Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Зайдиева Я.З.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Гулиева Л.Н.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия

Лечение пациенток с миомой матки в период менопаузального перехода

Авторы:

Зайдиева Я.З., Гулиева Л.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2020;20(1): 32‑38

Просмотров: 13577

Загрузок: 121

Как цитировать:

Зайдиева Я.З., Гулиева Л.Н. Лечение пациенток с миомой матки в период менопаузального перехода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2020;20(1):32‑38.
Zaĭdieva IaZ, Gulieva LN. Treatment of patients with uterine myoma in the period of menopausal transition. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2020;20(1):32‑38. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush20202001132

?>

Введение

Миомы матки (также известные как лейомиомы или фибромиомы) — наиболее распространенная форма доброкачественных опухолей матки [1]. Это моноклональные опухоли, состоящие из гладкой мускулатуры матки [2—4], с большим количеством внеклеточного матрикса, содержащего коллаген, фибронектин и протеогликаны. Миомы встречаются у 50—60% женщин и в 30% наблюдений вызывают аномальные маточные кровотечения (меноррагия, индуцирующая анемию), сдавление тазовых органов, бесплодие и акушерские осложнения [1, 5, 6].

Факторы риска. Расовая принадлежность является важным фактором риска. Афроамериканские женщины имеют больше шансов заболеть миомой матки, которая также может возникнуть в более раннем возрасте. В исследовании, проведенном D. Baird и соавт. [7], было обнаружено, что число наблюдений миомы матки составляло 60% в возрасте 35 лет среди афроамериканских женщин, увеличиваясь более 80% к возрасту 50 лет, в то время как у представительниц европеоидной расы этот показатель составлял 40% в возрасте 35 лет, до 70% к возрасту 50 лет [7].

Возраст. Возраст — основной эпидемиологический фактор риска развития миомы матки: относительный риск в 10 раз выше у женщин в период менопаузального перехода в возрасте 40—50 лет по сравнению с таковым 20—30 лет [8]. Средняя зарегистрированная скорость роста миомы составляет 9% в течение 6 мес, но темпы роста отличаются у пациенток разных рас и возраста [9].

Раннее менархе и паритет. Менархе в раннем возрасте увеличивает риск развития миомы, а также считается фактором риска развития других гормонально-опосредованных заболеваний, таких как эндометриальный рак и рак молочной железы [2, 10]. Обнаружено, что беременность не способствует росту миомы матки, но механизм остается неясным. Было высказано предположение, что во время послеродового сокращения матки небольшие узлы могут подвергаться селективному апоптозу [11, 12].

Генетические факторы

Некоторые специфические генетические изменения также связаны с ростом узлов миомы [13—15]. В 2013 г. M. Mehine и соавт. [16] доказано секвенирование генома и профилирование экспрессии генов 38 миом матки и соответствующего им миометрия. Распространенное возникновение хромотрипсиса (одномоментного клеточного кризиса, ведущего к образованию сложных хромосомных перестроек) при миоме матки, выявленное в этом исследовании, указывает на то, что он вполне может играть роль в ее генезе и прогрессировании.

Другие факторы. Сообщалось о связи между употреблением алкоголя и кофеина и повышенным риском развития миомы матки. Такие факторы, как ожирение и высокое артериальное давление, вероятно, имеют значение. Диета, богатая красным мясом, по-видимому, увеличивает риск, в то время как курение снижает риск по неизвестным причинам [2, 14].

Текущие стратегии

Как подчеркивают E. Stewart [6], J. Donnez и M. Dolmans [1], существуют некоторые области неопределенности, связанные с лечением больных с миомой, поскольку только в нескольких рандомизированных исследованиях были изучены различные методы лечения больных с миомой матки. Проспективные данные и исследования необходимы для сравнения различных вариантов и оценки отдаленных результатов в отношении качества жизни, рецидива симптомов (кровотечение, тяжелые симптомы), фертильности и осложнений.

Существующие стратегии лечения при миоме матки включают в основном хирургические вмешательства, но выбор лечения определяется возрастом пациентки, желанием сохранить фертильность и избежать проведение «радикальной» операции, такой как гистерэктомия. Другие хирургические и нехирургические подходы включают миомэктомию с помощью гистероскопии, миомэктомию с помощью лапаротомии или лапароскопии, эмболизацию маточной артерии и другие вмешательства, выполняемые под рентгенологическим или ультразвуковым контролем [1, 5, 6, 17—19] (рис. 1).

Рис. 1. Современные стратегии хирургического и нехирургического лечения при миомах [5, 6]. а—в — гистерэктомия, лапароскопическая миомэктомия и гистероскопическая миомэктомия — наиболее широко применяемые хирургические вмешательства при миомах; г—е — альтернативы хирургическому вмешательству — эмболизация маточных артерий (ЭМА), высокочастотная MRgFUS (магнитно-резонансная, фокусированная ультразвуком, хирургия) и окклюзия маточных артерий.

Гистероскопическая миомэктомия. В соответствии с классификацией Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO), полное удаление фибромиом методом миомэктомии является наиболее часто используемым подходом для миом 1-го типа. Повторное и последовательное прохождение петли разреза позволяет хирургу разрезать миому на мелкие фрагменты. Операция считается завершенной, когда визуализируются пучковые волокна миометрия. Если миома 1-го типа больших размеров (> 3 см в диаметре), существует повышенный риск операционных осложнений (перфорация, кровотечение и интравазация жидкости) и повреждения окружающего миометрия в результате электрохирургии. При больших миомах 2-го типа FIGO часто используется двухэтапная процедура. Сначала выполняется резекция выступающей части миомы во время гистероскопии первого этапа. Затем остаточный интрамуральный компонент быстро мигрирует в полость матки с соответствующим увеличением толщины миометрия, что делает возможным полное и безопасное удаление миомы во время гистероскопии второго этапа [1].

Лапароскопическая миомэктомия. Эта операция воспринимается многими гинекологами как более сложная, но преимущества реальны: низкая частота тяжелых послеоперационных осложнений, более быстрое выздоровление и отсутствие значительных различий в репродуктивных результатах между лапароскопической и абдоминальной миомэктомией. Предполагалось, что метод силовой морцелляции в пакете может минимизировать риск случайного распространения ткани. Противопоказаниями к лапароскопической миомэктомии обычно являются интрамуральные миомы размером 10—12 см и более или множественные миомы (≤4 см) матки различной локализации, требующие многочисленных разрезов. Размеры и локализация основного узла миомы служат основными критериями для выбора подходящего лапароскопического доступа [1, 20—22].

Лапароскопическая гистерэктомия. Гистерэктомия долгое время считалась стандартным хирургическим лечением симптоматических интрамуральных и подслизистых фибромиом, особенно у женщин, не желающих забеременеть, или женщин в период менопаузы (40—50 лет). В США ежегодно проводится более 600 тыс. гистерэктомий [23]. Симптомная миома матки является основным показанием к гистерэктомии, и в последние десятилетия лапароскопическая гистерэктомия стала оптимальным хирургическим подходом для замены лапаротомии [24—26].

Зачем нам нужны новые варианты?

Крайне важны исследования и разработка альтернативных хирургическому вмешательству методов лечения миомы матки [21, 22]. Более того, вероятно, что снижение количества гистерэктомий и других хирургических процедур также приведет к снижению затрат на операцию и лечение при послеоперационных осложнениях.

Медикаментозная терапия

Пероральные контрацептивы, прогестины и внутриматочную систему, высвобождающую левоноргестрел, можно использовать «не по назначению», а для лечения пациенток с аномальными маточными кровотечениями, но они не показаны для лечения больных с миомой матки, потому что миома содержит рецепторы к прогестерону [27] (таблица).

Сравнение различных методов лечения больных с миомой матки [28]
Более того, внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел (ЛНГ-ВМС), противопоказана при миоме, которая деформирует полость матки [28]. Агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) нежелательно использовать более 3–6 мес подряд, так как он дает побочные эффекты (например, приливы и сухость влагалища) и может снизить минеральную плотность костной ткани. Контроль кровотечений достигается быстрее с применением новых препаратов, таких как улипристал ацетат (УПА), чем с аГнРГ, и, что важно, УПА обеспечивает устойчивый эффект, в то время как после завершения терапии аГнРГ наблюдается быстрый рост миомы [29] (рис. 2).
Рис. 2. Сравнение механизма действия а-ГнРГ и СМРП [29]. СМРП оказывают непосредственное влияние на миому матки, эндометрий и гипофиз посредством механизма, включающего регуляцию транскрипции генов. ECM — внеклеточный матрикс; ГнРГ —гонадотропин-рилизинг-гормон; а-ГнРГ — агонист гонадотропин-рилизинг-гормона; ММР — матриксная металлопротеиназа; СМРП — селективный модулятор рецептора прогестерона.

Селективные модуляторы рецепторов прогестерона и миома: что мы знаем? Селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП) представляют собой синтетические соединения, которые оказывают агонистический или антагонистический эффект на ткани-мишени, определяемый их связыванием с рецепторами прогестерона [30—32], причем их действие зависит от типа ткани [33—35]. Их смешанная активность зависит от привлечения кофакторов, которые регулируют транскрипцию в так называемом геномном пути, а также от негеномных взаимодействий с другими сигнальными путями. Хотя в последнее время появилось несколько гипотез [36], не известно точно, как СМРП облегчают менструальные кровотечения [28, 37] (см. рис. 2).

Четыре члена семейства сложных СМРП были изучены в клинических (фаза III) исследованиях: мифепристон, асоприснил, УПА и ацетат телапристона [38]. Показано, что все они уменьшают размер миомы и маточное кровотечение в зависимости от дозы.

Последний антипрогестин, который был изучен в крупных клинических испытаниях, УПА действительно показал многообещающие результаты с точки зрения эффективности и безопасности. Его сравнивали с плацебо и ацетатом лейпролида (аГнРГ) в двух рандомизированных исследованиях [29, 39], и было обнаружено, что УПА оказывает устойчивый эффект (до 6 мес) у женщин, которые не подвергались хирургическому вмешательству после 3-месячного периода наблюдения. Важно отметить, что индуцированные эффекты СМРП на эндометрий, которые теперь описываются как изменения эндометрия, связанные с модулятором рецептора прогестерона, и присутствуют почти у 70% пациенток в конце лечения, оказались доброкачественными и обратимыми, так как они исчезали через 2 мес после окончания терапии.

Долгосрочное прерывистое использование СМРП. В ряде исследований изучались безопасность и эффективность использования утвержденной дозы УПА 5 мг в условиях повторной прерывистой терапии (4 курса) [34, 40]. Процент субъектов, определенных как находящиеся в аменорее после индивидуальных курсов лечения (1, 2, 3 и 4 в исследовании), составлял соответственно 75,8, 84,1, 86,4 и 87,5%. Показатель [41] балльной шкалы графической диаграммы оценки менструальной кровопотери (ГДОМК) был определен при начальном скрининге и после курсов 1, 2 и 4 для оценки менструального кровотечения в период без лечения. Медиана при скрининге составляла 224,0 балла ГДОМК, значительно снижаясь с каждым последующим курсом и, наконец, достигла 77,5 балла после 4-го курса [34, 42]. Уменьшение узлов миомы также было продемонстрировано снижением объема трех крупнейших миом, которое становилось все более значимым с каждым дополнительным курсом (рис. 3)

Рис. 3. Влияние на уменьшение объема миомы четырех 3-месячных курсов приема 5 мг улипристала ацетата в день. Интервал между двумя курсами лечения составил два естественных цикла.
[40].

На основании имеющихся данных, касающихся безопасности эндометрия после четырех курсов лечения, не наблюдалось увеличения числа более серьезных нарушений состояния эндометрия, таких как гиперплазия с атипией или карциномой эндометрия. Недавние исследования, проведенные J. Courtoy и соавт. [43, 44], показали важную роль УПА в восстановлении внеклеточного матрикса, индуцированного матриксной металлопротеиназой (ММР2), предлагая объяснение длительного положительного эффекта. Действительно, эти исследования убедительно указывают на многофакторные механизмы действия, включающие постоянное ингибирование пролиферации клеток; ограниченный период гибели клеток; ремоделирование коллагеновых волокон, сопутствующее стимуляции активности ММP и более низким уровням экспрессии эндогенных ингибиторов ММPs (тканевых ингибиторов ММPs) [43—45].

Новые подходы и алгоритмы для женщин в период менопаузального перехода, не планирующих беременность, но желающих сохранить матку. Крайне важно учитывать ключевые факторы, определяющие лечение пациенток с миомой матки: возраст пациентки, тяжесть симптомов (боль, кровотечение и бесплодие), желание сохранить матку, локализацию и объем миомы матки в соответствии с классификацией методов консервативного и оперативного лечения больных с миомой матки Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO), которая была одобрена в 2011 г. и пересмотрена в 2016 г. Следующие подходы перечислены в соответствии с классификацией FIGO (рис. 4).

Рис. 4. Лечение женщин в пременопаузе, желающих сохранить свою матку, с единичной или множественной миомой типа 2—5. В этом случае предлагается длительная (от двух до четырех 3-месячных курсов) прерывистая терапия улипристала ацетатом [1].

Тип 0 или 1-й тип миомы. При наличии миомы типа 0 или 1-го типа (<3 см) показана гистероскопия. Если миома относится к 1-му типу, но больше 3 см или если пациентка страдает анемией, перед гистероскопией может быть назначена медикаментозная терапия (СМРП или аГнРГ).

Миомы 2-го типа или 2—5-го типа (единичные или множественные), деформирующие полость матки. В большинстве случаев у женщин в пременопаузе имеется увеличенная матка с множественными симптомными узлами миомы или крупной различной миомой 2—5-го типа (см. рис. 4). Было обнаружено, что среди пациенток, получавших 5 мг УПА в течение четырех курсов по 3 мес, их число с клинически значимым уменьшением объема миомы увеличилось с 62,3% после 1-го курса до 78,1% после 4-го курса, что свидетельствует о большей пользе повторных курсов. Доля женщин с клинически значимым снижением — более 50% также увеличилась с 1-го курса (37,2%) до 4-го курса (63,8%). Более того, средний балл по шкале РДОМК в период отсутствия лечения снижался с каждым последующим курсом [1].

В случае рецидива симптомов УПА может назначаться повторно. Действительно, исследование, проведенное B. Fauser и соавт. [46], подтвердило профиль безопасности расширенного и повторного 3-месячного применения УПА для лечения пациенток с симптомной миомой матки. Повторные курсы лечения больных УПА не привели к выводам, вызывающим обеспокоенность в отношении гистологического исследования эндометрия, толщины эндометрия или лабораторных исследований.

Печеночная токсичность и УПА

Европейское агентство по лекарственным средствам объявило о временных ограничительных мерах в феврале 2018 г., поскольку 5 случаев лекарственного повреждения печени, 4 из которых закончились трансплантацией печени, потенциально были связаны с ежедневным приемом УПА 5 мг.

Комитет по оценке риска фармаконадзора (PRAC — Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) впоследствии сделал временные рекомендации, советуя врачам не назначать новым пациенткам и не начинать новые курсы лечения тем, кто уже принимает препарат. В мае 2018 г. статус УПА как потенциального «возбудителя» повреждения печени не был ни подтвержден, ни полностью исключен, и PRAC распространил руководящие принципы, чтобы минимизировать риски повреждения печени, позволяя пациентам возобновить лечение [28, 47]. УПА не входит ни в одну из терапевтических категорий препаратов, связанных с повышенным риском нарушения функции печени. В клинических испытаниях III фазы подробный аналитический обзор показал изолированное временное увеличение нескольких показателей функции печени до, во время и/или после лечения у очень немногих пациенток. К сожалению, у некоторых людей, подвергшихся воздействию терапевтической дозы УПА, может развиться идиосинкразическое повреждение печени с потенциально серьезными клиническими последствиями, но в настоящее время нет биомаркеров для идентификации ответной реакции пациенток на лечение препаратом до его начала. Принимая во внимание, что среди 765 тыс. пациенток только у 5 выявлены острые нарушения функции печени, и в клинических исследованиях не было зарегистрировано никаких признаков повреждения печени [47], можно было бы предположить, что это действительно очень редкие идиосинкразические случаи. Нет никаких сомнений в том, что исключение пациенток с аномалиями печени или расстройствами при скрининге (как это было сделано в ходе клинических испытаний) и мониторинг ферментов печени во время курсов лечения дополнительно минимизируют риски [28, 46, 47]. Преимущества УПА для лечения миомы все же остаются очевидными. В настоящее время нет другой медицинской альтернативы хирургическому вмешательству при лечении больных с умеренными и тяжелыми клиническими проявлениями миомы матки [48].

Заключение

Симптомные миомы матки требуют хирургического и/или консервативного медикаментозного лечения. Соответствующее лечение часто включает хирургическое вмешательство, такое как гистерэктомия или миомэктомия. Гистерэктомия обеспечивает наиболее эффективное щадящее лечение больных с фибромиомами, но во многих случаях неприемлема. Выбор определяется размером, количеством и расположением миомы, а также личным опытом гинеколога и имеющимся оборудованием. В то же время необходимость медикаментозной терапии остается реальностью. Важно разработать новые методы лечения, поскольку существует острая необходимость в альтернативах хирургическому вмешательству, особенно когда целью является сохранение матки.

Исследования с SPRMs в настоящее время предоставляют все больше доказательств решающей роли прогестерона в различных механизмах, вовлеченных в патофизиологию миомы матки. Применение УПA (один из членов семейства соединений SPRM) было исследовано в крупных клинических испытаниях, и его длительное прерывистое использование было тщательно оценено, что дало обнадеживающие результаты для новых перспектив на будущее.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) Минздрава России утвердила обновленную российскую инструкцию по медицинскому применению улипристала ацетата (06.05.19 № 02и-1168/19).

Сведения об авторах

Зайдиева Я.З. — д.м.н., проф.; e-mail: 7726101@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0003-4911-719Х;

Гулиева Л.Н. — врач акушер-гинеколог; e-mail: dr.gulieva@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail