Введение

Остеоартрит коленного сустава (ОКС) является одним из наиболее распространенных и инвалидизирующих заболеваний суставов в мировой популяции. Старение населения, рост числа людей с избыточной массой тела, что само по себе является известными рисками, угрожает всплеском проблемы ОКС в ближайшие годы. Это заболевание, весьма характерное для возрастных популяций, само по себе ухудшает качество жизни за счет боли и ограничения мобильности пораженных им людей [1, 2].

Патогенез ОКС существенно глубже только лишь дегенерации и механического износа суставного хряща, в развитие данного патологического состояния включены все структуры сустава, изменения регистрируются в синовиальной жидкости, субхондральной кости, связках и околосуставных мышечно-сухожильных структурах. В настоящий момент фокус восприятия патологических процессов, определяющих ОКС, сместился с механистического понимания в сторону рассмотрения воспалительных процессов как ведущих и определяющих его течение [3].

Основные методы консервативного лечения, такие как применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), местное (в том числе инъекционное) использование глюкокортикостероидов (ГКС), физиотерапия, в основном имеют симптоматический характер и мало влияют на основные причины развития и прогрессирования данной патологии. Более того, продленное применение таковых средств и методов лечения может привести к ряду осложнений, таких как НПВС-ассоциированная гастропатия, либо к прямому повреждению суставного хряща при внутрисуставном введении ГКС [4].

Реконструктивная хирургия, в особенности эндопротезирование коленного сустава, является ультимативным лечением для запущенных случаев ОКС, однако такому лечению присущи известные риски, и оно не всегда может быть приемлемым или предпочтительным для каждого пациента, в частности из-за его возраста, наличия и выраженности сопутствующей патологии, даже индивидуальных предпочтений. Эти обстоятельства демонстрируют наличие некоего разрыва в спектре методов лечения, остро обозначая необходимость в отыскании новых, пригодных не только для борьбы с последствиями развития ОКС, но и потенциально способных обратить вспять процесс его развития у конкретного пациента [5, 6].

Аутологичная стромально-васкулярная фракция жировой ткани (SVF) представляет собой гетерогенную клеточную популяцию, которая состоит не только из мультипотентных клеток жировой фракции, она также имеет в своем составе макрофаги, эндотелиоциты, перициты и другие клеточные линии. Столь разнообразный состав SVF представляется перспективным для воздействия как на дегенеративный, так и на воспалительный элементы патогенеза ОКС. Собственно мультипотентные клетки жировой ткани могут иметь потенциал хондрогенеза и репаративной регенерации для окружающих тканей, тогда как остальные клеточные продукты могут оказывать воздействие на воспалительный аспект развития остеоартрита [7].

Последние достижения регенеративной медицины выявили возможности SVF не только как симптоматического средства, но и как перспективного средства для изменения направления течения патологического процесса. Данные свойства могут изменить подход к консервативному лечению ОКС, выведя его за рамки сугубо симптоматических усилий [8].

Более того, аутологичный характер SVF минимизирует иммунологические риски и обеспечивает уровень безопасности, сопоставимый с наиболее распространенными на данный момент консервативными методами лечения за счет использования исключительно собственных клеток пациента. С учетом таких рисков, как старение населения, распространение ожирения, особенно востребованными становятся инновационные методы лечения, что позволило бы не только улучшать состояние пациентов, но и существенно влиять на само течение патологического процесса [6, 9, 10].

SVF-терапия является новым и многообещающим методом регенеративной медицины, основанным на применении аутологичных клеточных продуктов жировой ткани пациента.

Цель обзора — осуществить критическую оценку массива сведений о клинических эффектах SVF-терапии при лечении ОКС, представленных в зарубежной (англоязычной) литературе.

Рассмотрены следующие аспекты:

— Влияние потенциала SVF-терапии как средства улучшения качества жизни определенных групп населения на проблему ОКС как фактора здоровья современной человеческой популяции, подверженной старению, распространению ожирения и связанных с ним метаболических нарушений.

— Симптоматическое воздействие. Традиционные методы консервативного (НПВС, ГКС и прочее) и оперативного (эндопротезирование коленного сустава) лечения в основном имеют симптоматическую направленность и сопровождаются рядом ограничений и рисков. В свою очередь, SVF-терапия фокусируется на более глубоких звеньях патогенеза ОКС, что потенциально может не только существенно затормозить развитие патологического процесса, но и в целом изменить характер развития остеоартрита, вплоть до принятия им обратимого характера.

— Репаративный потенциал. Изучение возможностей SVF-терапии находится на передовой исследований в области регенеративной медицины. SVF, полученная из собственной жировой ткани пациента, содержит разнообразные клеточные линии, вызывающие регенеративный, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты. Аутологичный характер клеточного продукта минимизирует риск иммунопатологических реакций, обеспечивает более безопасный и персонализированный подход к лечению пациента, чем традиционные методы, упомянутые выше.

Материал и методы

Поиск и отбор публикаций, опубликованных за период с 2017 по 2023 г., осуществлялся по электронным базам в системах PubMed, Medline и Scopus, кроме того, производился дополнительный поиск исследований на основании списков литературы обнаруженных таким образом статей, дабы исключить пропуск не индексированных в этих системах публикаций. Поиск производился среди англоязычных публикаций, ключевые слова: «Stromal Vascular Fraction», и/или «SVF» вместе с «Knee Osteoarthritis», и/или «Adipose-derived stem cells», «Regenerative Medicine», и «Intra-articular Injection». Протокол обзора (ID 485428), база PROSPERO.

Критерии включения: оригинальные исследования, посвященные применению SVF-терапии для лечения ОКС; исследования клинических результатов применения SVF-терапии при лечении ОКС, как рандомизированные, так и наблюдательные исследования, в любом случае со сроком наблюдения не менее 3 мес.

Критерии исключения: из рассмотрения помимо дублей исключены исследования на животных, выборки меньше 10 пациентов, обзоры, метаанализы, публикации, в которых помимо SVF-терапии применялись и иные лечебные методы репаративной медицины (вследствие невозможности выделения специфических эффектов SVF-терапии), публикации дискуссионного, комментирующего и общего характера (включая редакционные статьи), не содержащие оригинальных исследовательских данных.

Анализу подвергались следующие представленные в отобранных публикациях данные: дата публикации, тип исследования, объем выборки, основные выводы и осложнения (нежелательные явления). Извлечение данных проводилось для каждой публикации независимо двумя исследователями из авторского коллектива, все расхождения полученных данных проходили процедуру согласования. Все включенные в обзор исследования оценивались по критериям качества с применением для рандомизированных контролируемых исследований методики оценки риска предвзятости Cochrane (Cochrane Risk of Bias tool) и шкалы Newcastle-Ottawa (Newcastle-Ottawa Scale) для наблюдательных исследований, что позволило оценить методическую основу обозреваемых исследований на предмет надежности и объективности, убедиться в достоверности их результатов.

Принципы поиска, критерии включения и исключения. Поиск по нескольким базам (PubMed, Medline и Scopus) обеспечил всесторонний и в достаточной мере полный охват опубликованных по изучаемому вопросу исследовательских научных данных профильного характера. Дополнительный поиск по библиографии обнаруженных в указанных выше системах публикаций позволил свести к минимуму объем упущенных из вида оригинальных исследований. Критерии включения и исключения сформулированы четко, соответствуют целям исследования и повышают уровень его объективности, прозрачности и воспроизводимости.

Потенциальные ограничения/уязвимости исследования: исследование ограничено англоязычным массивом данных, в результате чего возможен пропуск имеющих существенное значение результатов из источников иного происхождения, ограничения по объему выборки в 10 пациентов потенциально могли привести к игнорированию предварительных результатов, заслуживающих интереса, либо пилотных исследований.

Обработка и оценка данных. Надежность обработки данных обеспечивалась независимой работой над ними двух исследователей. Применение методик оценки объективности исследований, в частности методики оценки риска предвзятости Cochrane (Cochrane Risk of Bias tool) и шкалы Newcastle-Ottawa (Newcastle-Ottawa Scale), обеспечивает высокий уровень доверия к полученным результатам. Сохраняется некоторый уровень риска субъективной интерпретации данных исследователями и упущений при согласовании разногласий.

Исследование полностью соответствует действующим нормам биомедицинской этики, в том числе Хельсинкской декларации, так как основывается на опубликованных исследованиях, прошедших этическую оценку по соответствующим принципам, основанным на надлежащим образом оформленном добровольном участии испытуемых, а сам обзор не содержит оригинальной работы с испытуемыми.

Результаты

В результате систематического поиска получена в общей сложности 181 статья. После исключения дублирующих публикаций и оценки аннотаций отобраны 104 полнотекстовые оригинальные статьи, из них для дальнейшего исследования — 22 [11—33], соответствующие критериям включения. Включенные исследования содержат ретроспективные и проспективные наблюдательные исследования, рандомизированные контролируемые исследования и обзоры. Таким образом, получена методологически надежная основа для всестороннего систематического исследования литературы об использовании SVF-терапии для лечения ОКС с достаточно полной оценкой эффектов и потенциала метода в лечении ОКС в частности и в регенеративной медицине в целом.

Возможности SVF-терапии для лечения остеоартрита коленного сустава в последнее время привлекают широкий интерес со стороны исследовательского сообщества. Аутологичная стромально-васкулярная фракция жировой ткани, состоящая из мультипотентных клеток жировой фракции, перицитов, гладкомышечных клеток, продемонстрировала обнадеживающие результаты в плане противовоспалительного, иммуномодулирующего и репаративного эффектов (табл. 1). Первоочередное значение в целях клинического применения имеет метод получения SVF, в ходе которого необходимо добиться удаления потенциально небезопасных либо нефункциональных, в том числе сопутствующих, элементов для обеспечения максимально обогащенного желаемой фракцией состава, безопасного и эффективного для дальнейшего использования у пациента [34]. Оценка клеточного и молекулярного состава полученной фракции является обязательным этапом оценки качества и уровня очистки приготовленного продукта стромально-васкулярной фракции. Клеточный состав фракции оценивается методом проточной цитометрии, позволяющим по специфическим маркерам количественно оценить гистотипы клеток, в частности мультипотентные клетки жировой ткани (CD34⁺, CD31⁻, CD45⁻), эндотелиоциты (CD31⁺), иммунные клетки (CD45⁺). Кроме того, для этих целей полезны и такие методы, как цитологическое и иммуногистохимическое исследование фракции, обеспечивающие получение визуализированных данных о клеточном составе [34, 35].

Таблица 1. Клеточный состав SVF [34, 36—43]

В настоящей работе представлены результаты ряда исследований, посвященных эффективности и безопасности применения SVF-терапии в лечении ОКС, ключевые наблюдения из которых можно резюмировать следующим образом.

Эффективность и безопасность. Большинство исследований сообщают о разнообразных положительных эффектах — от анальгезирующего до хондрорепаративного. A. Russo и соавт. [11] и K.W. Labarre и соавт. [12] подчеркивают безопасность и практичность метода, отсутствие нежелательных явлений. J.P. Lapuente и соавт. [13], J.R. Garza и соавт. [14], N. Yokota и соавт. [15] утверждают, что внутрисуставное введение SVF сопровождалось снижением уровня болевого синдрома и улучшением функции сустава. B.B. Rothrauff и соавт. продемонстрировали улучшение регенерации и регресс проявлений остеоартрита при дополнении оперативного восстановления менисков интраоперационным введением ферментативно подготовленной SVF на гидрогелевом носителе [16]. Y.S. Kim и соавт. сообщают о получении данных в пользу процессов регенерации хрящевой ткани у пациентов, получавших SVF-терапию [20, 21]. Полученные результаты выглядят многообещающими в плане разработки концепции консервативного и минимально инвазивного лечения пациентов с ОКС [42] (табл. 2).

Таблица 2. Эффекты SVF-терапии на клеточном уровне [39—41, 43—45]

Примечание. ADAMTS — A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs; TIMPs — Tissue Inhibitors of Metalloproteinases.

Отдаленная эффективность. S. Zhang и соавт. сообщают о том, что эффекты от SVF-терапии в их наблюдениях прослеживались на протяжении порядка 5 лет после введения препарата, что представляет особую важность при лечении столь протяженных во времени процессов, как дегенеративно-дистрофические процессы с элементами хронического воспаления, остеоартрит, в частности коленного сустава [27]. Однако данные последних исследований все же отмечают истончение суставного хряща в отдаленном периоде, причем на сопоставимом с контрольными группами уровне, что вызывает вопросы о продолжительности лечебного эффекта от SVF-терапии.

Нежелательные явления. Отмечается невысокий уровень нежелательных явлений после SVF-терапии. В этом отношении P.D. Nguyen и соавт. несколько отстоят от общей тенденции, они докладывают о таких нежелательных явлениях, как боль в груди и артериальная гипертензия, развившиеся после процедуры [18], однако подобные явления могут и не иметь прямой связи с SVF, будучи следствием индивидуальных особенностей пациента или выполнения самой процедуры, что требует отдельного предметного рассмотрения в конкретных случаях, а принципиальность и тщательность исследователей, безусловно, делают им честь. S. Santoprete и соавт. также сообщают о развитии транзиторного отека сустава в 7% случаев [26].

Этапы получения SVF. Процесс получения продукта аутологичной стромально-васкулярной фракции жировой ткани может быть представлен следующими этапами: а) забор жировой ткани (липосакция); б) механическая обработка (сепарация); в) первичная фиксация; г) отмывание; д) окончательная фиксация; е) концентрация; ж) оценка качества препарата (табл. 3).

Таблица 3. Этапы и методики получения SVF [46—48]

Медицинские изделия, предназначенные для получения аутологичной стромально-васкулярной фракции жировой ткани [47, 49, 50], представлены в табл. 4. Данные системы надлежащим образом допущены к применению и безопасно используются в пластической, реконструктивной и эстетической хирургии [51], а также нередко применяются в лечении повреждений пяточного сухожилия, вращательной манжеты плеча, сухожилий кисти, остеохондральных повреждений и т.д. Тем не менее молекулярный механизм действия SVF на суставной хрящ еще изучен не до конца [52].

Таблица 4. Представленные в исследованиях медицинские изделия для получения SVF [28, 53—71]

Особенности клинического эффекта. Y.G. Koh и соавт. сообщают о том, что выраженность эффекта от применения SVF тем выше, чем более запущенной является стадия ОКС, при котором она применяется [17]. В случае подтверждения этих данных возможны существенные перспективы в создании персонализированных программ лечения ОКС, базирующихся на стадии и тяжести развития этого патологического состояния, отыскании баланса между ультимативными хирургическими и консервативными методами лечения в каждом конкретном индивидуальном случае.

Потенциал влияния на течение заболевания. Наиболее заманчивы результаты, свидетельствующие о потенциальной возможности SVF-терапии в качестве средства достижения обратимости патогенеза остеоартрита. В частности, Y.S. Kim и соавт. заявляют о получении данных о регенерации суставного хряща на фоне SVF-терапии, что трактуется как обратное развитие патологического процесса, а не только как симптоматический эффект от лечения [20]. C. Aletto и соавт. также отмечают большую выраженность эффекта у пациентов с ОКС более высокой стадии (Kellgren-Lawrence 3) по сравнению с эффектом на более умеренной стадии (Kellgren-Lawrence 2) [25].

Взаимообусловленность структурного и функционального аспектов развития ОКС и его лечения дают почву для применения сложных расчетно-прогнозирующих персонализированных моделей, в особенности на основе искусственного интеллекта, для создания индивидуализированных ранних, малоинвазивных и точных схем лечения пациентов, включающих все этапы медицинской и регенеративной реабилитации [72—77]. Подобный подход особо актуален для лечения ОКС, когда наиболее раннее начало определяет его эффективность, вплоть до полного исключения необходимости в масштабных инвазивных хирургических методах, формирования инвалидизирующих нарушений функции сустава благодаря предотвращению высоких стадий развития патологического процесса.

Результаты, полученные в ходе нашего исследования, обнадеживают и представляют перспективу полного изменения характера подхода к лечению столь распространенной и актуальной суставной патологии, как ОКС. К основным возможностям, выделенным нами в ходе исследования, можно отнести следующее.

Инновационный подход к лечению. Представляется, что в лице SVF-терапии найдено не только средство симптоматического лечения или разрыва порочного круга патогенеза ОКС, но даже возможность обеспечения структурной репарации наиболее вовлеченных в патологический процесс тканей и элементов коленного сустава, что, в свою очередь, может перевести ОКС в разряд обратимых патологий, и это выглядит довольно революционно.

Персонализированное лечение. Использование собственных тканей пациента соответствует принципам персонализации применяемых лечебных средств и методов, в том числе обеспечивая постоянную доступность ключевых действующих лечебных факторов. Индивидуализированный подход принципиален в поисках наиболее эффективных и безопасных методов лечения той или иной патологии и реализуется, таким образом, в наибольшей мере.

Долгосрочная эффективность. Получены данные о длительном характере терапевтического эффекта SVF-терапии, способной существенно замедлить или даже приостановить течение ОКС. В случае достижения подобных результатов в широкой клинической практике возможно снижение актуальности проблемы ОКС в масштабах всей популяции и, следовательно, системы здравоохранения.

Безопасность. Минимальный характер манипуляций при получении клеточного продукта SVF, его аутологичный характер практически исключают нежелательные реакции иммунного характера. Это ключевой момент, позволяющий рассчитывать на широкое распространение данного метода в лечении весьма разнообразного спектра пациентов с ОКС.

Ограничения исследования

Несмотря на весьма обнадеживающие результаты, должны быть приняты во внимание и ограничения, характерные для методики текущего обзора. В него включены разнообразные по дизайну и размаху исследования, от слепых рандомизированных контролируемых исследований до ретроспективных и проспективных наблюдательных исследований и отчетов о сериях клинических наблюдений, что, в свою очередь, создает известные трудности в единообразной оценке представленных их авторами результатов и построении на их основе выводов. Объем выборок варьировал в широких пределах, что могло дать неравнозначные результаты с учетом того, что исследования с наиболее широкой выборкой и длительным периодом наблюдения обеспечивают наиболее достоверные результаты. Существует и проблема предвзятости. Вполне ожидаемо, что позитивные результаты тех или иных исследований на актуальные темы имеют больший шанс на опубликование в приоритетном порядке, нежели исследования с нейтральным либо неуверенным результатом, что, в свою очередь, создает известный перекос в доступных для анализа данных литературы. Кроме того, не все из представленных исследований, в особенности наблюдательных, носят контролируемый характер (содержат контрольные группы пациентов), что затрудняет оценку связи зафиксированных результатов с проведенной SVF-терапией.

Кроме того, не очевидна возможность масштабирования представленных данных на широкий объем популяции. Различия в демографических характеристиках, географии исследований, методологии и целях исследований могут ограничить ценность полученных результатов. Необходимо отдавать отчет в том, что, несмотря на продемонстрированный высокий уровень безопасности, далеко не все нежелательные явления, в особенности расцененные как малозначимые либо минимально выраженные, могли быть надлежащим образом зафиксированы и включены в опубликованные результаты исследований.

Заключение

Всесторонний обзор опубликованных данных об эффективности SVF-терапии в лечении остеоартрита коленного сустава обеспечил получение весьма ценной информации касательно потенциальной роли данного метода в арсенале лечебных средств. Большинство авторов предоставили обнадеживающие данные об эффективности и безопасности метода, от симптоматических эффектов, таких как снижение болевого синдрома, улучшение функции сустава, до признаков обратного развития патологического процесса, включая регенерацию суставного хряща. Примечательно, что нежелательные реакции при SVF-терапии носили эпизодический, минимально выраженный характер либо вовсе не зарегистрированы. При этом необходимо отдавать отчет в том, что исследования широко различаются по выборке, продолжительности наблюдения и методическим основам, что требует внимательного отношения при анализе их результатов, в массе своей весьма оптимистичных. Включение SVF-терапии в широкую клиническую практику лечения остеоартрита коленного сустава выглядит вполне обоснованным и многообещающим. Вместе с тем выработка оптимальных лечебных протоколов, принципиальные ограничения SVF-терапии, потенциальные долгосрочные риски и эффекты, не выявленные к настоящему моменту, означают необходимость продолжения исследований, в особенности более длительных, широкомасштабных и методически единообразных. Расширение роли SVF-терапии для лечения остеоартрита коленного сустава должно базироваться на прочной и проработанной научной методологической основе и быть обусловлено только приверженностью интересам пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.