Результаты и обсуждение

Возраст пациенток ОГ колебался от 17 до 40 лет, в среднем составил 27,52±0,44 года и статистически не отличался от возраста пациенток ГС, среднее значение которого составило 25,99±0,42 года.

Ведущим осложнением I триместра в ОГ была угроза прерывания беременности (n=46; 38,33±4,44%), при этом обнаружены статистически значимые различия по сравнению с ГС (n=16; 16±3,67%; р<0,01). Статистически значимых различий по другим осложнениям, выявленным в начале беременности, получено не было.

Среди осложнений II триместра беременности в ОГ 1-е место также принадлежало угрозе прерывания беременности — у 42 (35,0±4,35%) пациенток. Кроме того, на этом этапе приобретало значение выявление ПН (n=37; 30,83±4,22%) и нарушений функции маточно-плацентарного комплекса (МПК) — у 14 (11,67±2,93%) беременных, так как по этим показателям также обнаружены статистически значимые различия (в группе сравнения соответственно угроза прерывания беременности наблюдалась у 18 (18±3,84%), ПН — у 7 (7,0±2,55%) и нарушение функции МПК — у 3 (3,00±1,71%) пациенток; p<0,05).

Среди осложнений III триместра беременности в ОГ чаще, чем в ГС, встречались преэклампсия (n=38; 31,6%; p<0,05), угрожающие преждевременные роды (n=28; 23,3; p<0,05), ПН (n=79; 65,83%; p<0,01), нарушение МПК (n=46; 38,3%; p<0,01) и маловодие (n=19; 15,8%; p<0,05).

На основании клинико-лабораторного обследования микробиоценоза влагалища и цервикального канала у пациенток обследованных групп были установлены следующие состояния: нормобиоценоз, цервицит, цервицит + вагинит аэробный, вагинит аэробный, бактериальный вагиноз (БВ) и вульвовагинит кандидозный (ВВК).

При этом установлено, что воспалительные изменения влагалищных мазков в I триместре были обнаружены у 56,67±4,52% женщин ОГ и только у 18,0±3,84% женщин ГС, что является статистически значимым различием (р<0,001). Наиболее часто в ОГ выявлялся цервицит (22,5±3,81%). Во II и III триместрах также достоверно чаще выявлялись воспалительные изменения (р<0,001). В ОГ отмечалась частота выявления БВ и ВВК на фоне снижения частоты аэробного вагинита и цервицита.

Результаты бактериологического исследования содержимого влагалища и цервикального канала проиллюстрированы на рисунке.

Инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), были выявлены у большинства пациенток ОГ — 89,17± 2,84% и только у 53,00±4,99% беременных ГС, что является статистически значимым различием между группами (р<0,01). Структура возбудителей ИППП, выявленных в обследуемых подгруппах до окончательного формирования плаценты и после него, представлена в табл. 2.

Количественное исследование концентрации мико- и уреаплазм в исследуемом материале учитывалось при показателе более 1·10⁴ КОЕ.

Как следует из данных, представленных в табл. 2, моноинфекция в ПГ1 была выявлена в 11 (26,19±6,78%) наблюдениях, ассоциации микробов — в 25 (59,52±7,57%). В ПГ3 соответствующие показатели были выявлены в 21 (33,33±5,94%) и 8 (12,70±4,19%) наблюдениях. Таким образом, в ОГ при обследовании до 16 нед чаще выявлялись ассоциации микробов (р<0,01), а в ГС — моноинфекция.

При обследовании беременных после 16 нед, моноинфекция была выявлена в 22 (28,21±5,10%) наблюдениях в ПГ2 и в 18 (48,65±8,22%) наблюдениях — в ПГ4. Микстинфекция после 16 нед была обнаружена в 49 (62,82±5,47%) и 6 (16,22±6,06%) наблюдениях соответственно (см. табл. 2). Как следует из данных табл. 3, при

обследовании после 16 нед гестационного периода в ОГ чаще выявлялись как моноинфекции (р<0,05), так и ассоциации микробов (р<0,01).

После выявления цервицита и вагинита, обусловленных бактериальной инфекцией, женщинам обследуемых групп была назначена антибактериальная терапия. В общей сложности в периоде до 16 нед беременности были пролечены 36 пациенток ОГ и 29 пациенток Г.С. После 16 нед беременности лечение было назначено 71 пациентке ОГ и 24 беременным ГС.

Данные, представленные в табл. 3, свидетельствуют о том, что после лечения пациенток с ИППП антимикробными препаратами до 16 нед беременности частота выявления моноинфекций снизилась на 16,67% в ОГ (ПГ1) и на 19,04% в ГС (ПГ3), микстинфекций — на 38,83 и 5,72% соответственно. При лечении после 16 нед беременности (см. табл. 3) процент излеченности моноинфекций составил 11,54% в ОГ (ПГ2), что на 5,13% меньше, чем при лечении до 16 нед, а микстинфекций — 10,26%, что на 28,57% меньше, чем при лечении до 16 нед. Лечение моноинфекций в ГС (ПГ3—ПГ4) было эффективно в 19,04% наблюдений до 16 нед и в 21,63% после 16 нед, а микстинфекций — в 6,35 и 2,71% соответственно.

Таким образом, на этапе клинико-лабораторного обследования было выявлено, что в ОГ со статистически значимой разницей чаще встречались воспалительные заболевания (цервицит, вагинит), в том числе воспалительные заболевания, обусловленные ИППП.

Диагноз ЗРП в ОГ был верифицирован на основании несоответствия ВДМ и ОЖ сроку гестации и подтвержден данными ультразвукового исследования и допплерометрии. Однако в 22,5±3,81% наблюдений ВДМ и ОЖ соответствовала сроку гестации, а по данным фетометрического исследования была диагностирована ЗРП.

Распределение беременных с ЗРП в зависимости от срока постановки диагноза показало, что в большинстве наблюдений диагноз ЗРП был установлен в сроки беременности 34—36 нед (43,33±4,52%). Диагноз ЗРП до 32 нед был поставлен только в 10,0±3,0% наблюдений.

Структура ЗРП по степени тяжести была распределена следующим образом: I степень — 48,33%, II степень — 47,51%, III степень — 4,16%. В большинстве наблюдений была диагностирована асимметричная форма ЗРП (93,33±2,28%), реже — симметричная форма (6,67±2,28%).

Полученные нами данные совпадают с результатами исследования многих авторов, также установивших, что среди наиболее частых осложнений беременности у женщин, гестационный период у которых протекал с развитием ЗРП, лидирующее место занимают угроза прерывания беременности на ранних сроках гестации и воспалительные заболевания гениталий [8—12].

Таким образом, угрозу прерывания беременности можно считать ранним клиническим признаком развития ПН и ЗРП [8]. Кроме того, угроза прерывания беременности и ЗРП являются признаками проникновения инфекции к плоду во II триместре и в более поздние сроки беременности [13, 14].

В полученных нами данных у женщин, гестационный период у которых завершился рождением новорожденных с синдромом ЗРП, угроза прерывания беременности сохранялась в 38,33±4,44% в I триместре, в 35,0±4,35% — во II триместре и в 23,3% — в III триместре, что также может свидетельствовать и о проявлении внутриутробного инфицирования. При этом внутриутробное инфицирование не означает неизбежного развития инфекционного заболевания у новорожденного, но может реализоваться в виде ПН и ЗРП плода.

Высокая частота угрозы прерывания при беременности, осложненной ПН и ЗРП, объясняется персистенцией инфекционных агентов в эндометрии, а также их непосредственным токсическим воздействием на эмбрион [15].

Нами установлено, что наряду с угрозой прерывания беременности ведущими факторами риска развития ЗРП в I триместре являются воспалительные заболевания репродуктивной системы, обусловленные ИППП, при которых относительный риск (ОР) составляет 2,09.

Результаты, полученные при проведении проспективного исследования, показали, что у 21,66% женщин, гестационный период у которых осложнился развитием ЗРП, до беременности выявлялись хронические воспалительные процессы органов репродуктивной системы (эндометрит, сальпингоофорит), что соответствует многочисленным данным литературы, свидетельствующим о значительной частоте генитальной инфекции в случаях перинатальной заболеваемости и смертности [15, 16]. При этом инфекции, перенесенные беременной, особенно в ранние сроки беременности, влияют на количество клеток в органах плода и их митотическую активность [16, 17].

Результаты собственного исследования свидетельствовали о том, что частота выявления цервицитов (51,66%), вагинитов (28,33%) и БВ (20%) у пациенток при беременности, осложненной развитием ЗРП, остается достаточно высокой.

Эти данные согласуются с выводами многих ученых, свидетельствующими о том, что изменение микробиоты влагалища и цервикального канала при беременности, осложненной ЗРП, сопровождается преимущественно воспалительной реакцией, что является отягощающим фактором патологического течения гестационного периода [8, 18—21].

Мы проводили изучение структурных нарушений в маточно-плацентарной области при заборе во время кесарева сечения биоптатов плацентарного ложа и морфологическое исследование последов у женщин, новорожденные которых родились с синдромом ЗРП. Полученные результаты морфологических исследований свидетельствуют о том, что в генезе развития ЗРП ведущая роль принадлежит ПН инфекционного генеза. Число наблюдений инфекционно-воспалительных реакций в плаценте при беременности, осложненной развитием ЗРП, составило 62,5%.

Характеристика фетоплацентарного комплекса в обследуемых группах представлена в табл. 4, из

которой следует, что получены статистически значимые различия по массе, объему и площади плаценты по сравнению с таковыми в ГС (р<0,05).

При внешнем осмотре плацент при ЗРП выявлены их истончение и гипоплазия. Со статистически значимой разницей в ОГ чаще выявлялись инфаркты и псевдоинфаркты плаценты, чем в ГС (n=12; 12,0±3,25%; р<0,05). Краевой вариант прикрепления пуповины выявлен в 12,05±3,02% наблюдений в ОГ и только в 1 наблюдении в Г.С. Окрашивание оболочек меконием было обнаружено в 15,0±3,26% у пациенток ОГ и отсутствовало в ГС.

Особое внимание уделялось наличию кровоизлияний в плаценте, интенсивность которых оценивалась от (+) до (+++), выявлению плацентита, хориоамнионита и фуникулита в обеих обследуемых группах. Статистически значимые различия установлены по следующим характеристикам: кровоизлияния в плаценте (+++) (р<0,01), наличие хориоамнионита (р<0,05). Плацентит был диагностирован только в ОГ (6,7±2,3%). Отсутствие воспалительных изменений в плаценте было выявлено только в 37,5% наблюдений в ОГ, в то время как в ГС этот показатель составил 72%.

Микроскопическое исследование плацент выявило в ворсинчатом хорионе различные патологические изменения: склерозирование, фибриноидные изменения стромы ворсин, снижение объема межворсинчатого пространства (МВП) вследствие гиперплазии терминальных ворсин и увеличения отложения материнского фибриноида. Наряду с патологическими изменениями отмечены компенсаторно-приспособительные реакции плаценты, такие как увеличение числа синцитиальных узелков, гиперплазия кровеносных сосудов ворсин, увеличение их количества, смещение капилляров к базальной мембране, что приводит к увеличению обменной поверхности между кровотоком матери и плода.

Особенности патологических реакций в плацентарном ложе матки характеризовались увеличением количества воспалительных клеток в исследуемом поле зрения, более крупными очагами некроза и фиброза.

Особенности обнаруженных патологических реакций в плацентарном ложе матки представлены в табл. 5.

Мы проанализировали особенности морфологии плацентарного ложа и получили статистически значимые различия между минимальным и максимальным количеством воспалительных клеток в ОГ и ГС (р<0,001), а также в минимальных и максимальных по площади очагах некроза (р<0,01). Сравнение площади очагов фиброза обнаружило статистически значимые различия в минимальных участках (р<0,05). В ГС таких участков было больше, в то время как в ОГ в 29,17±4,15% наблюдений выявлены крупные очаги фиброза. Крупных очагов фиброза в ГС не было выявлено ни в одном случае.

Установленные нами патологические изменения, характеризующие состояние плацентарного ложа (воспалительная лейкоцитарная инфильтрация, периваскулярный фиброз и микронекрозы децидуальных клеток), позволили объективизировать оценку поражения. Выраженная лейкоцитарная инфильтрация (76,66±3,86% наблюдений), выраженный периваскулярный фиброз (29,17±4,15% наблюдений), некроз децидуальных клеток (31,67±4,25% наблюдений) при беременности, осложненной развитием ЗРП, являются морфологическим подтверждением реализации хронического эндометрита.

Результаты оценки воспалительных и альтеративных процессов в плацентарном ложе при ЗРП в зависимости от срока беременности, в котором начиналось проведение лечения воспалительных заболеваний, обусловленных ИППП, представлены в табл. 6.

В табл. 7 представлен

микробный спектр, обнаруженный в плацентарном ложе у пациенток обследуемых групп. Микробные агенты были обнаружены в 76 (63,33±4,40%) наблюдениях в ОГ и только в 21 (21,0±4,07%) наблюдении в ГС, что составило статистически значимые различия (р<0,001). Представители класса Mollicutes обнаружены в 26,67±4,04%; вирусные инфекции — в 25,83±4,0%; хламидийная инфекция — в 10,84±2,84%.

При проведении этиотропной антимикробной терапии у беременных ОГ, имеющих цервицит/вагинит, БВ в сроке гестации 12—16 нед, наличие микробных агентов в плацентарном ложе было обнаружено в 15,79% наблюдений, при лечении после 16 нед — в 84,21%.

Полученные результаты свидетельствуют о ведущей роли инфекционно-воспалительных заболеваний в развитии ЗРП.

Установление диагноза ЗРП в поздние сроки гестации в 89,99±2,74% наблюдений свидетельствует о трудностях диагностики в более ранние сроки, а следовательно, позднем начале лечения, когда повлиять на рост плода практически невозможно.

Отсутствие 100% выявления признаков ПН, вероятно, обусловлено тем, что определение объема, толщины плаценты связано с техническими сложностями, возникающими при разных локализациях плаценты, маловодии, многоводии, наличии множества номограмм по корреляции толщины плаценты со сроком беременности [22].

В нашем исследовании у пациенток ОГ чаще, чем в ГС, встречались отставание созревания плаценты (р<0,05) и преждевременное ее созревание (р<0,01).

Многими авторами показано, что несоответствие стадий созревания плаценты гестационному сроку часто сочетается с патологией. Например, установлено, что преждевременное появление более «зрелых» стадий плаценты в несколько раз чаще наблюдается у пациенток с преждевременными родами и ЗРП [23]. Незрелость плаценты к определенному гестационному сроку отражает тяжесть инволютивных морфологических изменений в плаценте и также подтверждает наличие П.Н. Отставание степени зрелости плаценты от срока беременности является менее благоприятным прогностическим признаком тяжелых перинатальных исходов [8].

В ОГ частота выявления признаков внутриутробного инфицирования в сочетании с ПН при УЗИ по представленным нами данным составила 14,16±3,18% во II триместре, 18,33±3,53% — в III триместре.

Некоторые авторы выделяют специфическое и неспецифическое действие инфекции. В частности, к неспецифическим признакам инфекции относят ЗРП, истончение плаценты и маловодие, а к специфическим — многоводие, расширение петель кишечника и плацентит при эхографии [24].

Таким образом, полученные данные подтверждают инфекционную природу ПН и ЗРП.

Необходимость применения этиотропной антимикробной терапии с начала 13-й недели беременности обусловлена тем, что в начале II триместра беременности (13—16-я неделя гестации) возникает вторая волна инвазии цитотрофобласта, что обеспечивает низкорезистентный кровоток и усиление кровоснабжения плода для его роста и развития. При становлении микроокружения эмбриона на фоне эндометрита, длительной персистенции инфекции происходит неполноценная инвазия цитотрофобласта; это диктует необходимость (в случае выявления воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных ИППП) назначать антимикробную терапию, что значительно улучшает последующий прогноз для плода [7].

Полученные нами данные сопоставимы с результатами других авторов, указывающими на то, что почти у каждой второй женщины с угрозой прерывания (40%) и каждой третьей при начавшемся выкидыше (33,3%) формирование плацентарного ложа матки протекает в условиях эндометрита. В результате этого происходит неполноценное формирование плацентарного ложа, что служит морфологическим субстратом нарушений маточно-плацентарного кровотока [7, 8, 22, 25].

По данным ряда авторов, морфологическую картину последа и степень повреждения плацентарного барьера во многом определяют распространенность инфекции и длительность ее течения, время рецидивов, характер возбудителя и наличие ассоциаций микроорганизмов [8, 26].

Более инвазивные возбудители (микоплазмы, вирусы простого герпеса, цитомегаловирус) труднее поддаются воздействию лечебного фактора и всегда выявляются в последе. Специфический характер изменений последа бывает отчетливо выражен при недлительном воздействии инфекта, в то время как при длительном течении инфекционного процесса этиологические особенности плацентита и амнионита постепенно нивелируются [8, 15, 25].

В прогностическом плане более неблагоприятным является обострение инфекций в I—II триместрах беременности, приводящее к развитию выраженных фибропластических изменений в плаценте с клинически ранней манифестацией хронической ПН, реализующейся в развитии ЗРП [26].

Все изложенное диктует необходимость раннего начала лечения при инфекционной причине ПН.

Произведя полуколичественную обработку полученных данных по трехбалльной системе, мы получили наглядное подтверждение значимости обнаруженных патологических объектов, которые занимают значительные участки deciduas basalis и сопровождаются уменьшением количества децидуальных клеток, что приводит к фактическому выключению этого важного структурного компонента в зоне анатомического контакта ворсин плаценты и материнской ткани эндометрия. При этом описанные нами объекты по морфологическим критериям соответствовали длительной персистенции инфекции.

Уменьшение количества децидуальных клеток приводит к необратимым последствиям, так как они выполняют управляющую роль в сложном процессе прироста маточно-плацентарного кровотока, продуцируя местнодействующие факторы пролиферации и инвазии цитотрофобласта. Децидуальная оболочка является зоной взаимного контакта влияния матери и плода посредством гормонов и рецепторов [7, 27].

Описанные многими авторами процессы недостаточной инвазии цитотрофобласта в стенку спиральных артерий и вследствие этого недостаточное расширение их просвета, реализующееся в неадекватном приросте маточно-плацентарного кровотока [28, 29], возможно, являются следствием обнаруженных нами патологических воспалительных реакций.

С целью оценки влияния срока гестации, в котором начинается лечение воспалительных заболеваний, обусловленных ИППП, на выраженность альтеративных процессов, нами была проведена полуколичественная оценка соответствующих патологических реакций в зависимости от времени проводимой антимикробной терапии. При лечении до 16 нед все рассматриваемые реакции в плацентарном ложе матки были менее выражены (р<0,001).

По мнению ряда исследователей, недостаточная эффективность лечения пациенток с ЗРП (воспалительного генеза) обусловлена поздним применением профилактических и лечебных мероприятий, которые должны проводиться в сроки 7—8 и 14—16 нед гестации, т. е. во время первой и до момента окончания второй волны инвазии цитотрофобласта [8, 30].

Таким образом, морфологическим субстратом развития ЗРП служат изменения плацентарного ложа матки, выражающиеся в воспалительной инфильтрации, периваскулярном фиброзе и преждевременной инволюции децидуальных клеток базального эндометрия. Патогенетическим звеном является дисбиоз гениталий с формированием БВ, вагинита и эндометрита. Этиологическим звеном являются различные инфекционные агенты, обнаруженные в плацентарном ложе матки. Клиническим признаком, подтверждающим инфекционную природу недостаточности плаценты и плацентарного ложа матки, обусловливающим развитие ЗРП, служит угроза прерывания беременности на протяжении всего гестационного периода [31].

Выявление угрозы прерывания беременности как наиболее частого осложнения беременности у женщин, гестационный период у которых осложнился развитием ЗРП, позволяет полагать, что она является следствием хронического воспалительного процесса в плацентарном ложе.

Таким образом, наши результаты и данные ряда исследователей свидетельствуют о том, что пациенток, имеющих цервицит, вагинит, БВ, следует выделять в группу повышенного риска развития синдрома ЗРП или морфофункциональной незрелости и гипотрофии, что, в свою очередь, выражается в повышении мертворождаемости, ранней неонатальной смертности.

Клиническая характеристика новорожденных пациенток ОГ, по данным собственного исследования, свидетельствовала о более высокой частоте ранней неонатальной заболеваемости в подгруппе основной группы женщин (ПГ2), получавших лечение после 16 нед гестации, по сравнению с подгруппой (ПГ1), в которой антимикробная терапия была назначена до 16 нед. В подгруппе ПГ2 чаще встречались транзиторные неврологические нарушения (р<0,05), гипоксически-ишемическая энцефалопатия (р<0,01) гипербилирубинемия (р<0,05) и конъюнктивит (р<0,05). Кроме того, в ПГ2 встречались осложнения, которые в ПГ1 не были выявлены ни в одном наблюдении — гипоксически-геморрагический синдром, аспирационный синдром и везикулез.

Результаты отечественных и зарубежных исследователей подтверждают сделанные нами выводы и свидетельствуют о том, что в течение первых 3 лет жизни у детей с ЗРП сохраняется задержка психомоторного развития. Кроме задержки физического развития у детей имеются особенности становления функций многих органов и систем. В связи с нарушениями иммунного статуса на первом году жизни у детей с ЗРП отмечается склонность к повышенной заболеваемости острыми респираторными и кишечными инфекциями, чаще встречаются местные гнойно-воспалительные заболевания, пневмонии, экссудативный диатез, анемия, рахит. При этом заболевания у детей с ЗРП протекают более длительно и усугубляют течение неонатального периода [32, 33].

Шведские ученые представили количественные и качественные характеристики жизни людей в XX веке, по которым малая масса тела при рождении как интегральный показатель внутриутробного развития является более значимым фактором риска уменьшения продолжительности жизни и повышенной заболеваемости, чем ожирение, курение, алкоголизм, гипертоническая болезнь [33]. Следовательно, данные отечественных и зарубежных исследователей дают надежду на то, что будут найдены пути преодоления проблем, касающихся базовой патологии, к которой относится ПН [34, 35].