В силу особенностей санитарно-эпидемиологического режима крупные акушерские стационары, даже входящие в виде подразделений в структуру многопрофильных больничных комплексов, располагаются обособленно. Кроме того, лабораторная база этих учреждений обычно слабее централизованных подразделений больницы, регулярно общаются лишь дежурные врачи подразделений и руководители по конкретным текущим проблемам клинической практики. Вместе с тем проблемы тромботических микроангиопатических анемий (ТМА) в акушерской практике возникают подчас внезапно, характеризуются быстрым развитием клинической картины и формированием редких осложнений, что приводит к неблагоприятным перинатальным исходам для матери и плода. Все перечисленное требует от акушера-гинеколога своевременного распознания этих осложнений гестационного процесса и быстрого использования современных средств лечения. Этой проблеме и посвящено наше сообщение.

Нозологические формы ТМА у беременных не всегда легко узнаваемы, так как возможны особенности клинической картины и лабораторных показателей, необходимы грамотные консультанты и современные лабораторные тесты, подтверждающие наличие заболевания.

ТМА, которые могут встретиться у беременных, включают следующие заболевания: преэклампсию (ПЭ), HELLP^​*​-синдром, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), гемолитический уремический синдром (ГУС), атипический гемолитико-уремический синдром (аГУС), острую жировую дистрофию печени у беременных (ОЖДПБ), системную красную волчанку (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФС), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) [1, 2].

При сочетании ТМА с указанными нозологическими формами у пациентки имеются следующие лабораторные признаки микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) [3]:

— снижение уровня гемоглобина (40—80 г/л);

— ретикулоцитоз;

— шизоциты (фрагментированные эритроциты) в мазке крови (>1% от общего количества эритроцитов);

— гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции);

— отрицательный прямой антиглобулиновый тест (отрицательная проба Кумбса);

— низкий гаптоглобин;

— повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (ЛДГ отражает как степень гемолиза, так и ишемию тканей).

Акушер-гинеколог должен быть знаком с патологией, при которой изначально имеется гемолитическая анемия, так как она является индикатором очень серьезных заболеваний. Выявив ее на первоначальном этапе обследования пациентки, врач может предположить тромботические микроангиопатии.

Частота ПЭ, несмотря на интенсивное изучение этого осложнения беременности, не имеет тенденции к снижению, занимает одно из лидирующих мест в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Основными клиническими симптомами ПЭ служат гипертензия и протеинурия, появляющиеся и быстро прогрессирующие после 20 нед гестации [4].

В настоящее время HELLP-синдром рассматривается как особая форма тяжелой ПЭ без выраженной протеинурии и/или гипертензии, имеющая лабораторные проявления в виде МАГА, повышения активности трансаминаз и снижения числа тромбоцитов [5, 6].

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в настоящее время рассматривается как одно из наиболее тяжелых состояний, ассоциированных с микрососудистым тромбозом. Тромботическая микроангиопатия морфологически проявляется утолщением стенок сосудов микроциркуляторного русла (преимущественно капилляров и артериол), отеком и слущиванием эндотелиальных клеток с базальной мембраны, образованием тромбоцитарных сгустков и частичной или полной обструкцией просвета пораженного сосуда, при этом периваскулярное воспаление нехарактерно, а тромбы состоят почти исключительно из тромбоцитов. Обструкция просвета сосудов приводит к развитию ишемии и инфарктов органов. Характерным признаком тромботической микроангиопатии являются тромбоцитопения и гемолитическая анемия, что связано с потреблением и разрушением тромбоцитов и эритроцитов в микроциркуляторном русле [7, 8].

Клинические проявления тромботической микроангиопатии зависят от локализации повреждения микрососудов и, следовательно, от вовлечения в патологический процесс различных органов. Так, ТТП характеризуется пентадой симптомов: тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, лихорадка, поражение почек и неврологическая симптоматика. Неврологические проявления ТТП крайне разнообразны и варьируют от небольших нарушений поведения и затуманенности сознания до выраженных сенсорно-моторных нарушений, афазии, судорог и комы. При ТТП могут наблюдаться боли в животе, панкреатит, гематурия, нарушения ритма сердца, нарушения зрения. Все эти симптомы обусловлены нарушением микроциркуляции в различных тканях и органах, включая коронарные сосуды, сетчатку, сосуды, кровоснабжающие желудочно-кишечный тракт. Развитие развернутой картины ДВС-синдрома, тяжелая почечная, дыхательная, печеночная недостаточность обычно для ТТП нехарактерны [9, 10].

Основу болезни составляет резкое повышение агрегации тромбоцитов с образованием тромбоцитарных (или гиалиновых) тромбов, состоящих из тромбоцитов и фактора Виллебранда (ФВБ), в мелких сосудах большинства органов. В первую очередь поражаются головной мозг, почки и легкие. Потребление тромбоцитов приводит к развитию тромбоцитопении, сужение просвета сосудов при тромбообразовании вызывает повреждение эритроцитов фибриновыми нитями, развиваются микроангиопатическая гемолитическая анемия, ишемия важнейших органов [11, 12]. В последние два десятилетия был сделан ряд фундаментальных открытий, осуществивших прорыв в понимании механизма ТТП. В 1996 г. было установлено, что у больных с ТТП имеется дефицит металлопротеиназы, уменьшающий размер мультимеров ФВБ посредством их расщепления. В 1998 г. выявили, что дефицит фермента при приобретенной ТТП вызывается аутоантителами класса IgG [13, 14]. Впоследствии металлопротеиназа была очищена и идентифицирована как ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13). ADAMTS 13 — это фермент, расщепляющий мультимеры ФВБ. При мутации гена ADAMTS-13 наблюдается его дефицит. Совершенствование методик, позволяющих с высокой точностью измерять активность ADAMTS-13, дает возможность оценить уровень этого фермента [15, 16].

Сложность диагностики ТТП объясняется отсутствием у пациенток специфических клинических симптомов, заболевание развивается, как правило, внезапно на фоне полного здоровья.

E. Amorosi и J. Ultmann (цит. по [17, 18]) выявили характерную для ТТП классическую пентаду.

1. Тромбоцитопения (часто тяжелая):

— количество тромбоцитов < 30·109/л — у большинства пациентов;

— геморрагический синдром (геморрагии на коже, носовые, десневые, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии, субарахноидальные кровоизлияния, обильное кровохарканье).

2. Микроангиопатическая гемолитическая анемия: (см. выше).

3. Неврологические нарушения:

— нарушение сознания вплоть до комы;

— головная боль, судороги;

— локальные нарушения (гемиплегия, нарушение зрения, афазия, парезы).

4. Поражение почек:

— микрогематурия;

— протеинурия;

— цилиндрурия;

— повышение креатинина;

— острая почечная недостаточность;

— нефротический синдром.

5. Лихорадка (чаще — неправильной формы, нехарактерна очень высокая температура с ознобами).

При ТТП у 35% пациенток возникает абдоминальный синдром (сильные боли в животе, тошнота, рвота), обусловленный абдоминальной ишемией.

Редкой манифестацией ТТП могут быть панкреатит, гепатит, рабдомиолиз, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, неокклюзивная мезентериальная ишемия, периферический ишемический синдром, гангрена кожи [19].

Актуальность изучения гемолитико-уремического синдрома связана с его ролью в развитии острой почечной недостаточности (ОПН) с неблагоприятным прогнозом: в течение первого года около 65% больных умирают или достигают терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Впервые термин был предложен в 1955 г. C. Gasser и соавт. (цит. по [20, 21]) на основании сочетания ОПН с гемолитической анемией и тромбоцитопенией.

Атипичный гемолитико-уремический синдром — хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути системы комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплементопосредованная тромботическая микроангиопатия). Причиной активации альтернативного пути системы комплемента служит генетический дефект или чаще функциональные нарушения факторов, контролирующих этот этап белков: фактора H (CFH), мембранного кофакторного белка (MCP или CD46), фактора I (CFI) и тромбомодулина (THBD), а также 2-протеина, С3-конвертазы и фактора B (CFB). Имеющиеся у пациенток с аГУС мутации в генах приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента, их повреждению и образованию тромбов в сосудах микроциркуляторного русла. Преимущественное поражение почек при аГУС связано с особым строением эндотелия клубочков, которое обеспечивает повышенную чувствительность к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента.

В настоящее время установлено, что генетические аномалии комплемента являются не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА. Для реализации этой предрасположенности требуются дополнительные факторы, которые могут оказать влияние на развитие или прогрессирование аГУС.

Клинические критерии аГУС. Основными клиническими проявлениями болезни служат тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и острое повреждение почек (ОПП), составляющие классическую триаду. Атипичный ГУС в большинстве случаев начинается внезапно, часто с манифестации неспецифических симптомов — слабости, утомляемости, гриппоподобного синдрома [22].

Симптоматика характеризуется значительным полиморфизмом, связанным с вовлечением микроциркуляторного русла различных органов, однако доминирующим является именно поражение почек как проявление базисного прогностического синдрома аГУС.

Почечные проявления. В большинстве случаев поражение почек манифестирует острой почечной недостаточностью с наличием олиго/анурии или без нее. При сохраненном диурезе отмечается протеинурия разной степени выраженности, вплоть до развития нефротического синдрома с массивными периферическими отеками и выпотом в полостях (гидроторакс, гидроперикард, асцит). Возможно появление гематурии. Артериальная гипертензия развивается у большинства пациентов независимо от возраста вследствие перегрузки объемом при наличии олиго/анурии и/или гиперренинемии вследствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА. Терминальная стадия почечной недостаточности у многих пациентов развивается независимо от характера манифестации болезни [23].

Внепочечные проявления:

1. Поражение микроциркуляторного русла различных органов и систем, в том числе головного мозга, сердца, легких, желудочно-кишечного тракта, наблюдается у 20% пациентов, среди которых почти 2/3 имеют больше одного экстраренального признака.

2. Поражение ЦНС (около 50% больных) разной степени выраженности (сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, гемипарез или гемиплегия, ступор, кома).

3. Дилатационная кардиомиопатия (до 40%) как результат ТМА миокарда. Ее проявлениями служат постепенно нарастающая или острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, тяжелые нарушения ритма и проводимости сердца, которые могут привести к внезапной смерти.

4. Легочная ТМА может стать причиной развития геморрагического альвеолита или острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. Нарастающая вследствие этих причин дыхательная недостаточность в ряде случаев требует применения искусственной вентиляции легких.

5. Поражение желудочно-кишечного тракта встречается приблизительно у 30% больных с аГУС. Основные симптомы — диарея, тошнота и рвота, абдоминальный болевой синдром. Возможно развитие острого панкреатита с характерными клиническими признаками вплоть до панкреонекроза. Описано острое развитие сахарного диабета. У небольшого числа больных наблюдаются ишемические некрозы печени, значительная выраженность которых может привести к развитию цирроза.

6. Примерно у 5% пациентов отмечается полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечением.

Диагноз ГУС — это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие ТМА [24].

Лабораторные критерии диагностики аГУС. В связи с тем что все ТМА имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА — ТТП, типичным ГУС — STEC-ГУС (STEC — шига-токсин E. coli, STEC-ГУС — тромботическая микроангиопатия, обусловленная повреждением эндотелия сосудов — шига-токсином E. coli и аГУС является принципиальной.

Таким образом, диагностика аГУС осуществляется в два этапа. На первом этапе необходимо установить наличие ТМА, на втором — провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА и между первичными ТМА (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) [25].

Этап первый. Диагностика ТМА основана на наличии тромбоцитопении и микроангиопатического гемолиза (МАГА) в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения. Тромбоцитопения (менее 150,0·10⁹/л, чаще между 30,0·10⁹/л и 60,0·10⁹/л) или снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного является следствием потребления тромбоцитов в процессе микроциркуляторного тромбообразования. Микроангиопатическая гемолитическая анемия (гемоглобин менее 100 г/л) — результат механического гемолиза эритроцитов вследствие повреждения их мембран при контакте с тромбами. Наличие шизоцитов, низкий уровень гаптоглобина, высокий уровень ЛДГ в крови и отрицательная реакция Кумбса подтверждают микроангиопатическую природу гемолиза. При подозрении на ТМА необходимо определение всех трех указанных маркеров (шизоцитоз, уровень гаптоглобина, ЛДГ), поскольку в отсутствие изменений одного из них и не выполненных исследованиях двух других диагноз ТМА установить невозможно (ложноотрицательный результат!). Всем больным с ТМА необходимо также выполнять реакцию Кумбса для исключения иммунной природы гемолиза.

Этап второй. После подтверждения диагноза ТМА необходимо исключить ТТП и STEC-ГУС. Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия шига-токсина в крови и стуле. Скрининг на STEC-ГУС необходим всем больным с признаками поражения желудочно-кишечного тракта, особенно с диареей. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного в стационар до начала антибактериальной терапии. Для исключения STEC-ГУС показаны:

— посев кала на среду Mac Conkey для выявления культуры E. coli O157: H7 — STEC;

— определение Шига-токсина в кале или ректальном мазке методом полимеразной цепной реакции;

— определение Шига-токсина в сыворотке крови;

— определение в сыворотке крови антител к липополисахариду наиболее распространенного в данном регионе серотипа E. coli — O157: H7.

E. Gavriilaкi (цит. по [26]) предложил простой и быстрый сывороточный тест для дифференциальной диагностики аГУС с другими ТМА. Сыворотка пациентов с аГУС в большей степени подавляет клетки, содержащие регуляторные белки комплемента, связанные с гликозилфосфатидилинозитолом, за счет отложения активного комплекса С5в-9. Этот феномен выявлен с помощью специальных клеток (Pigа-mutаnt TF-1) и использования конфокальной микроскопии и проточной цитометрии. Количество нежизнеспособных клеток, превышающее 21,5% в этом исследовании, свидетельствует об аГУС с чувствительностью 100% и специфичностью 94,4% [26].

Диагноз исключения ТТП базируется на определении активности ADAMTS-13. Исследование активности ADAMTS-13 следует выполнять до начала плазмотерапии. Снижение ее до 5% и менее (норма 80—110%) свидетельствует в пользу диагноза ТТП. У пациентов с аГУС активность ADAMTS-13 может быть снижена, однако всегда превышает 5%. В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS-13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск развития тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым уровень креатинина в сыворотке >150—200 мкмоль/л (1,7—2,3 мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30,0·10⁹/л практически исключают диагноз ТТП. Таким образом, исключение STEC-ГУС и ТТП у пациентки с подтвержденной ТМА позволяет диагностировать аГУС и своевременно начать необходимые, патогенетически обусловленные, лечебные мероприятия [26].

Во время нормально протекающей беременности отмечаются увеличение содержания ФВБ и снижение содержания ADAMTS-13 во II и III триместрах.

С целью оптимизации условий имплантации и предупреждения развития с самого начала плацентарной дисфункции у таких пациенток целесообразно использование низких доз аспирина и профилактических доз низкомолекулярных гепаринов для профилактики аномалий, связанных с инфарктами плаценты.

Пациентки с ТТП в анамнезе нуждаются в мониторинге активности ADAMTS-13 и уровня IgG, при снижении первого (<10%) и повышении второго показателя необходимы плазмофильтрация и лечение аспирином и низкомолекулярными гепаринами.

Состояние ОЖДПБ сопровождается высокой материнской смертностью, более характерно для позднего срока гестации. Характерны гипербилирубинемия, увеличение активности трансаминаз, коагулопатия и гипогликемия, клинические симптомы общего недомогания: тошнота, рвота, слабость, головная боль, боли в животе [28].

Клинико-лабораторные особенности представленных нозологических форм приведены в таблице.

Подводя итоги, считаем целесообразным привести список лабораторных тестов, с помощью которых возможно дифференцировать тромботические микроангиопатические гемолитические анемии у беременных:

1. Клинический анализ крови с исследованием количества ретикулоцитов, анализ мочи.

2. Исследование мазка крови (выявление шизоцитов).

3. Биохимический анализ крови (обязательно исследование билирубина, гаптоглобина, лактатдегидрогеназы, креатинина, мочевины).

4. Проба Кумбса — прямой антиглобулиновый тест.

5. Исследование Шига-токсина.

6. Исследование активности ADAMTS-13.

Сведения об авторах

Мельников А.П. — к.м.н.; e-mail: melanpa@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7426-9040

Ахвледиани К.Н. — к.м.н.; e-mail: akhketi@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0776-8980

Подделкова А.Ю. — e-mail: anna.poddelkova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8903-3260

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Мельников А.П., Ахвледиани К.Н., Подделкова А.Ю. Тромботические микроангиопатические гемолитические анемии и их осложнения во время беременности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5):-98. https://doi.org/10.17116/rosakush201919051