Введение

Аваскулярный некроз (АН) головки бедренной кости представляет собой серьезную ортопедическую проблему, поскольку характеризуется гибелью костной ткани в результате нарушения кровоснабжения [1]. Такое ишемическое поражение часто приводит к изнуряющей боли, дисфункции сустава, а на более поздних стадиях — к его разрушению, что значительно ухудшает качество жизни пациента [2]. Несмотря на то что с АН связывают несколько этиологических факторов — травмы, прием кортикостероидов, чрезмерное употребление алкоголя и различные системные заболевания, единая позиция в отношении этиологии и патогенеза заболевания до сих пор не выработана [3]. В последние годы к этиологическим факторам присоединился COVID-19. Главной проблемой для клиницистов остается эффективное лечение.

Традиционно лечение АН варьирует от хирургических вмешательств, таких как декомпрессия стержня и тотальная артропластика тазобедренного сустава, до консервативного лечения.

Последнее, включающее такие методы, как ограничение ношения тяжестей, фармакотерапия и физиотерапия, применяется в основном на ранних стадиях заболевания [4]. Поскольку распространенность АН продолжает расти, особенно среди молодого населения, особое внимание уделяется пониманию и оптимизации консервативных методов лечения [5].

Консервативные методы лечения, которые исторически рассматривались как промежуточные решения или подходили для лечения АН на ранних стадиях, сегодня подвергаются тщательной оценке с точки зрения их потенциала в качестве основной терапии. Возрождение интереса к этим методам связано в первую очередь с прогрессом в понимании патофизиологии заболевания и осознанием того, что ранние вмешательства могут существенно изменить его течение [6]. Например, появляется все больше доказательств того, что разумно проведенные нехирургические вмешательства могут не только облегчить симптомы, но и предотвратить или отсрочить необходимость более инвазивных процедур, особенно у молодых пациентов, которые получают возможность рассчитывать на несколько десятилетий использования суставов [7]. Более того, подход, ориентированный на пациента, в современном здравоохранении подчеркивает необходимость развития методов лечения, которые не только эффективны, но и соответствуют образу жизни пациентов, их профессиональным потребностям и долгосрочным целям в отношении здоровья [8]. Консервативные методы лечения часто отвечают этим критериям, поскольку они, как правило, менее инвазивны, имеют меньший период восстановления и более органично вписываются в повседневную жизнь пациентов по сравнению с хирургическими методами. Развивающаяся область регенеративной медицины также открывает возможность использования собственных механизмов заживления организма — перспектива, которая по-прежнему тесно связана с безоперационной стратегией лечения [9].

Однако, несмотря на очевидные преимущества, консервативные методы лечения не лишены трудностей. Разнообразие пациентов, различные стадии заболевания на момент установления диагноза и многофакторная природа АН делают необходимым персонализацию, оптимизацию и постоянную оценку этих методов лечения с учетом появляющихся доказательств [10]. Именно в этом контексте позиционирует себя данный обзор, пытаясь наметить ландшафт консервативных методов лечения АН головки бедренной кости. Действительно, по мере того как консервативные методы набирают обороты в лечении АН, мультидисциплинарный подход становится все более необходимым. Врачи-ревматологи, врачи — хирурги-ортопеды и даже врачи-диетологи теперь часто сотрудничают в разработке целостных схем лечения. Такая командная работа отражает понимание того, что АН — это не только ортопедическая проблема, но и проблема, отражающая элементы метаболизма, генетики и образа жизни, которые служат основанием для комплексного лечения [11].

Другим движущим фактором является эволюция диагностических инструментов. Усовершенствованные методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ), и современные биохимические маркеры теперь могут выявлять АН на более тонких стадиях, что открывает более широкие возможности для консервативного лечения [12]. Пересечение технологий и терапии обещает не только улучшение исходов, но и потенциал для превентивных и профилактических стратегий.

Нельзя игнорировать социально-экономический аспект АН. Поскольку хирургические вмешательства часто требуют больших затрат, поиск эффективных консервативных стратегий приобретает решающее значение с точки зрения экономики здравоохранения [13]. Во многих частях мира, где доступ к современным хирургическим учреждениям ограничен или стоит недешево, хорошо организованное консервативное лечение может изменить жизнь, обеспечив облегчение боли и восстановление функций [14].

Наконец, незаменимую роль играют расширение прав и возможностей пациента, его просвещение. В эпоху, когда пациенты все чаще участвуют в совместном принятии решений, понимание спектра, эффективности и ограничений консервативных методов лечения является жизненно важным. Это не только способствует осознанному выбору, но и выравнивает ожидания, способствует приверженности и оптимизирует результаты [2].

Цель обзора — проанализировать эффективность, ограничения и накапливаемые доказательства консервативных методов лечения аваскулярного некроза головки бедренной кости.

Благодаря этому мы хотим предоставить клиницистам и исследователям консолидированную базу знаний для обоснования выбора лечения и определения направлений будущих исследований.

Материал и методы

Проведен комплексный и систематический поиск в электронных базах данных PubMed, Scopus и Google Scholar, охватывая публикации с января 2020 г. по август 2023 г. Поиск структурирован с использованием комбинаций следующих терминов и их синонимов: «аваскулярный некроз» ИЛИ «остеонекроз», «бедренная кость» ИЛИ «головка бедренной кости», «консервативное лечение» ИЛИ «безоперационное ведение».

Критериями включения были оригинальные научные статьи, отчеты о случаях, когортные исследования и обзорные исследования, в которых четко документировались результаты лечения пациентов после консервативных методов лечения АН головки бедренной кости. Критериями исключения были статьи, написанные не на английском языке, исследования, посвященные исключительно хирургическим вмешательствам при АН (без сравнительной консервативной группы), исследования, не имеющие отношения к теме АН головки бедренной кости, и письма в редакцию.

Два независимых рецензента скрупулезно извлекли из подходящих исследований следующие данные: авторы, год публикации, дизайн исследования, пациенты, детали использованных консервативных вмешательств, результаты, последующее наблюдение и неблагоприятные события. Несоответствия между мнениями рецензентов решались путем взаимного обсуждения и при необходимости посредничества третьего рецензента.

Результаты

В результате применения стратегии систематического поиска найдено 376 публикаций в различных базах данных, включая PubMed (n=281), Medline (n=26) и Scopus (n=69). В ходе последующего процесса дедупликации выявлены и удалены 172 дублирующиеся статьи, в результате чего 204 уникальных исследования допущены к скринингу. Оставшиеся труды подвергнуты тщательному отбору на предмет их соответствия теме АН головки бедренной кости. На этом этапе исключено 179 записей по различным причинам, таким как недостаточная релевантность АН головки бедренной кости (n=79); язык публикации не английский (n=8); недостаточное количество данных или недостаточный акцент на нехирургических методах лечения (n=92). Это привело к включению 28 статей, которые подвергнуты дальнейшей оценке соответствия требованиям. В ходе этой оценки из обзора исключено 17 публикаций, в основном состоящих из писем или комментариев, не относящихся к научным исследованиям. Таким образом, в общей сложности 11 полнотекстовых статей признаны приемлемыми и включены в окончательный качественный синтез, что обеспечило полноту обзора и наличие достаточного количества релевантных данных, относящихся к АН головки бедренной кости [2, 14—23] (рис. 1). В табл. 1 приведена подробная информация о включенных исследованиях.

Рис. 1. Схема отбора статей по методу PRISMA.

АН — аваскулярный некроз.

Таблица 1. Исследования, включенные в обзор [2, 14—23]

Примечание. BMSCs — мезенхимальные стромальные клетки костного мозга; HBO — гипербарическая кислородная терапия; GFP — зеленый флуоресцентный белок; ESWT — экстракорпоральная ударно-волновая терапия; ACTH — адренокортикотропный гормон; VEGF —фактор роста эндотелия сосудов.

Обсуждение

В данном комплексном обзоре литературы рассматривается потенциал консервативных методов лечения АН головки бедренной кости. Рассмотренные исследования демонстрируют широкий спектр консервативных вмешательств, подчеркивая их потенциал в облегчении симптомов и замедлении прогрессирования заболевания, особенно на ранних стадиях. Неоднородность результатов лечения, во многом обусловленная стадией заболевания на момент начала вмешательства, подчеркивает необходимость персонализированных схем лечения. Междисциплинарный подход, появление новых диагностических средств и социально-экономические аспекты еще больше подчеркивают сложность и необходимость комплексного подхода к лечению АН. Перспективные направления регенеративной медицины и подходы, ориентированные на пациента, указывают на изменение парадигмы в сторону более устойчивых и менее инвазивных стратегий лечения, способствуя совместным усилиям по смягчению ортопедических и системных последствий АН.

Некроз костной ткани протекает по схожей схеме у взрослых и детей, однако имеются заметные различия, связанные с разной степенью зрелости хряща в головке бедренной кости. У детей эпифиз и проксимальный отдел бедренной кости остаются активными, что потенциально повышает вероятность регенерации костной ткани по сравнению с взрослыми, у которых рост костей завершен. Патофизиология этого заболевания до конца не изучена, но обычно оно развивается в две основные фазы. Сначала наступает ишемическая фаза, когда нарушается кровоснабжение кости, а затем — потенциальная фаза регенерации, когда пораженная кость может начать заживать [24—26].

Начало ишемии при АН часто остается нераспознанным до появления симптомов. Этиология, особенно нетравматических АН у детей, остается неясной, при этом рассматривается несколько теорий, такие как нарушение работы сосудов, тромбоз и прямое повреждение хряща [26, 27]. Конституциональная теория предполагает, что неправильный рост хряща может нарушить кровоснабжение эпифиза, что приводит к ишемии головки бедренной кости [15]. Диагноз часто устанавливается после того, как заболевание прошло фазу регенерации, это означает, что первоначальная ишемия может протекать с минимальной симптоматикой.

Такие диагностические инструменты, как рентгеновские снимки, недостаточно чувствительны к ранним ишемическим изменениям, поскольку они не затрагивают минеральный состав кости [28]. Для раннего выявления предпочтительны более чувствительные методы, такие как сцинтиграфия костей и МРТ, которые показывают снижение кровотока и изменения в костном мозге соответственно [29]. Окончательный диагноз подтверждается с помощью гистологического исследования, которое может выявить некротические клеточные изменения и отсутствие жизнеспособных остеоцитов в костных лакунах [30]. Исследования также отмечают влияние наследственного тромбоза на венозную окклюзию и последующий некроз [27], при этом значительное снижение количества эндотелиальных клеток-предшественников способствует нарушению неоангиогенеза при прогрессировании АН [31] (рис. 2).

Рис. 2. Патофизиология аваскулярного некроза головки бедренной кости после ишемии.

VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.

После нарушения кровоснабжения головки бедренной кости, инициирующего некроз, молекулярные сигналы привлекают мезенхимальные стволовые клетки (МСК) к некротическому участку под влиянием пронизывающих хрящ кровеносных сосудов, расположенных на уровне медиальной огибающей артерии [32]. Этот механизм крайне важен для терапевтических подходов [33]. Предыдущие исследования показали, что преждевременная реваскуляризация и аномальный рост хряща могут увеличивать головку бедренной кости, повышая ее уязвимость [32]. В результате чрезмерной неоваскуляризации в головку поступают МСК и моноциты, которые способствуют ремоделированию кости на фоне одновременного протекания двух процессов: остеокласты, образующиеся из моноцитов, рассасывают внешнюю субхондральную кость, а остеобласты строят ткань в ядре [9]. Это приводит к дегенерации субхондральной кости, которая видна на рентгеновских снимках как линия субхондрального перелома [28], вызывая разрушение вышележащего суставного хряща. Хрящ непосредственно не поражается при АН, но он страдает от разрушения поддерживающей его субхондральной кости [33]. Успешное восстановление формы и высоты головки бедренной кости — биологическая пластичность — требует сдерживающего лечения для обеспечения полного покрытия вертлужной впадины и подвижности сустава, что часто достигается путем хирургического вмешательства. Кроме того, сцинтиграфия может выявить реваскуляризацию как на некротической, так и на преднекротической стадии, что делает раннюю диагностику АН сложной, поэтому она наряду с МРТ остается критически важной для выявления этих изменений до того, как произойдет значительное повреждение костной и хрящевой ткани [34, 35].

Показано, что АН протекает по сложной схеме клеточной гибели и последующего формирования и резорбции костной ткани [36]. Процесс начинается с некроза адипоцитов и гемопоэтических клеток, за которым быстро следует интерстициальный отек костного мозга. Остеоциты начинают погибать в течение 2—3 ч после кислородного голодания, вызванного нарушением кровоснабжения, но гистологические признаки, такие как ядерный пикноз и пустые костные лакуны, становятся очевидными только через 24—72 ч [37]. Ядерный пикноз приводит к необратимой конденсации хроматина, за которой следует фрагментация ядер. Одновременно клеточные органеллы набухают, разрываются и в конечном итоге очищаются путем фагоцитоза. Последующие восстановительные процессы включают реваскуляризацию капилляров и реактивную гиперемию вокруг некротических участков, инициируя как резорбцию костной ткани, так и образование новой кости для ремоделирования мертвой ткани. Новая кость покрывает мертвые трабекулы, при этом происходит лишь частичная резорбция. Однако разрушается субхондральная кость, в основном из-за дисбаланса между резорбцией и формированием кости, что приводит к ослаблению костных трабекул, субхондральным переломам и разрушению суставов [38]. Исследования in silico с использованием конечно-элементного моделирования показали, что субхондральные переломы возникают в результате снижения целостности трабекул отменной субхондральной кости по сравнению с субхондральной пластинкой [39]. Рентгеновская визуализация выявляет эти изменения в виде участков просветления, указывающих на повышенную резорбцию кости, и участков склероза, показывающих, что трабекулы либо погибли, либо находятся в процессе восстановления [40].

F. Gómez и соавт. (2013) подчеркивают, что основной целью нехирургических, или консервативных, методов лечения, таких как ограничение ношения тяжестей, является улучшение функции бедра, уменьшение боли и отсрочка коллапса головки бедренной кости и некротических изменений. Это особенно актуально на начальных стадиях АН, когда у пациентов нет травмы в анамнезе [41]. Ограничение нагрузки с использованием трости, костылей или ходунков является одним из способов замедления прогрессирования заболевания. Однако в некоторых работах указывается, что снижение реактивных сил в суставах не замедляет прогрессирование заболевания [42].

Разнообразные фармакологические препараты, включая использование бисфосфонатов, статинов и вазодилататоров, рассмотрены в том числе R.K. Sen и соавт. (2009). Показано, как именно эти методы лечения применяются на ранних стадиях АН, но их эффективность по-прежнему ограниченна из-за недостатка доказательств и отсутствия четких рекомендаций, что в конечном итоге приводит многих пациентов к хирургическому вмешательству [43, 44]. В исследованиях применялись различные фармацевтические препараты и биологические методы лечения. Например, Y. Fang и соавт. [15] и W. Konarski и соавт. [2] сосредоточились на использовании целекоксиба, антикоагулянтов и других средств, что отражает акцент на фармакологическом манипулировании биологическими путями, вовлеченными в АН, такими как воспаление и коагуляция. A.N. Shankar и соавт. [20] и F. Yang и соавт. [21] сделали акцент на использовании клеточных методов лечения, таких как трансплантация дифференцированных остеобластов и стромальных стволовых клеток костного мозга, что свидетельствует о переходе к использованию регенеративного потенциала клеточных компонентов для смягчения последствий АН.

Бисфосфонаты рекомендуются на ранних стадиях АН. Они действуют путем ингибирования активности остеокластов и снижения перестройки костной ткани, тем самым предотвращая нарушение костной архитектоники [29]. В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали эффективность алендроната и плацебо у пациентов с нетравматическим АН II—III стадии по Штейнбергу. У пациентов, принимавших препарат, произошло 2 коллапса из 29 оцененных головок бедренной кости, в то время как у пациентов группы плацебо произошел коллапс 19 из 25 оцененных головок бедренной кости [45]. Однако другое проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, C.H. Chen и соавт., не подтвердило эти выводы [46]. Не было существенных различий в рентгенографических результатах, профилактике тромбоэмболии легочной артерии или улучшении качества жизни между плацебо и лечением [46, 47]. Таким образом, результаты приведенных исследований неубедительны. Некоторые из них имеют ограничения в методологии, включая отсутствие контрольной группы. Скудость имеющихся данных не позволяет сформировать рекомендации по дозированию и продолжительности терапии бисфосфонатами.

Терапия статинами может препятствовать кортикостероид-индуцированному адипогенезу и остеонекрозу головки бедренной кости. Тем не менее, как и при терапии бисфосфонатами, рекомендаций по применению статинов нет. Результаты M. Ajmal и соавт. показали отсутствие разницы в возникновении остеонекроза между пациентами, принимающими и не принимающими кортикостероиды [48]. Напротив, J.W. Prichett и соавт. наблюдали значительное снижение частоты АН у пациентов, принимавших стероиды и получавших статины [49]. Сообщалось о благоприятном влиянии вазодилататора илопроста на радиографические и клинические исходы у пациентов с ранними стадиями АН. T. Claßen и соавт. исследовали эффект илопроста у 108 пациентов с остеонекрозом; медиана наблюдения за пациентами составила 49,7 мес. Большинство (74,8%) пациентов отметили уменьшение субъективных жалоб, оцененное по визуальной аналоговой шкале. Однако пациенты с более низкой стадией заболевания имели лучшие результаты [50]. Некоторые авторы предполагают, что эноксапарин может замедлить прогрессирование остеонекроза, если терапия проводится на ранних стадиях заболевания [51], однако данные о его эффективности остаются ограниченными.

Описано применение различных ударно-волновых аппаратов. Опубликовано несколько описаний исследований с применением экстракорпоральной ЭУВТ при АН с многообещающими результатами [52]. Основным эффектом было уменьшение боли; у некоторых пациентов наблюдалась полная регрессия изменений на МРТ. Предполагаемый механизм действия ЭУВТ заключается в стимуляции остеобластической активности, что приводит к увеличению плотности костной ткани в области таза. S. Russo и соавт. заявили, что эффективность ЭУВТ более выражена на ранних стадиях заболевания и что ЭУВТ более эффективна, чем основная декомпрессия и трансплантация [53]. В исследованиях C.J. Wang и соавт. [16] и J.M. Chen и соавт. [17] также уделяется значительное внимание ЭУВТ. Показано, что ЭУВТ представляется важным неинвазивным методом лечения с различными уровнями эффективности. Подчеркнуто, что на терапевтические преимущества ЭУВТ могут влиять такие факторы, как стадия заболевания, при этом на ранних стадиях реакция более благоприятна.

E.M. Alves и соавт. [9] и H.X. Zhang и соавт. [33] исследовали ЭУВТ для лечения АН головки бедренной кости, используя акустические волны высокого давления для стимулирования остеогенеза и неоваскуляризации. В обзоре E.M. Alves и соавт. [9] оценивались результаты 5 исследований и установлено, что ударно-волновая терапия превосходит декомпрессию и алендронат в улучшении функциональных и рентгенологических показателей. У большинства пациентов положительный эффект наблюдался в течение 2—3 лет. Более широкий обзор, H.X. Zhang и соавт. [33], включает 17 исследований, в которых сравнивалась эффективность ЭУВТ отдельно или в сочетании с хирургическими вмешательствами, такими как стержневая декомпрессия и многократное сверление, с костной пластикой или без нее. Они пришли к выводу, что ЭУВТ не только дает больше преимуществ, чем хирургические вмешательства, но и улучшает результаты при сочетании с фармакологическим лечением. Этот метод предлагается как высокоэффективная методика лечения АН, демонстрирующая значительные долгосрочные преимущества.

Терапия с применением гипербарической оксигенации (ГБО), изученная I. Moghamis и соавт. [22] и M. Salameh и соавт. [23], становится альтернативным неинвазивным методом лечения, демонстрируя безопасность и удовлетворительные результаты, а также подчеркивая ее потенциальную роль на преколлапсных стадиях АН. В систематических обзорах Z. Li и соавт. [66] и Paderno и соавт. [57] изучили эффективность гипербарической оксигенации (ГБО) для лечения всех стадий остеонекроза головки бедренной кости. Z. Li и соавт. [66] пришли к выводу, что ГБО привела к значительному клиническому улучшению по сравнению с контролем за счет повышения парциального давления кислорода в тканях и стимуляции остеобластов, остеокластов, фибробластов и костных морфогенных белков. Это привело к неоваскулогенезу, остеогенезу, уменьшению воспаления, содержания маркеров воспаления, таких как TNF и IL-6, и увеличению содержания маркеров костной массы. Paderno и соавт. [57] подтвердили эти выводы, отметив статистически значимые функциональные улучшения у пациентов, получавших ГБО. Они предложили протокол из 60—90 ежедневных сеансов ГБО при давлении 2—2,5 атм в течение часа каждый, хотя лечение стоит от $6000 до $9000 и требует специального оборудования. Признано, что ГБО можно применять для лечения таких состояний, как отравление угарным газом, радионекроз, газовая эмболия, декомпрессионная болезнь и ожоги. Ее применение при остеонекрозе головки бедренной кости, одобренное десятой Европейской консенсусной конференцией по гипербарической медицине [49], является вспомогательной терапией, что расширяет возможности использования ГБО в клинических условиях. Недавние исследования в области тканевой инженерии и регенеративной терапии способствуют углублению нашего понимания методов лечения АН. Эти усилия направлены на уточнение свойств инженерных материалов для повышения способности к регенерации, что подкрепляется более глубоким пониманием патобиологии заболевания [58, 59]. Основные технологии включают клеточную терапию с использованием МСК, полученных из костного мозга, терапию факторами роста, металлические имплантаты и передовые технологии производства, такие как 3D-биопринтинг и неопринтинг для создания керамических и полимерных скаффолдов. Эти технологии остаются экспериментальными, но их потенциальные преимущества и недостатки активно изучаются для оптимизации результатов регенерации при АН [60, 61].

Клеточная терапия эффективна при лечении АН ранних стадий, особенно II стадии [62]. Используются МСК, которые имеют решающее значение для регенерации костной и хрящевой ткани. Обычно МСК получают из костного мозга в виде аспиратов, культур или концентратов, а также они могут быть получены из жировой ткани или пуповины [63].

В дополнение к МСК стволовые клетки, полученные из жировой ткани (ADSCs), изучаются на предмет их регенеративного потенциала при АН. Эти клетки можно вводить внутриартериально или непосредственно в некротическую зону, чтобы использовать их мультипотентность и паракринные сигнальные способности, которые позволяют им нацеливаться на поврежденные ткани и восстанавливать их [64]. Известна роль МСК в регенерации костной ткани и инициировании реваскуляризации некротических тканей при АН. Они регулируют как формирование, так и резорбцию костной ткани, секретируя цитокины IL-1β, IL-6, IL-11 и остеопротегерин (OPG), факторы роста PDGF, TGF-β, FGF-2 и хемокины, включая RANKL, которые играют важную роль в этих процессах [65, 66]. Эти клетки также влияют на активность остеокластов через сигнальный путь NF-κB, где рецепторный активатор ядерного фактора kappa-В (RANK) способствует, а OPG ингибирует образование остеокластов [65]. Использование клеточных методов лечения предлагает менее инвазивную альтернативу хирургическим вмешательствам, что подчеркивает их потенциал в качестве преобразующего подхода к лечению АН.

J. Pak и соавт. представили два отчета о случаях, в которых изучался регенеративный потенциал стволовых клеток, полученных из жировой ткани, в сочетании с богатой тромбоцитами плазмой для заживления костей [67]. Исследователи наблюдали формирование костномозговой ткани в некротических областях головки бедренной кости у обоих пациентов, что свидетельствует о многообещающих результатах регенерации кости [67, 68].

Не так давно методы генной инженерии применены для расширения возможностей МСК для регенерации кости, особенно в контексте некроза головки бедренной кости. Генетически модифицировав МСК для сверхэкспрессии ключевых факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF) и костный морфогенетический белок (BMP), исследователи значительно улучшили регенеративные способности этих клеток. Сверхэкспрессия этих факторов усиливает клеточную сигнализацию, направляя больше клеток в поврежденную область и усиливая анаболическую активность, включая формирование костей и васкуляризацию. Эффективность этого подхода продемонстрирована на модели кролика, где МСК, трансфицированные FGF-2 и имплантированные в ксеногенную костную ткань (XACB), вызвали усиленную регенерацию кости. Увеличение экспрессии FGF-2 подавляло провоспалительный цитокин TNF-α, тем самым улучшая регенерацию кости в модели остеонекроза, вызванного стероидами [69, 70].

В другом исследовании использовались МСК из кости, генетически модифицированные для экспрессии VEGF и BMP-6, в сочетании с гидрогелем из полилактида-ко-гликолида (PLAGA). При подкожной имплантации отмечено заметное увеличение костеобразования и ангиогенеза через 4 нед, что подчеркивает терапевтический потенциал для лечения АН [71, 72]. Дальнейшие исследования включали опосредованную аденовирусом экспрессию BMP-2 и базового FGF в стволовых клетках костного мозга (СККМ) в сочетании с деминерализованным костным матриксом в эксперименте на собаках. Этот инновационный подход привел к значительному увеличению регенерации кости, усилению васкуляризации и улучшению механических свойств кости, таких как прочность на изгиб и сжатие, по сравнению с контролем в модели АН [73].

Исследования показали, что МСК имеют ряд недостатков, связанных с их малым количеством и болезненным процессом извлечения, который может сопровождаться хирургическими осложнениями. Поэтому для регенерации кости при АН использованы ADSC, которые легко выделяются и представлены в большем объеме, чем МСК. Продемонстрировано, что остеогенно индуцированные ADSC могут вызывать регенерацию кости на модели кролика [74]. Клиническое исследование продемонстрировало использование ADSC у 2 пациентов, которым аутологичные ADSC введены в пораженные бедра, и пациенты обследованы через 3 мес. Другие стволовые клетки, такие как стволовые клетки из пульпы зубов (DPSCs), синовиальные мезенхимальные стволовые клетки (SDMSCs), мезенхимальные стволовые клетки из крови (BDMSCs) и мезенхимальные стволовые клетки из пуповины (UCSMSCs), также изучены, но представленные данные не однообразны и описывают единичные попытки с неоднозначными результатами [75].

Факторы роста играют важнейшую роль в усилении дифференцировки стволовых клеток и сосудистого генеза, что имеет жизненное значение для остеогенеза и заживления костей. Ключевые факторы роста, такие как BMP, VEGF, фактор роста гепатоцитов (HGF) и тромбоцитарный фактор роста, эффективно стимулируют дифференцировку МСК в остеобласты и хондробласты [76]. Эти факторы особенно выгодны при лечении АН головки бедренной кости, поскольку их можно вводить неинвазивно с помощью инъекций или использовать в сочетании с хирургическим вмешательством и тканеинженерными трансплантатами или скаффолдами. Этот метод позволяет избежать необходимости дополнительных хирургических вмешательств, упрощает лечение и потенциально улучшает результаты восстановления. Факторы роста для регенерации костной и сосудистой ткани некротизированных головок бедренных костей уже применяются в клинической практике (табл. 2). Они могут быть введены инъекционно или доставляться путем сверхэкспрессии генетически трансфицированными стволовыми клетками.

Таблица 2. Терапия факторами роста [76—88]

Костные морфогенетические белки (BMP) играют решающую роль в стимулировании мезенхимальных прогениторных клеток к формированию костной и хрящевой ткани, что дает значительные преимущества при таких заболеваниях, как АН головки бедренной кости [89, 90]. В частности, группы BMP 2, 6 и 7 показали высокую эффективность в этом отношении [75]. Эти BMP часто используются вместе с VEGF — ангиогенным фактором, способствующим васкуляризации [76, 77]. Исследование X.W. Ma и соавт. с включением 36 кроликов с индуцированным АН показало, что сочетание BMP-2 и VEGF-165 со СККМ во время декомпрессии ядра привело к более активному восстановлению кости и ангиогенезу по сравнению с другими методами, что подчеркивает мощный синергический эффект BMP и VEGF в продвижении дифференциации и ангиогенеза [91].

Кроме того, HGF, другой эндотелиальный фактор роста, идентифицирован как сильный промотор ангиогенеза и клеточной дифференцировки, потенциально более сильный, чем VEGF [76, 77]. Высокие концентрации HGF были особенно эффективны для остеогенной дифференцировки МСК и восстановления тканей на моделях кроликов [88]. J. Wilczyński и A. Kasprzak оценили динамику изменений изометрической силы и мышечного пояснично-тазового дисбаланса при лечении женщин с болью в пояснице [92]. В исследовании Q. Wen и соавт. сочетание HGF с фибриновым клеем — вспомогательным материалом для дифференцировки клеток — значительно усилило дифференцировку клеток и ангиогенез в МСК, полученных от кроликов. Эта комбинация оценена на 30 моделях кроликов и показала, что она эффективно поддерживает дифференцировку и регенерацию при некрозе головки бедренной кости [93]. Эти исследования в совокупности подчеркивают потенциал таких факторов роста, как BMP, VEGF и HGF, в тканевой инженерии, особенно в лечении и регенерации костной и хрящевой тканей [94—97]. Кроме того в ряде исследований большое внимание уделяется методам регенеративной и медицинской реабилитации [98—103].

Гетерогенность включенных исследований. Типы исследований, включенных в данный обзор, отличаются значительной неоднородностью: от отчетов о случаях и экспериментальных исследований до проспективных исследований и обзоров. Разнообразие дизайна исследований может затруднить подготовку всеобъемлющих выводов или сравнений.

Включение исследований на животных и in vitro. В данный обзор включены исследования с участием животных и моделей in vitro, которые могут не иметь прямого отношения к физиологии и патологии человека, что ограничивает возможности применения полученных результатов к пациентам.

Разнообразные вмешательства и результаты. В обзоре исследований представлены самые разные вмешательства, начиная от фармакологических препаратов, таких как бисфосфонаты и статины, и заканчивая физическими методами, такими как экстракорпоральная ударно-волновая терапия (ЭУВТ) и гипербарическая кислородная терапия (ГБО). Такой широкий спектр методов лечения может затруднить определение наиболее эффективных консервативных методов лечения.

Отсутствие рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). В обзоре представлено ограниченное количество РКИ, которые имеют решающее значение для определения эффективности терапевтических вмешательств. Отсутствие РКИ может повлиять на обоснованность рекомендаций и выводов.

Выводы

Целью данного комплексного обзора литературы было выяснить эффективность и возможности применения консервативных методов лечения аваскулярного некроза головки бедренной кости. В ходе исследований подчеркнуто, что консервативные подходы, начиная от фармакологических, таких как бисфосфонаты и статины, и заканчивая физиотерапевтическими методами, такими как экстракорпоральная ударно-волновая терапия и гипербарическая кислородная терапия, имеют значительные перспективы, особенно на ранних стадиях заболевания. Консервативные методы лечения направлены в основном на облегчение симптомов, замедление прогрессирования заболевания и повышение общего качества жизни больных. Полученные результаты проясняют нюансы стратегии консервативного лечения, характеризующиеся выраженной гетерогенностью результатов лечения. На эту вариабельность в значительной степени влияют стадия заболевания на момент начала вмешательства и конкретные методы терапии. В ряде исследований отмечается потенциал регенеративных и клеточных методов лечения, что свидетельствует о появлении инновационных парадигм в консервативном лечении аваскулярного некроза. Однако необходимо подчеркнуть наличие заметных ограничений в доступной литературе, включая преобладание исследований с небольшим размером выборки и различной степенью методологической строгости. Наличие таких ограничений обусловливает необходимость осторожной интерпретации полученных результатов и призывает к проведению дальнейших хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований для укрепления доказательной базы, поддерживающей консервативные стратегии лечения аваскулярного некроза головки бедренной кости. Будущие исследования должны быть направлены на стандартизацию протоколов лечения и изучение всего потенциала регенеративных методов лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.