Тромботическая микроангиопатия (ТМА) представляет собой особый вариант поражения сосудов микроциркуляторного русла (МЦР) различных органов, проявляющийся воспалением сосудистой стенки и диссеминированным тромбообразованием [1]. В основе патофизиологии ТМА лежат такие процессы, как системная эндотелиальная дисфункция, активация тромбоцитарного звена и ренин-ангиотензиновой системы, что приводит к развитию хронического воспаления и ишемии, а следствием этого являются микрососудистый гемолиз, тромбоцитопения и тромбообразование в мелких сосудах, что ведет к гипертензионно-опосредованному повреждению органов, главным образом почек и головного мозга [2]. Классическими типами ТМА являются тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС), также известный как STEC-ГУС, ассоциированный с шигатоксин-продуцирующей энтерогеморрагической кишечной палочкой, а также атипичный, или комплемент-опосредованный, ГУС. Существует также целый ряд вторичных форм ТМА, ассоциированных со злокачественной артериальной гипертензией (ЗАГ), системными заболеваниями (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром — АФС), бактериальными или вирусными инфекциями, злокачественными опухолями и другими причинами [1].

АФС — это приобретенная аутоиммунная тромбофилия, характеризующаяся рецидивирующими тромбозами артериального, венозного и микроциркуляторного русла любой локализации и/или невынашиванием беременности, в основе которых лежит гиперпродукция антифосфолипидных антител (аФЛ), приводящая к активации механизмов сосудистого повреждения и тромбообразования [3]. Существуют два основных вида АФС — вторичный и первичный. Первичный АФС рассматривается как самостоятельная нозологическая форма без сопутствующего системного заболевания. Если течение системного заболевания соединительной ткани (чаще всего системной красной волчанки) осложняется тромбозами и при этом обнаруживаются циркулирующие аФЛ, диагностируют вторичный АФС [4]. Поражение МЦР глаза является важным клиническим проявлением АФС и отличается разнообразием. При АФС тромбозы могут быть как единичными, так и множественными и локализоваться в сосудах как сетчатки, так и зрительного нерва и зрительного тракта, а также хориоидеи.

ЗАГ — это жизнеугрожающее состояние, характеризующееся синдромом тяжелой артериальной гипертензии (АГ) со стойким повышением диастолического артериального давления (АД; 120 мм рт. ст. и более) и выраженным повреждением эндотелия сосудов органов-мишеней — почек, глаз, головного мозга и сердца [5]. При тяжелой АГ ТМА может быть результатом поражения эндотелиальных клеток, поэтому различать первичную ТМА, приводящую к гипертензии, и ЗАГ с последующим развитием ТМА трудно [6]. Хорошо известно такое глазное проявление АГ, как гипертоническая ретинопатия, представленная сужением и неравномерностью калибра артериол, артериовенозными перекрестами, интраретинальными кровоизлияниями, «ватообразными» очагами, твердыми экссудатами и отеком диска зрительного нерва. Гипертоническая хориоидопатия является таким же клинически важным проявлением АГ, как и гипертоническая ретинопатия [7]. Известными признаками гипертонической хориоидопатии служат склероз сосудов хориоидеи, очаговая дегенерация ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в виде пятен Эльшнига и полос Зигриста, диффузная дегенерация РПЭ и субретинальная жидкость [8].

Мультимодальная визуализация с использованием таких методов, как фотографирование, аутофлюоресценция (АФ) глазного дна, оптическая когерентная томография (ОКТ) и ОКТ-ангиография (ОКТ-А), предоставляет расширенные возможности для всесторонней оценки симптомов поражения структур глазного дна.

Изучение структурных и микроваскулярных параметров глазного дна при ТМА различной этиологии с целью понимания патофизиологических процессов, лежащих в основе заболевания, является актуальным вопросом как в междисциплинарной, так и в офтальмологической практике вследствие высокой частоты глазных проявлений, отсутствия достаточного количества данных в научной литературе о специфичности поражения глазного дна и необходимости своевременного скрининга данной когорты пациентов с целью профилактики слабовидения. Представленный клинический пример является репрезентацией комплексного ишемического поражения сетчатки и хориоидеи, ассоциированного с ТМА смешанного генеза.

Клиническое наблюдение

Пациент С. 36 лет, находившийся на лечении в отделении «Искусственная почка» Клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 Сеченовского Университета (далее — клиника), в феврале 2020 г. направлен на консультацию в ФГБНУ «НИИ глазных болезней им. М.М. Краснова» в связи с жалобами на ухудшение зрения. Повышение АД до 200/100 мм рт. ст. впервые выявлено в декабре 2017 г. При обследовании данных, подтверждающих наличие системного заболевания, не получено (анализы на антинуклеарные и антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антитела к ДНК, кардиолипинам и бета-2-гликопротеину-1 — отрицательные). Обнаружена анемия (гемоглобин 101 г/л). При ультразвуковой допплерографии выявлены гемодинамически значимые стенозы (75—80%) левой подключичной и правой почечной артерии с коллатеральным кровотоком. Проводилась дифференциальная диагностика между болезнью Такаясу и узелковым полиартериитом. Проведено лечение глюкокортикоидами системно (80 мг преднизолона в сутки), гипотензивная терапия, коррекция анемии; начата терапия гемодиализом. Однако сохранялись АГ, анемия, выраженное повышение уровня креатинина, пациент нуждался в дальнейшем проведении гемодиализа. При компьютерной томографии-ангиографии обнаружены субокклюзия правой почечной артерии, окклюзия ветви левой почечной артерии, стеноз левой подключичной артерии. Выявлена тенденция к гиперкоагуляции (повышение уровня D-димера, FM-тест >40), гипокомплементемия за счет C3-компонента, что в сочетании с рефрактерной АГ позволяло заподозрить поражение почек в рамках ТМА. Для морфологической верификации проведена биопсия почки, в результате которой выявлены признаки хронической стадии ТМА с поражением сосудов малого и среднего калибра, ишемической нефропатии, нефросклероза. Выполнено молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов свертывающей системы крови, выявившее гомозиготные мутации фактора VII и PAI-1, а также гетерозиготные мутации тромбоцитарного рецептора к коллагену и фибриногену, цикла метаболизма фолатов (MTHFR, MTR, MTRR). Во время повторной госпитализации в клинику обнаружены антитела к бета-2-гликопротеину-1 и положительный волчаночный антикоагулянт, что дало основание предположить диагноз первичного АФС с поражением почек, сердца, органа зрения, желудочно-кишечного тракта. Почечная ТМА, выявленная в нефробиоптате, свидетельствовала в пользу микроангиопатического варианта АФС. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика со стабилизацией состояния пациента. Пациенту рекомендовано в будущем проведение трансплантации почки при условии стойкой стабилизации АД и отсутствия рецидивирования тромбозов.

При офтальмологическом осмотре пациент жаловался на ухудшение остроты зрения обоих глаз, ощущение темных пятен перед глазами при повышении АД с уменьшением выраженности этих симптомов при нормализации АД. Максимальная корригированная острота зрения обоих глаз составляла 0,95. Внутриглазное давление по данным пневмотонометрии (Canon TX-F) соответствовало нормальным значениям: OD — 16,5 мм рт. ст., OS — 17,3 мм рт. ст. Преломляющие среды прозрачны. Данные офтальмоскопии обоих глаз: диск зрительного нерва бледно-розовый, с четкими границами, сосудистый пучок смещен в носовую сторону, перипапиллярная атрофия хориоидеи. Артерии резко сужены, выпрямлены, стенки их утолщены; вены полнокровны, извиты, неравномерного калибра. Симптом Салюса—Гунна II—III степени. По ходу сосудистых аркад — мелкие, четко очерченные белесоватые очаги с ореолом (рис. 1), соответствующие локальным элевациям на поверхности РПЭ по типу ретикулярных псевдодруз, с окружающей их альтерацией РПЭ и эллипсоидной зоны со штриховидной гипертрансмиссией сигнала, определяемой на структурной ОКТ (OCT Spectralis; Heidelberg Engineering, Германия; рис. 2). Дополнительно на кросс-секционных сканах определяются зоны истончения и дезорганизации внутренних слоев сетчатки (disorganization of retinal inner layers, DRIL), а также участки компенсаторного локального утолщения наружного ядерного слоя (RIPLS) вследствие атрофии внутреннего ядерного слоя в результате капиллярной ишемии, проявляющейся в виде исхода парацентральной острой срединной макулопатии (см. рис. 2). Центральная толщина сетчатки правого глаза составляла 187 мкм, левого — 205 мкм (рис. 3). При качественном анализе хориоидеи визуализируется субатрофия хориоидеи в виде истончения преимущественно слоя хориокапилляров и слоя средних сосудов, а также аномально расширенный просвет крупных сосудов, предположительно вследствие ишемии (см. рис. 2). Субфовеальная толщина хориоидеи правого и левого глаза составляла 290 и 237 мкм соответственно (рис. 4).

Рис. 1. Фотография глазного дна.

а – правый глаз; б – левый глаз. Диффузное поражение РПЭ (белые стрелки).

Рис. 2. Карта толщины сетчатки правого (а) и левого (б) глаза.

Рис. 3. Структурная ОКТ правого (а) и левого (б) глаза.

RIPLS (красные стрелки), ретикулярные псевдодрузы (зеленые стрелки), пахисосуды (желтые стрелки).

Рис. 4. Субфовеальная толщина хориоидеи правого (а) и левого (б) глаза.

При исследовании глазного дна в режиме АФ (Topcon 3D OCT-2000FA, Япония) преимущественно по ходу сосудистых аркад и частично в перифовеа выявлены билатеральные множественные очаги гипераутофлюоресценции, окруженные участками гипоаутофлюоресценции (рис. 5), соответствующие локализации друзеноидных отложений и альтерации РПЭ и эллипсоидной зоны.

Рис. 5. АФ глазного дна правого (а) и левого (б) глаза.

Диффузное поражение РПЭ (красные стрелки).

С целью изучения параметров ретинального и хориоидального МЦР пациенту также была выполнена ОКТ-А (REVO, Optopol, Польша). Выявлено снижение скелетизированной плотности МЦР, а также сосудистой плотности на уровне поверхностного и глубокого капиллярных сплетений сетчатки за счет многочисленных локальных зон обеднения капиллярного русла мозаичного характера, совпадающих по локализации с RIPLS, а также патологическое расширение и деформация фовеальной аваскулярной зоны (рис. 6, 7). При качественном анализе ретинальных сосудов на уровне поверхностного и глубокого сплетений отмечалась патологическая извилистость в зонах ишемии. На уровне хориокапиллярного слоя были выявлены локальные зоны обеднения сосудистой сети («войды»; рис. 8).

Рис. 6. ОКТ-ангиограммы поверхностного сосудистого сплетения сетчатки правого (а) и левого (б) глаза с картограммами сосудистой плотности и плотности кровотока.

Зоны обеднения капиллярного русла (белые стрелки).

Рис. 7. ОКТ-ангиограммы глубокого сосудистого сплетения сетчатки правого (а) и левого (б) глаза с картограммами сосудистой плотности и плотности кровотока.

Зоны обеднения капиллярного русла (белые стрелки).

Рис. 8. ОКТ-ангиограммы хориокапиллярного сплетения и слоя средних и крупных хориоидальных сосудов правого (а) и левого (б) глаза.

Локальные зоны обеднения сосудистой сети (красные стрелки).

Обсуждение

Почки и глаза имеют сходные особенности развития, структуры, физиологии и патологии вследствие того, что их развитие происходит на одной и той же эмбриональной стадии (примерно с 4-й по 6-ю неделю беременности). Это создает значительную корреляцию между заболеваниями почек и глаз. К примеру, сосудистые сети почечных клубочков и хориоидеи имеют сходную структуру. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) осуществляет регуляцию как в почках, так и в различных тканях глаза, регулируя объем крови и системное сосудистое сопротивление. Основные патофизиологические механизмы, общие для заболеваний почек и глаз, включают атеросклероз, дисфункцию эндотелия, ремоделирование сосудов, воспаление и оксидативный стресс. При гломерулонефрите депозиты IgG откладываются на базальной мембране клубочков, по аналогии с этим процессом происходит отложение IgG на мембране Бруха вследствие воспалительного процесса, что приводит к развитию хориоидальной ишемии. Это указывает на связь иммунной регуляции между глазами и почками. РААС широко экспрессируется в сосудистой системе сетчатки и хориоида, где ангиотензин II действует через рецепторы первого типа, вызывая вазоконстрикцию хориоретинальных сосудов. Чрезмерная активация РААС может приводить к диабетической ретинопатии и хронической болезни почек. Структурное сходство между РПЭ, мембраной Бруха и эндотелием хориоидальных капилляров аналогично таковому между клубочковым эндотелием, базальной мембраной и подоцитами [9, 10].

Термин «тромботическая микроангиопатия» объединяет этиологически гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся распространенным тромбообразованием в МЦР (артерии малого калибра, артериолы и капилляры) различных органов и тканей [1]. Диагноз ТМА основывается на наличии неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии (уровень гемоглобина <10 г/дл), тромбоцитопении потребления (уровень тромбоцитов <150·10⁹/л) и ишемического повреждения органов [2]. В зависимости от сосудистого бассейна, в котором происходит тромбообразование, клиническая картина конкретной формы ТМА может быть представлена почечной недостаточностью, неврологической симптоматикой, сердечными осложнениями, дыхательной недостаточностью, нарушением зрения, ишемией кишечника и т. д. [1]. В наиболее тяжелых случаях все перечисленные клинические проявления могут сочетаться, что и было у нашего пациента. Столь выраженный полиморфизм нередко очень затрудняет своевременную постановку диагноза.

Особенностью представленного клинического наблюдения является смешанная этиология ТМА. Почечная ТМА, обнаруженная в биоптате почки, свидетельствовала в пользу микроангиопатического варианта АФС. Особенностью течения заболевания являлось также сочетание микроциркуляторных тромбозов с артериальными тромбозами различной локализации в виде стенозирующего поражения артериальных стволов разного калибра, имеющего, по-видимому, посттромботический характер. Однако одним из основных симптомов заболевания была ЗАГ, почечный генез которой сомнений не вызывал. При тяжелой АГ ТМА рассматривают как результат повреждения клеток сосудистого эндотелия вследствие воздействия гемодинамических механизмов [6].

АФС является одной из наиболее распространенных приобретенных тромбофилий, которая ассоциирована с повышенным риском тромбоза сосудов артериального, венозного и микроциркуляторного русла [4]. Поражение глаз может наблюдаться у 15—88% пациентов с АФС и отличается полиморфной клинической картиной в зависимости от локализации тромбоза в сосудистом бассейне сетчатки, хориоидеи, зрительного нерва или зрительного тракта [9]. По данным B. Leo-Kottler и соавторов, расстройства хориоидальной циркуляции являются одними из наиболее частых глазных проявлений у аФЛ-положительных пациентов [10]. При АФС можно наблюдать окклюзии сосудов хориоидеи и цилиоретинальной артерии [11].

Изменения сосудов хориоидеи также играют важную роль в возникновении изменений глазного дна при ЗАГ. В своей экспериментальной работе S.S. Hayreh и соавт. [7] привели убедительные доказательства ишемической природы прогрессирующего дегенеративного поражения РПЭ при ЗАГ. В отличие от сосудистого русла сетчатки сосудистая сеть хориоидеи обладает незначительными ауторегуляторными свойствами и контролируется главным образом симпатической нервной системой. Таким образом, сосудистое русло хориоидеи и сетчатки по-разному реагирует на реноваскулярную ЗАГ. Авторы считают, что гипертоническая хориоидопатия развивается благодаря хориоидальной ишемии и представляет собой независимое и не связанное с гипертонической ретинопатией проявление ренальной ЗАГ. Наиболее частыми признаками гипертонической хориоидопатии являются склероз сосудов хориоидеи, очаговые области дегенерации РПЭ (пятна Эльшнига и полосы Зигриста), серозная отслойка сетчатки, а также диффузная пятнистая атрофия РПЭ при хронической ЗАГ. При ЗАГ острая фаза заболевания, как правило, характеризуется многоочаговой ишемией хориоидеи, приводящей к выраженным изменениям РПЭ, регистрируемым на ОКТ. Изменения РПЭ могут сохраняться даже после восстановления нормальной перфузии [7].

При офтальмоскопическом исследовании у нашего пациента были обнаружены симптомы гипертонического ангиосклероза сетчатки в виде сужения и выпрямления хода артерий с утолщением их стенок, полнокровия и извитости вен, симптома артериовенозного перекреста Салюса—Гунна II—III степени, а также симптомы дистрофических изменений сетчатки в виде субретинальных друзеноидных депозитов. Молодой возраст пациента, локализация патологических изменений по ходу сосудистых аркад и выявленный при проведении ОКТ пахихориоидальный профиль позволяют предположить, что указанные изменения РПЭ связаны с ишемическим повреждением хориоидального сосудистого русла, хоть и не являются типичными для пахихориоидального спектра в отличие от пахидруз. Более того, для ретикулярных псевдодруз характерно специфическое диффузное поражение с формированием «сетчатого» паттерна на инфракрасных анфас-изображениях и аутофлюоресценции (АФ) глазного дна, следовательно, характер изменений РПЭ в представленном клиническом примере является нетипичным. Точный патогенез альтерации РПЭ при пахихориоидальном профиле остается не до конца понятным, но доказана связь с обусловленной гипоксией хориокапиллярной недостаточностью, сопровождающейся очаговым или диффузным утолщением слоя Галлера [12—16].

При проведении ОКТ у нашего пациента были выявлены билатеральные дистрофические изменения, как подтверждающие офтальмоскопические данные (ретикулярные псевдодрузы), так и не обнаруживаемые офтальмоскопически (зоны истончения и дезорганизации внутренних слоев сетчатки). На снимках ОКТ также были выявлены множественные RIPLS, представляющие собой локальное компенсаторное утолщение внутреннего ядерного слоя в зонах ишемического инфаркта наружного ядерного слоя.

Исследование АФ глазного дна позволило выявить билатеральные множественные очаги гипераутофлюоресценции, окруженные участками гипоаутофлюоресценции по ходу сосудистых аркад, ассоциированные с ретикулярными псевдодрузами и окружающей их альтерацией РПЭ и эллипсоидной зоны по данным ОКТ. Патологические изменения АФ глазного дна носили более распространенный характер по сравнению с частично соответствующими им офтальмоскопически видимыми очагами депигментации.

Исследование АФ глазного дна предоставляет уникальные данные морфологического состояния РПЭ и наружных слоев сетчатки, которые могут не выявляться при офтальмоскопическом исследовании и фотографировании глазного дна. Исследование АФ полезно при оценке широкого спектра заболеваний сетчатки и РПЭ дегенеративной, дистрофической, воспалительной, инфекционной, неопластической и токсической этиологии, и его клиническая ценность, в сочетании с простотой, эффективностью и неинвазивностью, все больше ценится [17].

A. Ramezani и соавторы исследовали АФ глазного дна при хронической эссенциальной гипертензии [18]. Авторы обнаружили очаги патологической АФ на глазном дне в виде кольцевидной гиперфлюоресценции в макулярной зоне с областью гипофлюоресценции в фовеа, гипофлюоресценцию вокруг диска зрительного нерва, а также гипо- и/или гиперфлюоресцентные пятна за пределами макулярной области. Появление найденных изменений авторы объясняли вероятной ишемией на уровне хориоидеи и последующим некрозом РПЭ.

В ряде экспериментальных работ выявлена тромботическая природа патологических изменений хориоидеи и РПЭ при ЗАГ и АФС. Так, S. Kishi и соавторы проводили гистологическое исследование глаз обезьян при модифицированной реноваскулярной гипертензии и гипертонической хориоидопатии и обнаружили фибриновые депозиты на мембране Бруха [19]. В экспериментальной работе с моделью ускоренной гипертонии макак-резусов G. de Venecia и соавторы также обнаружили фибринозную экссудацию в субретинальное пространство [20]. A. Nakamura и соавторы провели гистологическое исследование хориоретинального комплекса в эксперименте на мышах при моделировании вторичного АФС [21]. Авторы обнаружили деструкцию слоя фоторецепторов, дегенерацию и потерю РПЭ, утолщение стенки хориоидальных артериол, сужение и окклюзию хориокапилляров, связанных с гиалиновой дегенерацией и формированием тромбов. F. Akay и соавт. [15] в своей работе выявили статистически значимое снижение толщины хориоидеи у молодых пациентов с эссенциальной АГ 1—2-й степени. Авторы считают, что сужение и склероз хориоидальных артериол вследствие нарушения ауторегуляции АД, а также окклюзия сосудов при АГ могут быть причинами истончения сосудистой оболочки. В нашем наблюдении мы также обратили внимание на то, что толщина хориоидеи оставалась нормальной или даже несколько сниженной, однако аномальное расширение просвета хориоидальных сосудов, по-видимому, обусловлено ишемическими изменениями. Результаты недавнего исследования показали, что пахисосуды связаны с нарушением хориокапиллярного кровотока в зависимости от их местоположения и размера. Является ли расширение просвета сосудов Галлера первичным или вторичным по отношению к атрофии внутренних слоев хориоидеи, по сей день остается дискуссионным вопросом. Вполне возможно, что ишемические, воспалительные или инволюционные нарушения внутреннего хориоидального кровообращения могут привести к потере хориокапилляров и слоя средних сосудов, что приводит к артериовенозному шунтированию с последующей венозной дилатацией [9, 22]. Помимо этого, при ОКТ-А на уровне слоя хориокапилляров были выявлены локальные зоны обеднения сосудистого русла — «войды». Изучение МЦР сетчатки продемонстрировало наличие симптомов ишемии сетчатки на уровне поверхностного и глубокого сплетения в виде множественных зон обеднения сосудистого рисунка мозаичного характера и увеличения площади фовеальной аваскулярной зоны. Описанные участки ишемии соответствовали локализации RIPLS, что подтверждает ишемический характер поражения и свидетельствует о наличии исхода парацентральной острой срединной макулопатии у пациента. Аналогичные изменения микроциркуляторного русла сетчатки и хориоидеи были описаны А.Ж. Фурсовой и соавт. [10,23] и коррелировали с утяжелением стадии заболевания и нарушением функции почек.

Верификация ренальной ТМА при нефробиопсии, сопутствующая гипертоническая ангиопатия, специфическая локализация и характер изменений РПЭ по типу ретикулярных псевдодруз, сочетание с признаками исхода парацентральной острой срединной макулопатии и соответствующим обеднением МЦР сетчатки и хориоидеи позволяют предположить, что вероятным патогенетическим механизмом обнаруженных симптомов является хроническая ТМА глаза смешанного генеза, ассоциированная с первичным АФС, АГ злокачественного течения, а также мультигенной тромбофилией, что повысило риск тромбообразования в сосудах глаза.

Заключение

Применение современных методов визуализации глазного дна позволяет повысить качество диагностики системных ишемических состояний, к которым относится ТМА. Мультимодальная визуализация глазного дна является высокоинформативной в оценке состояния структур глазного дна и может применяться в качестве скрининга глазных проявлений ТМА. Необходимы дальнейшие клинические наблюдения с целью составления унифицированного профиля и алгоритма скрининга для данной категории пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.