ — p<0,001 — значимость H-критерия Крускала—Уоллиса. Различия показателей в группе с ДН и группах без ДН достоверны: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001 — отличие от нефропатии (0).

Одновременно была проведена оценка зависимости показателей, характеризующих длительность течения СД, состояния углеводного обмена, суточных доз инсулина и тяжести преэклампсии у женщин с СД 1-го типа, использовавших различные режимы инсулинотерапии (табл. 7).

Таблица 7. Показатели углеводного обмена (HbA1c) и суточных дозировок инсулина в I, II и III триместрах беременности при нарастании степени тяжести преэклампсии, Me [25-й П; 75-й П]

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.

Найдена зависимость суточной дозы инсулина в I, II и III триместрах беременности от степени тяжести преэклампсии. Было обращено внимание, что суточные дозы инсулина были меньше у беременных с СД 1-го типа, использовавших режим ППИИ.

Использование H-критерия Крускала—Уоллиса позволило установить, что показатели функционального состояния почек (СКФ, СПБ) и уровни систолического и диастолического давления у беременных с СД 1-го типа, использовавших ППИИ и МИИ, зависели от степени преэклампсии, развившейся у пациенток с имевшейся до беременности ДН (табл. 8).

Таблица 8. Показатели функционального состояния почек, артериального давления в III триместре у беременных с СД 1-го типа при наличии и отсутствии преэклампсии, Me [2-й П; 75-й П]

Примечание. * — p<0,01; ** — p<0,001.

При использовании критерия Крускала—Уоллиса выявлена связь между степенью тяжести преэклампсии и продолжительностью СД, а также уровнем HbA1c как до наступления беременности, так и во время беременности. Обращало внимание, что тяжесть преэклампсии зависела от уровня HbA1c до наступления беременности и в I триместре беременности в группе женщин, использовавших режим МИИ, в связи с тем, что дисгликемия в I триместре беременности в данной группе была более выражена.

Выявлена связь между суточными дозами инсулина в I, II и III триместрах беременности и тяжестью преэклампсии. Снижение суточной дозы инсулина в III триместре беременности у женщин с тяжелой преэклампсией является косвенным признаком плацентарной недостаточности. Полученные данные подтверждают необходимость своевременной оптимизации режима инсулинотерапии у больных с СД 1-го типа как на этапе планирования, так и в течение всего периода беременности.

Обсуждение

Достижение целевых уровней глюкозы в крови в течение всего периода беременности у женщин с СД 1-го типа является непростой задачей как для врачей, так и для пациентов. Крайне важно применение эффективных систем доставки инсулина, при использовании которых не увеличивается частота развития осложнений инсулинотерапии [11, 12]. Информативный контроль гликемического профиля — одно из основных условий адекватного лечения женщин с СД 1-го типа во время беременности. В ряде исследований подтверждена эффективность использования ППИИ в достижении целевых уровней глюкозы в крови после приема пищи, натощак и в ночные часы [13—16]. Возможность перепрограммирования скорости введения инсулина ультракороткого действия с помощью инсулиновой помпы в периоды изменения потребности в инсулине, минимальное депонирование инсулина являются мерами профилактики гипер- и гипогликемических состояний у беременных с СД 1-го типа. Одной из задач нашей работы было изучение новых маркеров углеводного обмена, полученных в ходе проведения НМГ, и влияния различных изменений гликемического профиля на функциональное состояние почек у женщин с СД 1-го типа. В проведенном исследовании установлено, что использование режима ППИИ под контролем НМГ способствовало достижению более низких уровней HbA1с в I, II и III триместрах беременности при использовании меньших суточных доз инсулина. Полученные результаты согласуются с данными литературы о достижении достоверно более низких уровней HbA1c при использовании ППИИ и НМГ [17—19]. До настоящего времени все основные работы по оценке состояния углеводного обмена, течения и исходов беременностей у женщин с СД 1-го типа опираются на показания уровня HbA1с или среднесуточного уровня глюкозы в разные сроки беременности. Ряд исследователей отмечают, что даже при уровнях HbA1c, близких к целевым, частота развития акушерских и перинатальных осложнений остается высокой. Анализ 762 историй родов у женщин с СД 1-го типа с уровнем HbA1c близким к физиологическому (6,5%) показал, что при сроках беременности с 26 до 34 нед увеличивается риск развития преэклампсии и преждевременных родов [20]. В обзоре D. Feig и H. Murphy [21] приведены результаты оценки роли НМГ как дополнительного метода контроля гликемического профиля у беременных, использовавших режим ППИИ и режим МИИ. Длительность поддержания целевого уровня глюкозы в крови у беременных с СД 1-го типа, использовавших НМГ, была в 68% времени наблюдения, что достоверно больше, чем в группе традиционного контроля гликемии — 61%. Авторы подчеркивают, что значительных отличий по уровню HbA1c в сравниваемых группах найдено не было [21]. Исследователи также подтвердили улучшение гликемического контроля без увеличения частоты гипогликемических эпизодов при использовании НМГ. J. Morrow и соавт. [22] высказали предположение, что «острое» колебания уровня глюкозы в крови может быть значимым фактором в развитии окислительного стресса наряду с хронической гипергликемией у пациентов с СД 1-го типа. В литературе имеются ограниченные данные, полученные на небольшом клиническом материале, о показателях вариабельности уровня глюкозы в крови у женщин с СД 1-го типа в разные сроки беременности [23].

В результате проведенной нами работы показано, что длительность гипергликемии за период проведения НМГ у женщин с СД 1-го типа и сопутствующей ДН, использовавших режим ППИИ, была значительно ниже, чем в группе женщин, использовавших режим МИИ. Продемонстрировано, что СКФ отрицательно коррелировала с вариабельностью уровня глюкозы в крови. Максимальная вариабельность уровня глюкозы в крови по результатам индекса MAGE и длительность гипергликемии на основании индекса MODD была у женщин, имевших более тяжелую стадию ДН до беременности, и значительно отличалась как от контрольной группы, так и от показателей в группе женщин без признаков ДН. Эти данные подтверждают, что патологическая амплитуда колебаний уровня глюкозы в крови и ее длительность являются факторами снижения функционального состояния почек у женщин с СД 1-го типа во время беременности. Беременность у женщин с СД 1-го типа характеризуется повышенной частотой гипертензивных нарушений и преэклампсии, которые, по данным ряда авторов, составляют 15—66% по сравнению с 5—7% в популяции [23]. Риск возрастает с увеличением тяжести ранее существовавших микрососудистых нарушений вследствие СД [24]. Пациентки с диабетической нефропатией в стадии протеинурии до беременности имеют высокий риск снижения СКФ при развивающейся беременности. Значительное снижение функциональной способности почек у женщин с СД 1-го типа во время беременности диагностируется при нефропатии с сопутствующей гипертензией.

Заключение

Функциональное состояние почек у больных с СД 1-го типа до беременности и во время нее определяет особенности течения беременности, сроки и методы родоразрешения. Поэтому важными представляются полученные в нашей работе данные о том, что СПБ была меньше, а СКФ выше в III триместре беременности у женщин с СД 1-го типа и ДН, ХБП A2C2—3, сопутствующей преэклампсией при использовании ППИИ. Результаты работы свидетельствуют, что использование режима ППИИ является эффективным в снижении патологической вариабельности уровня глюкозы в крови, уменьшении длительности как гипер-, так и гипогликемического состояний и может служить профилактикой нефропатии, преэклампсии и гипертензивных нарушений у беременных с СД 1-го типа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.В. Тиселько, М.И. Ярмолинская

Сбор и обработка материала — А.В. Тиселько, Н.В. Боровик, С.В. Суслова

Статистическая обработка — Ю.П. Милютина

Написание текста — А.В. Тиселько, Е.В. Мишарина

Редактирование — А.В. Тиселько, М.И. Ярмолинская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.