Миомы матки (также известные как лейомиомы или фибромиомы) — наиболее распространенная форма доброкачественных опухолей матки [1]. Это моноклональные опухоли, состоящие из гладкой мускулатуры матки [2—4], с большим количеством внеклеточного матрикса, содержащего коллаген, фибронектин и протеогликаны. Миомы встречаются у 50—60% женщин и в 30% наблюдений вызывают аномальные маточные кровотечения (меноррагия, индуцирующая анемию), сдавление тазовых органов, бесплодие и акушерские осложнения [1, 5, 6].

Факторы риска. Расовая принадлежность является важным фактором риска. Афроамериканские женщины имеют больше шансов заболеть миомой матки, которая также может возникнуть в более раннем возрасте. В исследовании, проведенном D. Baird и соавт. [7], было обнаружено, что число наблюдений миомы матки составляло 60% в возрасте 35 лет среди афроамериканских женщин, увеличиваясь более 80% к возрасту 50 лет, в то время как у представительниц европеоидной расы этот показатель составлял 40% в возрасте 35 лет, до 70% к возрасту 50 лет [7].

Возраст. Возраст — основной эпидемиологический фактор риска развития миомы матки: относительный риск в 10 раз выше у женщин в период менопаузального перехода в возрасте 40—50 лет по сравнению с таковым 20—30 лет [8]. Средняя зарегистрированная скорость роста миомы составляет 9% в течение 6 мес, но темпы роста отличаются у пациенток разных рас и возраста [9].

Раннее менархе и паритет. Менархе в раннем возрасте увеличивает риск развития миомы, а также считается фактором риска развития других гормонально-опосредованных заболеваний, таких как эндометриальный рак и рак молочной железы [2, 10]. Обнаружено, что беременность не способствует росту миомы матки, но механизм остается неясным. Было высказано предположение, что во время послеродового сокращения матки небольшие узлы могут подвергаться селективному апоптозу [11, 12].

Некоторые специфические генетические изменения также связаны с ростом узлов миомы [13—15]. В 2013 г. M. Mehine и соавт. [16] доказано секвенирование генома и профилирование экспрессии генов 38 миом матки и соответствующего им миометрия. Распространенное возникновение хромотрипсиса (одномоментного клеточного кризиса, ведущего к образованию сложных хромосомных перестроек) при миоме матки, выявленное в этом исследовании, указывает на то, что он вполне может играть роль в ее генезе и прогрессировании.

Другие факторы. Сообщалось о связи между употреблением алкоголя и кофеина и повышенным риском развития миомы матки. Такие факторы, как ожирение и высокое артериальное давление, вероятно, имеют значение. Диета, богатая красным мясом, по-видимому, увеличивает риск, в то время как курение снижает риск по неизвестным причинам [2, 14].

Как подчеркивают E. Stewart [6], J. Donnez и M. Dolmans [1], существуют некоторые области неопределенности, связанные с лечением больных с миомой, поскольку только в нескольких рандомизированных исследованиях были изучены различные методы лечения больных с миомой матки. Проспективные данные и исследования необходимы для сравнения различных вариантов и оценки отдаленных результатов в отношении качества жизни, рецидива симптомов (кровотечение, тяжелые симптомы), фертильности и осложнений.

Существующие стратегии лечения при миоме матки включают в основном хирургические вмешательства, но выбор лечения определяется возрастом пациентки, желанием сохранить фертильность и избежать проведение «радикальной» операции, такой как гистерэктомия. Другие хирургические и нехирургические подходы включают миомэктомию с помощью гистероскопии, миомэктомию с помощью лапаротомии или лапароскопии, эмболизацию маточной артерии и другие вмешательства, выполняемые под рентгенологическим или ультразвуковым контролем [1, 5, 6, 17—19] (рис. 1).

Гистероскопическая миомэктомия. В соответствии с классификацией Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO), полное удаление фибромиом методом миомэктомии является наиболее часто используемым подходом для миом 1-го типа. Повторное и последовательное прохождение петли разреза позволяет хирургу разрезать миому на мелкие фрагменты. Операция считается завершенной, когда визуализируются пучковые волокна миометрия. Если миома 1-го типа больших размеров (> 3 см в диаметре), существует повышенный риск операционных осложнений (перфорация, кровотечение и интравазация жидкости) и повреждения окружающего миометрия в результате электрохирургии. При больших миомах 2-го типа FIGO часто используется двухэтапная процедура. Сначала выполняется резекция выступающей части миомы во время гистероскопии первого этапа. Затем остаточный интрамуральный компонент быстро мигрирует в полость матки с соответствующим увеличением толщины миометрия, что делает возможным полное и безопасное удаление миомы во время гистероскопии второго этапа [1].

Лапароскопическая миомэктомия. Эта операция воспринимается многими гинекологами как более сложная, но преимущества реальны: низкая частота тяжелых послеоперационных осложнений, более быстрое выздоровление и отсутствие значительных различий в репродуктивных результатах между лапароскопической и абдоминальной миомэктомией. Предполагалось, что метод силовой морцелляции в пакете может минимизировать риск случайного распространения ткани. Противопоказаниями к лапароскопической миомэктомии обычно являются интрамуральные миомы размером 10—12 см и более или множественные миомы (≤4 см) матки различной локализации, требующие многочисленных разрезов. Размеры и локализация основного узла миомы служат основными критериями для выбора подходящего лапароскопического доступа [1, 20—22].

Лапароскопическая гистерэктомия. Гистерэктомия долгое время считалась стандартным хирургическим лечением симптоматических интрамуральных и подслизистых фибромиом, особенно у женщин, не желающих забеременеть, или женщин в период менопаузы (40—50 лет). В США ежегодно проводится более 600 тыс. гистерэктомий [23]. Симптомная миома матки является основным показанием к гистерэктомии, и в последние десятилетия лапароскопическая гистерэктомия стала оптимальным хирургическим подходом для замены лапаротомии [24—26].

Крайне важны исследования и разработка альтернативных хирургическому вмешательству методов лечения миомы матки [21, 22]. Более того, вероятно, что снижение количества гистерэктомий и других хирургических процедур также приведет к снижению затрат на операцию и лечение при послеоперационных осложнениях.

Пероральные контрацептивы, прогестины и внутриматочную систему, высвобождающую левоноргестрел, можно использовать «не по назначению», а для лечения пациенток с аномальными маточными кровотечениями, но они не показаны для лечения больных с миомой матки, потому что миома содержит рецепторы к прогестерону [27] (таблица).

Селективные модуляторы рецепторов прогестерона и миома: что мы знаем? Селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП) представляют собой синтетические соединения, которые оказывают агонистический или антагонистический эффект на ткани-мишени, определяемый их связыванием с рецепторами прогестерона [30—32], причем их действие зависит от типа ткани [33—35]. Их смешанная активность зависит от привлечения кофакторов, которые регулируют транскрипцию в так называемом геномном пути, а также от негеномных взаимодействий с другими сигнальными путями. Хотя в последнее время появилось несколько гипотез [36], не известно точно, как СМРП облегчают менструальные кровотечения [28, 37] (см. рис. 2).

Четыре члена семейства сложных СМРП были изучены в клинических (фаза III) исследованиях: мифепристон, асоприснил, УПА и ацетат телапристона [38]. Показано, что все они уменьшают размер миомы и маточное кровотечение в зависимости от дозы.

Последний антипрогестин, который был изучен в крупных клинических испытаниях, УПА действительно показал многообещающие результаты с точки зрения эффективности и безопасности. Его сравнивали с плацебо и ацетатом лейпролида (аГнРГ) в двух рандомизированных исследованиях [29, 39], и было обнаружено, что УПА оказывает устойчивый эффект (до 6 мес) у женщин, которые не подвергались хирургическому вмешательству после 3-месячного периода наблюдения. Важно отметить, что индуцированные эффекты СМРП на эндометрий, которые теперь описываются как изменения эндометрия, связанные с модулятором рецептора прогестерона, и присутствуют почти у 70% пациенток в конце лечения, оказались доброкачественными и обратимыми, так как они исчезали через 2 мес после окончания терапии.

Долгосрочное прерывистое использование СМРП. В ряде исследований изучались безопасность и эффективность использования утвержденной дозы УПА 5 мг в условиях повторной прерывистой терапии (4 курса) [34, 40]. Процент субъектов, определенных как находящиеся в аменорее после индивидуальных курсов лечения (1, 2, 3 и 4 в исследовании), составлял соответственно 75,8, 84,1, 86,4 и 87,5%. Показатель [41] балльной шкалы графической диаграммы оценки менструальной кровопотери (ГДОМК) был определен при начальном скрининге и после курсов 1, 2 и 4 для оценки менструального кровотечения в период без лечения. Медиана при скрининге составляла 224,0 балла ГДОМК, значительно снижаясь с каждым последующим курсом и, наконец, достигла 77,5 балла после 4-го курса [34, 42]. Уменьшение узлов миомы также было продемонстрировано снижением объема трех крупнейших миом, которое становилось все более значимым с каждым дополнительным курсом (рис. 3)

На основании имеющихся данных, касающихся безопасности эндометрия после четырех курсов лечения, не наблюдалось увеличения числа более серьезных нарушений состояния эндометрия, таких как гиперплазия с атипией или карциномой эндометрия. Недавние исследования, проведенные J. Courtoy и соавт. [43, 44], показали важную роль УПА в восстановлении внеклеточного матрикса, индуцированного матриксной металлопротеиназой (ММР2), предлагая объяснение длительного положительного эффекта. Действительно, эти исследования убедительно указывают на многофакторные механизмы действия, включающие постоянное ингибирование пролиферации клеток; ограниченный период гибели клеток; ремоделирование коллагеновых волокон, сопутствующее стимуляции активности ММP и более низким уровням экспрессии эндогенных ингибиторов ММPs (тканевых ингибиторов ММPs) [43—45].

Новые подходы и алгоритмы для женщин в период менопаузального перехода, не планирующих беременность, но желающих сохранить матку. Крайне важно учитывать ключевые факторы, определяющие лечение пациенток с миомой матки: возраст пациентки, тяжесть симптомов (боль, кровотечение и бесплодие), желание сохранить матку, локализацию и объем миомы матки в соответствии с классификацией методов консервативного и оперативного лечения больных с миомой матки Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO), которая была одобрена в 2011 г. и пересмотрена в 2016 г. Следующие подходы перечислены в соответствии с классификацией FIGO (рис. 4).

Тип 0 или 1-й тип миомы. При наличии миомы типа 0 или 1-го типа (<3 см) показана гистероскопия. Если миома относится к 1-му типу, но больше 3 см или если пациентка страдает анемией, перед гистероскопией может быть назначена медикаментозная терапия (СМРП или аГнРГ).

Миомы 2-го типа или 2—5-го типа (единичные или множественные), деформирующие полость матки. В большинстве случаев у женщин в пременопаузе имеется увеличенная матка с множественными симптомными узлами миомы или крупной различной миомой 2—5-го типа (см. рис. 4). Было обнаружено, что среди пациенток, получавших 5 мг УПА в течение четырех курсов по 3 мес, их число с клинически значимым уменьшением объема миомы увеличилось с 62,3% после 1-го курса до 78,1% после 4-го курса, что свидетельствует о большей пользе повторных курсов. Доля женщин с клинически значимым снижением — более 50% также увеличилась с 1-го курса (37,2%) до 4-го курса (63,8%). Более того, средний балл по шкале РДОМК в период отсутствия лечения снижался с каждым последующим курсом [1].

В случае рецидива симптомов УПА может назначаться повторно. Действительно, исследование, проведенное B. Fauser и соавт. [46], подтвердило профиль безопасности расширенного и повторного 3-месячного применения УПА для лечения пациенток с симптомной миомой матки. Повторные курсы лечения больных УПА не привели к выводам, вызывающим обеспокоенность в отношении гистологического исследования эндометрия, толщины эндометрия или лабораторных исследований.

Европейское агентство по лекарственным средствам объявило о временных ограничительных мерах в феврале 2018 г., поскольку 5 случаев лекарственного повреждения печени, 4 из которых закончились трансплантацией печени, потенциально были связаны с ежедневным приемом УПА 5 мг.

Комитет по оценке риска фармаконадзора (PRAC — Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) впоследствии сделал временные рекомендации, советуя врачам не назначать новым пациенткам и не начинать новые курсы лечения тем, кто уже принимает препарат. В мае 2018 г. статус УПА как потенциального «возбудителя» повреждения печени не был ни подтвержден, ни полностью исключен, и PRAC распространил руководящие принципы, чтобы минимизировать риски повреждения печени, позволяя пациентам возобновить лечение [28, 47]. УПА не входит ни в одну из терапевтических категорий препаратов, связанных с повышенным риском нарушения функции печени. В клинических испытаниях III фазы подробный аналитический обзор показал изолированное временное увеличение нескольких показателей функции печени до, во время и/или после лечения у очень немногих пациенток. К сожалению, у некоторых людей, подвергшихся воздействию терапевтической дозы УПА, может развиться идиосинкразическое повреждение печени с потенциально серьезными клиническими последствиями, но в настоящее время нет биомаркеров для идентификации ответной реакции пациенток на лечение препаратом до его начала. Принимая во внимание, что среди 765 тыс. пациенток только у 5 выявлены острые нарушения функции печени, и в клинических исследованиях не было зарегистрировано никаких признаков повреждения печени [47], можно было бы предположить, что это действительно очень редкие идиосинкразические случаи. Нет никаких сомнений в том, что исключение пациенток с аномалиями печени или расстройствами при скрининге (как это было сделано в ходе клинических испытаний) и мониторинг ферментов печени во время курсов лечения дополнительно минимизируют риски [28, 46, 47]. Преимущества УПА для лечения миомы все же остаются очевидными. В настоящее время нет другой медицинской альтернативы хирургическому вмешательству при лечении больных с умеренными и тяжелыми клиническими проявлениями миомы матки [48].

Симптомные миомы матки требуют хирургического и/или консервативного медикаментозного лечения. Соответствующее лечение часто включает хирургическое вмешательство, такое как гистерэктомия или миомэктомия. Гистерэктомия обеспечивает наиболее эффективное щадящее лечение больных с фибромиомами, но во многих случаях неприемлема. Выбор определяется размером, количеством и расположением миомы, а также личным опытом гинеколога и имеющимся оборудованием. В то же время необходимость медикаментозной терапии остается реальностью. Важно разработать новые методы лечения, поскольку существует острая необходимость в альтернативах хирургическому вмешательству, особенно когда целью является сохранение матки.

Исследования с SPRMs в настоящее время предоставляют все больше доказательств решающей роли прогестерона в различных механизмах, вовлеченных в патофизиологию миомы матки. Применение УПA (один из членов семейства соединений SPRM) было исследовано в крупных клинических испытаниях, и его длительное прерывистое использование было тщательно оценено, что дало обнадеживающие результаты для новых перспектив на будущее.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) Минздрава России утвердила обновленную российскую инструкцию по медицинскому применению улипристала ацетата (06.05.19 № 02и-1168/19).

Сведения об авторах

Зайдиева Я.З. — д.м.н., проф.; e-mail: 7726101@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0003-4911-719Х;

Гулиева Л.Н. — врач акушер-гинеколог; e-mail: dr.gulieva@mail.ru