Акушерские исходы при различных иммунопатологических состояниях у женщин с эпилепсией

Благодаря снижению социальной стигматизации, демократизации общества, обеспеченности современными методами исследования и наблюдениям за течением беременности, разработке и внедрению новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), существенно повышающих качество жизни больных, все больше женщин с эпилепсией стремятся завести детей. Однако спектр вопросов, которые приходится решать врачам, наблюдающим беременную с эпилепсией, остается чрезвычайно широким [1, 2].

По распространенности среди болезней нервной системы эпилепсия занимает третье место [3]. В 2017 г. Международная лига борьбы против эпилепсии впервые с 1989 г. обновила классификацию этого заболевания [4]. В предыдущей классификации в основе ее построения находился анатомический принцип, основанный на выделении различных судорожных приступов, характерных для активации той или иной области головного мозга. На данный момент после проведения многочисленных исследований в основу положен патофизиологический принцип, который характеризует эпилепсию как болезнь нейрональных сетей, а не симптом локального поражения мозга [5]. Эпилептический приступ — это развитие транзиторных знаков и/или симптомов, вызванных аномальной чрезмерной или синхронной нейрональной активностью головного мозга [4].

Происхождение заболевания обусловлено рядом экзо- и эндогенных факторов. Реализация приобретенной, врожденной и наследственной предрасположенности становится причиной возникновения двух принципиально разных этиологических форм эпилепсии — симптоматической и идиопатической [6].

При идиопатической эпилепсии отсутствуют признаки первичного поражения головного мозга, появление ее чаще всего объясняется наследственной предрасположенностью.

Симптоматическая эпилепсия является следствием приобретенных и врожденных поражений головного мозга. Основной удельный вес имеет эпилепсия, обусловленная перинатальными причинами, в частности, перенесенной гипоксией (44%), травмой головного мозга (6,4%), врожденными TORCH-инфекциями (4,8%).

Работы многих авторов посвящены иммунологическим аспектам эпилепсии [2, 7]. В патогенетические механизмы судорожного синдрома, кроме сенсомоторной коры, вовлечены гиппокамп и амигдалярный комплекс, что обусловливает наличие иммунологических расстройств у больных эпилепсией [8]. В крови и ликворе у пациенток с эпилепсией обнаружены аутоантитела различной нейроспецифичности, в связи с чем в эпилептическом очаге создаются предпосылки для индукции нейроиммунных реакций.

Баланс между про- и противовоспалительными цитокинами способствует поддержанию хронического воспалительного процесса и определяет степень выраженности нейроаутоиммунного процесса в пределах ЦНС [9].

Нарушение иммунного статуса у больных с эпилепсией характеризуется как вторичное иммунодефицитное состояние, которое осложняется нарушением механизмов неспе-цифической противоинфекционной защиты. Так, массовое микробиологическое обследование больных с эпилепсией выявило множественные очаги стрептококковой и стафилококковой инфекции у 92% из них [10].

В патологический процесс при эпилепсии вовлекаются структуры ключевого отдела нейроиммунорегуляторного аппарата — гипоталамуса [11], поэтому есть основания полагать, что расстройства функций иммунологической защиты при эпилепсии связаны с нарушением состояния центрального аппарата нервной регуляции иммунной системы. Это свидетельствует о целесообразности своевременной коррекции расстройств функции иммунной системы.

Из-за особенностей патофизиологических механизмов инфекции у больных с эпилепсией выбор препаратов должен проводиться с учетом имеющихся нарушений иммунного и цитокинового статуса и клинических проявлений патологического процесса [12]. Однако вопросы терапии больных с эпилепсией сложны, до сих пор нет единого мнения о проведении лечебных мероприятий.

Необходимо понимать, что беременность и эпилепсия — другой аспект проблемы, когда в течение относительно короткого периода перед специалистами стоит задача не столько достижения ремиссии заболевания, сколько избежание его декомпенсации на фоне применения минимальной дозы лекарственных средств и, конечно же, рождения здорового ребенка [13]. Принципиальным является положение: больная с эпилепсией может иметь детей. Исключение составляют женщины с тяжелым течением эпилепсии и психическими расстройствами [14].

С учетом изложенного нами проведен анализ особенностей функционирования системы нейроспецифических белков как маркеров деструктивных изменений, происходящих в условиях гестационной перестройки у беременных с эпилепсией, и системы интерферона (ИФН), отражающей уровень неспецифической резистентности организма.

Цель исследования — изучение течения беременности и родов при эпилепсии, уточнение влияния иммуномодулирующей терапии ИФН-α2b на иммунологическую реактивность у беременных с эпилепсией и состояние новорожденных.

Обследована 101 беременная с идиопатической эпилепсией и 28 беременных с эпилепсией, у которых на момент наступления беременности не наблюдались судорожные приступы более 3 лет. Для изучения нейроиммунного статуса у всех (129) беременных во II триместре беременности были исследованы сывороточные уровни антител к нейроспецифическим белкам: белку S=100, глиальному фибриллярному кислому протеину, основному белку миелина, фактору роста нервов. Пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от уровней антител к указанным нейроспецифическим белкам. В 1-ю группу включили 59 беременных, больных эпилепсией, со сниженными уровнями нейроантител. Во 2-ю группу вошли 42 беременные с эпилепсией, у которых выявлялось повышенное содержание антител к нейроспецифическим белкам (полинейросенсибилизация). Эти пациентки в дополнение к стандартной терапии получали иммуномодулирующий препарат ИФН-α2b. Группу сравнения составили 28 беременных с эпилепсией с нейросенсибилизацией в пределах референсных значений, эти женщины на момент наступления беременности не получали противоэпилептическую терапию и не имели приступов более 3 лет — реконвалесценты по эпилепсии.

Изучены осложнения беременности и родов, течение послеродового периода, количество приступов эпилепсии во время беременности, виды противоэпилептической терапии, исходы беременности, сроки и метод родоразрешения, состояние новорожденных, их иммунный статус и уровни антител к нейроспецифическим белкам. Проведены стандартные клинические, лабораторные, ультразвуковые, морфологические исследования. Производились также морфологическое исследование последа, нейроиммунологические исследования.

Анализ исходной противоэпилептической терапии. Большинство пациенток обследуемых групп получали ПЭП в режиме монотерапии, регламентируемой как «золотой стандарт» лечения эпилепсии. Наиболее часто использовались традиционные ПЭП: карбамазепин и вальпроевая кислота.

Течение беременности. Контроль над судорожными приступами является одним из показателей, влияющих на исход беременности у пациенток с эпилепсией. Динамика судорожных приступов в обследуемых 1-й и 2-й группах представлена на рис. 1.

Наиболее часто развитие судорожных приступов у пациенток было связано с самостоятельной отменой или снижением дозы исходного ПЭП.

Тенденция к учащению судорожных приступов во всех триместрах беременности наблюдалась у беременных 2-й группы, что свидетельствует о более тяжелом течении эпилепсии у этих пациенток.

Течение настоящей беременности было осложненным у всех беременных 1-й и 2-й групп: самыми частыми осложнениями I и II триместра беременности являлись ранний токсикоз и угроза прерывания. В III триместре преобладающим осложнением в 1-й группе стала угроза преждевременных родов. Во 2-й группе она отмечена у 11 женщин, однако с диагнозом угроза прерывания беременности 4 беременные были госпитализированы после развития судорожного приступа. Вторым осложнением по частоте стала фетоплацентарная недостаточность, которая была более выражена во 2-й группе — 14 наблюдений против 9 в 1-й группе, что обусловлено более частыми генерализованными судорожными приступами, сопровождавшимися гипоксически-ишемическими нарушениями. У беременных 3-й группы наблюдалось физиологическое течение беременности.

У всех 129 пациенток при клинико-лабораторном обследовании значимых отличий от нормы не выявлено.

При УЗИ задержка внутриутробного роста плода (ЗВУР) в 1-й группе выявлена у 11 (18,7%) беременных, во 2-й группе — у 6 (14,3%) пациенток, в группе сравнения — у 2 (7,2%). Обращал на себя внимание высокий процент нарушений маточно-плацентарного кровотока, выявленных при допплерометрии: у 17 (28,8%) беременных в 1-й группе, у 15 (35,7%) — во 2-й группе и у 8 (28,6%) — в группе сравнения.

Течение родов и раннего послеродового периода. Все беременные обследуемых групп родоразрешены в условиях акушерских клиник Московского областного НИИ акушерства и гинекологии. Гестационный срок родов у подавляющего числа женщин (98%) составил 39—40 нед.

Преждевременные роды произошли у 2 беременных. Показанием к досрочному родоразрешению (36 нед гестации) в 1-й группе явились признаки гемолитической болезни плода, выявленные при УЗИ, в связи с чем в интересах плода проведено плановое абдоминальное родоразрешение. Во 2-й группе произошло преждевременное излитие околоплодных вод и спонтанное развитие регулярной родовой деятельности при сроке гестации 36—37 нед.

Самопроизвольные роды произошли у 107 (82,9%) обследуемых пациенток. Число самопроизвольных родов в 1-й группе составило 49 (83,1%), во 2-й группе — 33 (78,6%), в группе сравнения — 25 (89,3%.) У одной обследованной из 1-й группы произошли срочные самопроизвольные роды при рубце на матке после кесарева сечения, которое ей было произведено ранее в связи с эпилепсий.

Число наблюдений абдоминального родоразрешения в 1-й группе составило 10 (16,9%), во 2-й группе — 9 (21,4%), в группе сравнения — 3 (10,7%).

У 10 рожениц отмечено осложненное течение родов: аномалии родовой деятельности (первичная и вторичная слабость, дистоция шейки матки) — у 3 (5,1%) в 1-й группе, у 4 (9,5%) во 2-й группе. У 3 рожениц роды осложнились начавшейся острой гипоксией плода, в связи с чем они были закончены оперативным путем. Судорожных приступов во время родов не было.

Превышение допустимого объема кровопотери в раннем послеродовом периоде в обеих группах не отмечено, средняя кровопотеря составила 200±50 мл. У 85,7% пациенток 3-й группы произошли самопроизвольные роды без осложнений. Кесарево сечение произведено 4 пациенткам по поводу дородового излития вод, неготовности организма к родам.

Течение послеродового периода. У 97,7% пациенток послеродовой период протекал без осложнений, что свидетельствует о правильной тактике ведения родов и послеродового периода с учетом основного заболевания. У 3 (2,3%) родильниц была диагностирована гематометра, в связи с чем проводилось выскабливание стенок полости матки.

Вторым критическим периодом для декомпенсации основного заболевания является послеродовой период. В это время могут происходить рецидивы эпилептических припадков, связанные с депривацией сна, которая возникает в период кормления, особенно в ночное время. Появление приступов в этот период может быть связано с частыми ночными подъемами, недосыпанием, пропуском приема ПЭП, переутомлением, низкой комплаентностью организма матери к дозировке лекарственных средств. Тем не менее во время кормления ни у одной родильницы эпилептических припадков не было. Грудное вскармливание осуществляли 127 (98,5%) женщин. Лактация была противопоказана 2 (1,5%) родильницам в связи с сохранением эпилептических приступов и проведением политерапии.

Морфологическое исследование последа. У всех пациенток проводилось морфологическое исследование последа. Морфологические признаки восходящей инфекции отмечены в 1-й группе у 8 (13,6%) пациенток, а во 2-й группе — у 17 (40,5%). Признаки гематогенной инфекции найдены в 4 (6,8%) последах пациенток 1-й группы и в 7 (16,7%) — 2-й группы, признаки хронической плацентарной недостаточности наблюдались соответственно у 9 (15,3%) и 6 (14,3%) пациенток. В группе сравнения патологические изменения при морфологическом исследовании последа не были найдены. Воспалительные процессы в околоплодной среде и плодных оболочках ассоциировались с наличием внутриутробной инфекции у детей.

Нейроиммунологические аспекты эпилепсии. Результаты исследования продемонстрировали гипосенсибилизацию к белку S-100, глиальному фибриллярному кислому протеину, основному белку миелина у пациенток 1-й группы. Уровни антител к фактору роста нервов находились в пределах референсных значений. Данный уровень аутоантител можно рассматривать в качестве благоприятного прогностического фактора и в отношении течения основного заболевания, и беременности.

Во 2-й группе выявлен высокий уровень сенсибилизации к широкому спектру нейроспецифических белков: к белку S-100, глиальному фибриллярному кислому протеину, основному белку миелина, фактору роста нервов. Эти изменения приводят к снижению тормозных процессов в ЦНС и к выраженной эпилептизации нейронов (повышение возбудимости нейронов), что проявляется неэффективностью медикаментозной терапии, эпилептическими приступами, а также развитием резистентных форм эпилепсии. Выявленная выраженная полинейросенсибилизация к глиальному фибриллярному кислому протеину свидетельствует о существенном нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера.

В группе сравнения исследуемые показатели находились в пределах нормы.

Далее мы исследовали иммунный статус пациенток. О состоянии иммунного статуса судили по уровням интерферонов, интерлейкинов и иммуноглобулинов. В основу исследования было положено предположение о том, что нейросенсибилизация влечет за собой ряд изменений как в гуморальном, так и в клеточном звене иммунитета [2].

Показатели гуморального иммунитета были в пределах референсных значений во всех 3 группах. Но отмечалось статистически значимое снижение содержания ИФН-α и ИФН-γ во 2-й группе, тогда как в 1-й группе и группе сравнения они находились в пределах нормальных значений (табл. 1).

Примечание. * — отличия показателей от таковых группы сравнения статистически значимы (p<0,05).

С целью достижения устойчивого снижения показателей нейросенсибилизации и коррекции диагностированных нейроиммунных изменений проведена иммуномодулирующая терапия пациенток 2-й группы (со II триместра беременности). Они получали препараты ИФН-α2b по 1 свече (500 000 МЕ) в прямую кишку 2 раза в день (каждые 12 ч) в течение 10 дней, далее по 1 свече дважды в сутки 2 раза в неделю (всего 5 лечебных дней).

Для оценки эффективности проводимой терапии за несколько дней до родоразрешения повторно исследовали нейроиммунный статус пациенток 2-й группы, а также пациенток 1-й группы.

Показатели сенсибилизации к нейроспецифическим белкам у пациенток 2-й группы, которые получали иммуномодулирующую терапию, значительно улучшилась. Обращало внимание снижение содержания антител к нейроспецифическим белкам: их уровни уменьшились примерно в 2—2,5 раза, но не достигли референсных значений. Таким образом, был обеспечен более благоприятный прогноз для новорожденных и детей раннего возраста. Уровни антител к нейроспецифическим белкам в динамике представлены на рис. 2.

Кроме того, наблюдалась тенденция к уменьшению уровней ИФН-α и -γ сыворотки крови в 1-й группе, тогда как во 2-й группе — к их повышению.

Полученные результаты позволяют нам сформулировать выводы о том, что под влиянием интерферонкорригирующей терапии ИФН-α2b у пациенток изменяется иммунный статус, что приводит к выраженному снижению нейросенсибилизации, а также способствует росту содержания интерферонов в крови.

Состояние новорожденных. Для определения эффективности иммуномодулирующей терапии и ее влияния на состояние новорожденных нами оценены клиническое состояние, уровень нейросенсибилизации, цитокиновый статус новорожденных, родившихся у матерей с эпилепсией (табл. 2). Масса тела детей пациенток 1-й группы составила Me 3200 (25-йП — 2740; 75-йП — 4250) г, 2-й группы — Me 3300 (25-йП — 2100; 75-йП — 4070) г, группы сравнения — Me — 3400 (25-йП — 2840; 75-йП — 4040) г.

Примечание. * — различие показателей 1-й группы с таковыми 2-й и 3-й групп достоверно (p<0,05).

У 2 новорожденных 1-й группы диагностирован врожденный порок развития (spina bifida поясничного отдела позвоночника), а у одного из них имелись и аномалии развития наружных половых органов. Анализ анамнестических данных позволяет заключить, что причиной развития указанных аномалий может быть неправильная тактика лечения во время беременности.

Иммунный статус новорожденных оценивали по содержанию иммуноглобулинов и цитокинов. Значимых различий в их концентрациях между группами не было. Установили отсутствие выраженной сенсибилизации к нейроспецифическим белкам. У новорожденных от матерей 1-й группы отмечена гипосенсибилизация к основным группам нейроспецифических белков, что может указывать на развитие гипофункции иммунной системы, а также может рассматриваться в качестве предпосылки к формированию вторичного иммунодефицита. У 10 (16,7%) новорожденных от матерей 1-й группы имелась внутриутробная инфекция: у 4 — внутриутробная пневмония, у 3 — везикулез, у 3 — конъюктивит.

У детей 2-й группы уровни нейроспецифических белков находились в пределах референсных значений. Данные показатели противопоставлялись исходному повышенному содержанию нейроспецифических белков у их матерей. В данной группе признаки внутриутробной инфекции (везикулез) установлены у 2 (4,8%) новорожденных.

У новорожденных от матерей из группы сравнения исследуемые показатели также были в пределах нормы, как и у их матерей, признаков внутриутробной инфекции отмечено не было.

Установлено, что антенатальная иммунокоррекция, проводимая со II триместра беременности, играет существенную роль в предотвращении нейросенсибилизации и клинических проявлений внутриутробной инфекции у новорожденных. Несмотря на прогностически неблагоприятную ситуацию, связанную с лабораторным подтверждением наличия выраженной полинейросенсибилизации у беременных 2-й группы в начале II триместра беременности и с более тяжелым течением основного заболевания, включение в комплекс лечения иммуномодулирующего препарата — интерферона-α2b предотвратило развитие тяжелых форм внутриутробной инфекции и перинатального поражения ЦНС у новорожденных от матерей с полинейросенсибилизацией, страдающих эпилепсией.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.В. Новикова, Е.Б. Цивцивадзе, Т.С. Будыкина;

Сбор и обработка материала — Е.Б. Цивцивадзе, Е.В. Дулаева, А.В. Федотова;

Статистическая обработка данных — Е.Б. Цивцивадзе, Е.В. Дулаева;

Написание текста — Е.Б. Цивцивадзе;

Редактирование — С.В. Новикова, Е.Б. Цивцивадзе, Т.С. Будыкина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.