Введение
Бессимптомная бактериурия (ББ) у беременных — это лабораторно определяемое в период гестации патологическое состояние, при котором повторное исследование мочи с перерывом в 24 ч и более позволяет выявить в анализах один и тот же микроорганизм в титре от 100 000 КОЕ/мл при отсутствии клинической симптоматики [1]. У 52,3% беременных бессимптомную бактериурию выявляют в I триместре, у 35,4% — во II триместре и у 12,3% — в III триместре [2]. Согласно рекомендациям ВОЗ, клинически значимым является повышение содержания бактериальных агентов до 100 тыс. и более КОЕ/мл [3]. По данным европейских исследователей, риск осложненного течения гестации возникает даже при титрах от 100 до 10 000 КОЕ/мл. [4]. Специфическими факторами, способствующими развитию скрытой хронической бактериурии в период гестации, являются характерные метаболические, уродинамические изменения и механические воздействия: застой и обратный заброс мочи, обусловленный реакцией гладкомышечных волокон на повышение концентрации прогестерона и сдавлением мочевыводящих органов беременной маткой, изменение химического состава мочи в результате физиологической инсулинорезистентности, снижение иммунитета, приводящее к активации комменсалов, а также эндотелиальная дисфункция, возникающая на фоне нарушений гемостаза при наличии генетических и эпигенетических факторов [5]. Благодаря наличию адгезинов, гемолизина и других факторов вирулентности инфекционные агенты колонизируют уротелий и приводят к развитию различных осложнений инфекционного и неинфекционного характера [6]. Актуализация проблемы обусловлена высокой частотой бессимптомной бактериурии у беременных, составляющей, по данным разных авторов, от 25 до 58% [7, 8], влиянием ее на течение гестации с возникновением невынашивания и недонашивания беременности, многоводия, отеков беременных, инфекционных заболеваний мочевыводящих путей и репродуктивного тракта, внутриутробной инфекции и хронической гипоксии плода, инфекционных осложнений в родах и в послеродовом периоде [9]. С учетом риска развития осложнений микробиологический скрининг проводят всем беременным, и при выявлении бактериурии назначается антибактериальная терапия [10]. В качестве антибактериального монопрепарата применяют полусинтетические β-лактамные пенициллины, цефалоспорины II—III поколения. Персонификация осуществляется путем идентификации возбудителей и определения чувствительности к антибиотикам [11]. Однако после проведения антибактериальной терапии у ряда пациенток, в 45—68% наблюдений, возникает рецидивирование процесса (бактериологический рецидив) [12], поэтому в комплекс лечебных и профилактических мероприятий входит применение растительных препаратов, обладающих антисептическим воздействием на эпителий мочевыводящих путей, а также диуретическим действием при водянке беременных [13]. Следует отметить, что растительные уросептики комплексного действия (канефрон Н) имеют длительный положительный опыт применения у беременных для профилактики и лечения бессимптомной бактериурии [14]. Однако высокие дозы (по 2 таблетки 3 раза в день) с отрицательным влиянием на комплаенс* терапии, изготовление препарата на далеких европейских территориях создали предпосылки для разработки оригинального инновационного комплексного отечественного препарата для этиопатогенетического лечения в период гестации, для профилактики рецидивирования инфекционных заболеваний мочевых путей, инфекционных осложнений во время беременности и в послеродовом периоде как со стороны матери, так и со стороны плода. Биологически активная добавка к пище «НефроБест» была создана как улучшенный аналог растительного препарата канефрон Н, она имеет ряд неоспоримых преимуществ. Прежде всего это количественный и качественный состав активных компонентов (табл. 1) [15].
Таблица 1. Сравнительная характеристика состава фитокомплекса «НефроБест» и канефрона Н
| Компонент | НефроБест | Канефрон Н |
| точно дозированный экстракт, мг на 1 капсулу | измельченное растительное сырье, мг на 1 капсулу | |
| Трава розмарин (Rosmarinus) | 54 | 18 |
| Трава золототысячник (Centaurium umbellatum) | 54 | 18 |
| Корень любистока (Levistici radix) | 54 | 18 |
| Листья брусники (Vaccinium vitis-idaea L.) | 10 | — |
Следует отметить, что достигнуть точной рецептуры, используя измельченное растительное сырье, невозможно. Поэтому для увеличения биодоступности компоненты растительного комплекса «НефроБест» были выделены отечественными учеными в виде экстрактов, точно дозированы, что позволило достигнуть идентичного состава во всех капсулах.
Как видно из табл. 1, количество действующего вещества в продукте «НефроБест» превосходит таковое у препарата канефрон Н ровно в 3 раза. Известно, что лечебный эффект растительных препаратов — дозозависимый и возрастает с увеличением дозировки принимаемого средства. Режим дозирования растительного комплекса «НефроБест» (по инструкции) — 1 капсула 2 раза в день. Для пациентки это гораздо удобнее, чем 2 таблетки 3 раза в день, как у канефрона Н. При необходимости возможно увеличить дозировку для конкретной больной.
Кроме розмарина, золототысячника и любистока исследуемый препарат содержит экстракт листьев брусники. Это в значительной мере усиливает противомикробный, диуретический и противовоспалительный эффект комплекса «НефроБест», предоставляя дополнительные преимущества в сравнении с канефроном Н.
Цель исследования — изучение клинической эффективности растительного комплекса «НефроБест» для оптимизации терапии беременных с бессимптомной бактериурией.
Материал и методы
Проведены обследование и лечение 52 беременных (основная группа) с бессимптомной бактериурией. Контрольную группу составили 20 беременных без ББ. Исследование проводилось на базе женской консультации Центральной городской больницы №7 и женской консультации Центральной городской больницы №2 им. А.А. Миславского г. Екатеринбурга. Обследование включало в себя сбор анамнеза, общеклиническое исследование, бактериоскопическое исследование мазка на флору, молекулярно-биологическое исследование вагинального содержимого (тест «Фемофлор») и мочи (бактериологическое исследование, общий анализ, проба Нечипоренко), УЗИ почек. Все исследования проводились до назначения терапии, в течение 2 нед после окончания лечения, через месяц, через 2 мес после назначения терапии, после родов. Исследование комплаенса терапии осуществлялось посредством анкетирования пациенток. Беременные были включены в исследование в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения: беременность 14—37 нед; нозологическая форма заболевания — бессимптомная бактериурия; длительность заболевания — от одного до 15 дней; лабораторные характеристики — бактериурия; отсутствие терапии до отбора в исследование; сопутствующая терапия — персонифицированная антибактериальная терапия согласно выявленной чувствительности к антибиотикам; возраст — 18—45 лет; рост, масса тела — без ограничений; раса, национальность, профессия, регион — без ограничений; согласие пациентки выполнять требования протокола исследования. Критерии исключения: сопутствующие заболевания — декомпенсированные экстрагенитальные заболевания; серьезное нарушение протокола, несоблюдение пациенткой требований протокола и потеря субъекта для наблюдения. В дальнейшем пациентки основной группы были разделены на 2 подгруппы. Распределение пациенток по подгруппам проводилось рандомизированно — методом случайной выборки. В 1-ю подгруппу вошли 32 пациентки, которым с 1-го дня после установления диагноза «бессимптомная бактериурия» был назначен растительный комплекс «НефроБест» по 1 капсуле 2 раза в день. Вначале этот комплекс назначался на базе антибактериальной терапии, затем продолжался прием препарата еще 3 недели. Во 2-ю подгруппу (группу сравнения) вошли 20 пациенток, которым с 1-го дня после установления диагноза «бессимптомная бактериурия» был назначен канефрон Н по 2 таблетки 3 раза в день первоначально на базе антибактериальной терапии, затем продолжался прием канефрона Н еще 3 недели. Использовался метод параллельных групп. Длительность исследования составила 6 мес. На протяжении всего исследования не разрешался прием других фитопрепаратов. Наблюдение за пациентками осуществлялось через 14 дней, 30, 60 дней после назначения препарата и через 1—2 нед после родов для проведения контроля эффективности.
Для статистической обработки данных использовались стандартные пакеты программ (SPSS 12.0). Для обозначения количественных данных, имеющих нормальное распределение, применялись: N, M±m, P±mp, CI, δ, где N — число наблюдений, M — средний показатель, m — ошибка репрезентативности среднего показателя, P — относительный показатель (%), mp — ошибка репрезентативности относительного показателя, CI —доверительные интервалы, δ — среднее квадратическое отклонение. Достоверность различий проверялась с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался p<0,05. Для оценки взаимосвязи между показателями определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Оценка эффективности терапии проводилась с помощью показателей относительного снижения риска (ОСР) и абсолютного снижения риска (АСР). ОСР=(Ч1–Ч2)/Ч1, где Ч1 — частота рецидивирования в группе сравнения, а Ч2 — частота рецидивирования процесса в основной группе; АСР=Ч1–Ч2.
Результаты и обсуждение
Средний возраст беременных с ББ составил 27,4±2,2 года. По результатам молекулярно-биологического исследования вагинального содержимого (тест «Фемофлор») выявлено, что у 32 (62,5±5,1%) пациенток с бессимптомной бактериурией (95% CI [54,5÷76,2]) выявлен анаэробный дисбиоз (бактериальный вагиноз), что значительно выше, чем в контрольной группе (20,0±1,7%, p=0,002), и совпадает с данными зарубежных и отечественных исследователей [16, 17]. Найденные высокие положительные коррелятивные связи между ББ и бактериальным вагинозом (r=+0,743 при p=0,001) могут свидетельствовать о предикторной роли вагинального анаэробного дисбиоза для бессимптомной бактериурии при беременности (рис. 1).
Рис. 1. Спектр вагинальных дисбиотических нарушений у беременных с бессимптомной бактериурией.
Это можно объяснить продукцией анаэробами протеаз, муциназы, гемолизина, янтарной кислоты, вызывающих структурные и функциональные повреждения лейкоцитов, нарушение их фагоцитарной способности, снижение каталазной и пероксидазной активности вагинального содержимого [18], что на фоне беременности могло приводить к иммунопатологическим реакциям на местном уровне и способствовать восходящему инфицированию мочевыводящих путей.
Результаты бактериологического (культурального) исследования мочи у обследованных беременных с выявленной ранее бактериурией продемонстрировали различный видовой состав выделенной микрофлоры.
Наиболее часто высевались представители семейства Enterobacteriaceae — у 37 пациенток, что составило 71,2±6,5%, 95% CI — [65,3÷78,9], среди микроорганизмов этого семейства преобладающим видом явилась E. coli с 95% CI — [62,7÷82,6], что совпадает с результатами других исследователей [19]. В незначительном количестве выделялись грамотрицательные микроорганизмы родов Proteus, Klebsiella и Enterobacter spp., Citrobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter и редкие виды неферментирующих бактерий (2,5±0,3%). Спектр грамположительной микрофлоры был представлен Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus faecalis. Среди стафилококков превалировали штаммы Staph. epidermidis, Staph. haemolyticus, Staph. saprophyticus; среди стрептококков — штаммы Str. pyogenes (рис. 2).
Рис. 2. Спектр микроорганизмов в моче у беременных с бактериурией по данным бактериологического исследования.
Смешанная микрофлора выделена у 42,3±3,8%, 95% CI — [36,9÷52,1] пациенток. Среди ассоциаций микроорганизмов преобладающими были сочетания кишечной палочки и фекального энтерококка (23,6±1,8%); фекального энтерококка, эпидермального и сапрофитного стафилококков (33,1±3,2%), реже выделялись другие миксты, что незначительно отличалось от результатов других исследований [20].
По УЗИ почек изменений у обследованных пациенток не выявлено.
Всем пациенткам была назначена антибактериальная терапия, согласно результатам чувствительности к антибиотикам. В 1-й подгруппе (n=32) на фоне антибактериальной терапии и в течение 1 месяца пациентки принимали комплекс «НефроБест» по 1 капсуле 2 раза в день. Беременным 2-й подгруппы (n=20) назначался канефрон Н по 2 таблетки 3 раза в день, лечение составило также 1 месяц. Подгруппы были сопоставимы по возрасту, числу беременностей, соматическому и акушерско-гинекологическому анамнезу (p=0,84; p=0,92; p=0,89 соответственно).
Анализ результатов общего анализа мочи через неделю после проведенного комбинированного лечения продемонстрировал исчезновение бактерий в моче у всех беременных, участвующих в исследовании. Аналогичное исследование через месяц у беременных 1-й подгруппы не выявило изменений, через 60 дней после назначения терапии также не выявлено изменений в общем анализе мочи. Также не было ни одного положительного результата культурального исследования мочи после терапии в данной подгруппе. По результатам исследования общего анализа мочи пациенток 2-й подгруппы через 30 дней после начала комбинированного лечения у 2 пациенток (10±0,8%) вновь была выявлена бактериурия, что значительно отличалось от этого показателя в 1-й подгруппе (χ2=2,151 при p=0,02). Бактериологическое исследование мочи подтвердило у 2 пациенток 2-й подгруппы наличие смешанной микрофлоры, что потребовало продолжения у них лечения (χ2=2,150 при p=0,02). Таким образом, клиническая эффективность в 1-й подгруппе составила 100%, во 2-й подгруппе — 90,08±8,7% (p=0,006), 95% CI — [81,6÷97,2].
При обследовании в послеродовом периоде у пациенток 1-й подгруппы бактериурия не выявлялась, во 2-й подгруппе у одной пациентки сохранялась бактериурия (5,0±0,4%), что потребовало проведения антибактериальной терапии и продолжения фитотерапии еще на 1 месяц. Рецидивирования ББ в 1-й подгруппе не выявлено, во 2-й подгруппе оно составило 5,0±0,4%.
Показатель относительного снижения риска (ОСР) рецидивирования при использовании растительного комплекса «НефроБест» в комбинированном лечении ББ составил 1,0, а показатель абсолютного снижения риска (АСР) рецидивирования — 10,0±0,7%. Способ комбинированного лечения ББ с применением фитокомплекса «НефроБест» привел к стойкой ремиссии и отсутствию рецидивирования, что оказалось в 5 раз эффективнее, чем применение канефрона Н (табл. 2).
Таблица 2. Результаты обследования беременных основной группы после комплексного лечения
| Наличие бактериурии | 1-я подгруппа (n=32) | 2-я подгруппа (n=20) | p | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| После антибактериальной терапии | 0 | 0 | 0 | 0 | p=0,99 |
| Через 1 месяц после начала комбинированной терапии | 0 | 0 | 2 | 10,0±0,8 | p=0,002 |
| Через 2 месяца после начала комбинированной терапии | 0 | 0 | 2 | 10,0±0,8 | p=0,002 |
| После родов | 0 | 0 | 1 | 5,0±0,4 | p=0,04 |
Примечание. p — достоверность различий между группами.
Исследование комплаенса терапии осуществлялось посредством анкетирования пациенток. Выявлено, что прием препарата по 1 капсуле 2 раза в день более удобен для 44 пациенток, 95% CI — [36÷52], чем прием 2 капсул 3 раза в день (прием канефрона Н). В перспективе расширение приема препарата на значительный промежуток времени (1 мес) для достижения клинического эффекта явилось негативным компонентом по результатам анкетирования у 39 пациенток, 95% CI — [31÷45]. Отказов от лечения не было, нежелательных явлений не было.
Побочные эффекты (дискомфорт в области желудочно-кишечного тракта, тошнота, зуд, дизурические расстройства) не наблюдались.
Таким образом, комбинированная терапия с фитокомплексом «НефроБест» характеризовалась более быстрой нормализацией показателей общего анализа мочи и отсутствием микрофлоры в моче по данным бактериологического исследования по сравнению с результатами включения в комбинированную терапию канефрона Н, что потребовало применения более коротких схем. Следует отметить и более стойкий эффект после применения фитокомплекса «НефроБест».
Полученные сравнительные результаты свидетельствуют о более приемлемой для фитотерапии улучшенной формуле комплекса «НефроБест», в котором увеличена дозировка компонентов, а также добавлен экстракт брусники. Следует отметить, что брусника обладает мочегонным эффектом, это важно как при бессимптомной бактериурии, так и при воспалительных процессах мочевых путей и появлении отеков у беременных.
Помимо выраженного мочегонного свойства экстракт брусники обладает также противовоспалительным, антибактериальным, общеукрепляющим и иммуностимулирующим свойствами благодаря содержанию значительного количества фенольного гликозида арбутина, что очень важно во время беременности, поскольку беременность сама по себе способствует повышению частоты бактериурии, а сопровождение бессимптомной бактериурии (в 61% случаев) персистирующим анаэробным дисбиозом репродуктивного тракта приводит к развитию различных осложнений беременности [21, 22]. При гидролизе арбутин расщепляется на гидрохинон, который и оказывает выраженный бактерицидный и мочегонный эффект. Кроме того, антисептическое действие листьев брусники обусловлено дубильными соединениями, которые также обладают бактерицидными и противовоспалительными свойствами. Именно включение в состав экстракта листьев брусники делает препарат уникальным и более эффективным.
Заключение
Выявленные положительные корреляционные связи ББ с бактериальным вагинозом (r=+0,743 при p=0,001) диктуют необходимость включения обследования репродуктивного тракта и лечения пациенток с бессимптомной бактериурией.
Для успешного лечения бактериурии при беременности на фоне антибактериальной терапии более целесообразно, эффективно, удобно и экономично применять фитокомплекс «НефроБест» по 1 капсуле 2 раза в день с продолжением до 3 мес.
Комбинированная терапия с фитокомплексом «НефроБест» характеризовалась более быстрой нормализацией показателей общего анализа мочи и отсутствием в ней микрофлоры по данным бактериологического исследования по сравнению с результатами включения в терапию канефрона Н, что требовало применения более коротких схем.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.Н. Кононова
Сбор и обработка материала — Т.В. Кузина, О.С. Опарина
Статистическая обработка — И.Н. Кононова
Написание текста — И.Н. Кононова
Редактирование — И.Н. Кононова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — I.N. Kononova
Data collection and processing — T.V. Kuzina, O.S. Oparina
Statistical processing of the data — I.N. Kononova
Text writing — I.N. Kononova
Editing — I.N. Kononova
Authors declare lack of the conflicts of interests.
*— от англ. compliance — податливость, уступчивость, готовность выполнять назначения врача.