Введение

Коронарная микроциркуляция играет определяющую роль в регуляции коронарного кровотока для удовлетворения меняющихся метаболических потребностей миокарда. Коронарная микрососудистая дисфункция (КМСД) относится к структурному и функциональному ремоделированию коронарной микроциркуляции и играет роль в патогенезе обструктивных и необструктивных коронарных синдромов, некоторых заболеваний миокарда, в том числе сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Более того, наличие КМСД является ранним маркером сердечно-сосудистых заболеваний и связано с плохими клиническими исходами. Традиционно в диагностике ишемической болезни сердца основное внимание уделяется выявлению обструктивного атеросклероза эпикардиальных коронарных артерий, однако в последние годы внимание обращено на значение структурных и функциональных нарушений, затрагивающих все коронарное кровообращение, включая микроциркуляцию. КМСД становится все более весомой причиной стенокардии и имеет прогностическое значение при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, включая ее связь с неблагоприятными исходами у пациентов с признаками и симптомами ишемии, но без обструкции коронарных артерий.

Описанию КМСД, ее механистической и прогностической роли в широком спектре сердечно-сосудистых заболеваний посвящено достаточное количество интересных обзоров, опубликованных в последние годы [1, 2]. Однако существенно меньше данных представлено в литературе о роли КМСД при других заболеваниях, выходящих за рамки ишемической болезни сердца, — аутоиммунных ревматических [3, 4]. Полученные результаты исследований КМСД и ее роли в поражении сердца у больных с аутоиммунными и аутовоспалительными заболеваниями позволяют обсуждать значение КМСД при этих заболеваниях.

Коронарная микрососудистая дисфункция при аутоиммунных ревматических заболеваниях

Аутоиммунные ревматические заболевания представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся поражением многих органов в результате системного воспаления и нарушением регуляции иммунной системы с последующим повреждением тканей. Аутоиммунные ревматические заболевания включают системную красную волчанку (СКВ), системный склероз (системная склеродермия, ССД), ревматоидный артрит (РА), системный васкулит и др. Для всех аутоиммунных заболеваний характерны ускоренное развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза, что приводит к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [3, 4]. Однако в последние годы обращено внимание, что для этих заболеваний характерно не только атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, но и развитие коронарной микрососудистой дисфункции.

В коронарном кровообращении сопротивление сосудистых компонентов координируется различными регуляторными механизмами, обеспечивающими соответствие кровотока потребностям в кислороде [5, 6]. Крупные эпикардиальные коронарные артерии (диаметром 500 мкм — 5 мм), а также капилляры и венулы действуют главным образом как проводящие сосуды и оказывают очень небольшое сопротивление. Коронарный кровоток в основном контролируется преартериолами и артериолами, также называемыми микрососудами. Эпикардиальные преартериолы (диаметром 100—500 мкм) служат для поддержания давления в узких пределах в начале артериол и отвечают на стимулы, связанные с потоком, эндотелийзависимой вазореактивностью. Внутримиокардиальные артериолы (диаметром <100 мкм) обладают самым высоким сопротивлением и реагируют либо на миогенный контроль, либо на метаболиты, различающиеся в зависимости от размера [1—6]. Миогенный контроль преобладает в артериолах среднего размера (40—100 мкм в диаметре), где рецепторы растяжения гладкомышечных клеток сосудов реагируют на изменения давления, а высокое внутрипросветное давление приводит к вазоконстрикции, и наоборот. Контроль метаболитов преобладает в артериолах меньшего размера (диаметром <40 мкм), в которых повышенная метаболическая активность обусловливает расширение сосудов. Снижение уровня давления в артериолах среднего размера, стимулируя миогенную дилатацию и последующее увеличение кровотока, приводит к эндотелийзависимой вазодилатации в преартериолах и эпикардиальных коронарных артериях [1, 2, 5—7].

КМСД может повлечь за собой неспособность коронарных артерий увеличивать коронарный кровоток (сосудорасширяющие нарушения) и/или снижение коронарного кровотока (коронарный микрососудистый спазм). КМСД, приводящая к ишемии, может возникать в отсутствие и/или при наличии обструктивной эпикардиальной ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2, 6, 7]. КМСД бывает следствием аномальной структуры коронарной микрососудистой сети (например, утолщение интимы, пролиферация гладкомышечных клеток, низкая плотность капилляров), динамического неравномерного распределения коронарного кровотока, часто возникающего по экстракоронарным причинам (например, короткое диастолическое время перфузии), или сжимающих сил, возникающих в миокарде, или аномальной коронарной функции (например, нарушение вазодилатации вследствие эндотелиальной дисфункции) [1—7].

Эндотелиальная дисфункция определяется как дисбаланс между высвобождением вазопротективных вазорелаксантных веществ, таких как оксид азота (NO), простациклин (PGI2), эндотелиальных гиперполяризующих факторов (EDHF) и патологических сосудосуживающих веществ, таких как эндотелин-1, супероксид, перекись водорода и тромбоксаны. В то время как в крупных эпикардиальных коронарных артериях вазорелаксация в первую очередь опосредуется NO, в мелких сосудах эффект EDHF гораздо более выражен [6, 7].

Таким образом, коронарная микроциркуляция, включающая преартериолы (диаметр 100—500 мкм) и артериолы (диаметр <100 мкм), имеет первостепенное значение в перфузии миокарда, так как на ее долю приходится 80% общего сопротивления кровотоку в сердце. КМСД отражает неспособность сердечной микроциркуляции соответствующим образом расширяться для удовлетворения потребности миокарда в кислороде из-за функционального нарушения или структурного повреждения коронарной микроциркуляции [3—7].

В литературе, посвященной изучению развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний при аутоиммунных процессах, первоначально большое внимание уделялось роли воспаления в индукции ускоренного атеросклероза, особенно при СКВ и РА, тогда как на роль и значение КМСД внимание обращено лишь недавно [3, 4]. Эндотелиальная дисфункция считается ранним событием в патогенезе как макро-, так и микрососудистого поражения сердца при аутоиммунных заболеваниях [8]. Снижение биодоступности NO и увеличение содержания активных форм кислорода, видимо, являются связующим звеном между провоспалительными молекулами (например, фактором некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкином (ИЛ)-1β и ИЛ-6 и эндотелиальной дисфункцией у этих пациентов [9]. Нарушение регуляции моноцитов с продукцией ИЛ-1β и экспансией CD4+ CD28 нулевых T-клеток, субпопуляции CD4+ лимфоцитов с сильной цитотоксической активностью также являются доказанными молекулярными механизмами, участвующими в развитии коронарной микрососудистой дисфункции при аутоиммунных ревматических заболеваниях [10].

Накопленные данные позволяют говорить о том, что у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями с нормальными эпикардиальными коронарными артериями КМСД встречается часто. По-видимому, во многом именно КМСД ответственна за повышенный риск сердечно-сосудистых событий и смерти при аутоиммунных заболеваниях, независимо от традиционных факторов сердечно-сосудистого риска [3, 4]. Доказано прямое влияние хронического воспаления, которое приводит к изменению функционирования сосудов через активацию эндотелия [11].

Визуализация коронарной микрососудистой дисфункции

В настоящее время в литературе представлены методы визуализации КМСД [1, 2], поэтому в данном обзоре эти вопросы подробно не рассматриваются, но необходимо учитывать, что с практической точки зрения диагностика КМСД является непростой задачей, так как для этого требуется наличие специального визуализирующего оборудования.

КМСД можно выявить как неинвазивными, так и инвазивными методами. Резерв коронарного кровотока (РКК) представляет собой соотношение между максимальным (т.е. гиперемированным) и исходным коронарным кровотоком, а РКК ≤2,5 указывает на наличие КМСД [12, 13]. Оценка РКК с помощью стандартной трансторакальной эхокардиографии с инфузией аденозина или дипиридамола является валидированным методом исследования микрососудистой дисфункции при отсутствии эпикардиального коронарного стеноза, который широко применяется при ревматических заболеваниях [13]. Дефекты перфузии можно более точно оценить с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с контрастным усилением и МРТ с перфузией со стрессом, которые позволяют количественно оценить индекс перфузионного резерва миокарда [14].

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) — еще один проверенный метод визуализации выявления микрососудистых нарушений. ОФЭКТ — это метод ядерной визуализации, выполняемый исходно или после стресса, который выявляет различия в распределении радионуклида (таллия-201) и, следовательно, относительного кровотока в различных областях миокарда [15]. Однако единственным методом визуализации, позволяющим измерить абсолютный кровоток в миокарде, что дает возможность провести прямую и точную оценку КМСД, является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18 F-фтордезоксиглюкозой [15]. ПЭТ миокарда является ценным инструментом для обнаружения и мониторинга воспаления миокарда [16]. Фактически ПЭТ/МРТ представляют собой наиболее перспективные методы для диагностики всех заболеваний сердца, характеризующихся воспалением и микрососудистыми нарушениями. Микрососудистые нарушения можно количественно оценить при коронарографии с определением индекса резистетности миокарда с использованием внутрикоронарной спицы давления в исходных условиях и при гиперемии [17].

Коронарная микрососудистая дисфункция при системной красной волчанке

СКВ — гетерогенное аутоиммунное заболевание, которое встречается преимущественно у женщин и вызывает хроническое воспаление во многих органах. Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смертности пациенток с СКВ [18]. СКВ связана с ускоренным атеросклеротическим процессом — у женщин риск развития ИБС в 7,5 раза выше, чем у женщин сопоставимого возраста [18]. Имеются указания на 50-кратное увеличение риска инфаркта миокарда у женщин с СКВ в возрасте 35—44 лет [19]. Однако реальная распространенность субклинической болезни сердца при СКВ остается неизвестной, поскольку во многом зависит от используемого диагностического метода. Исключительно традиционными факторами сердечно-сосудистого риска сложно полностью объяснить повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемый у пациенток с СКВ, которые часто болеют стенокардией при наличии нормальных коронарных артерий по данным коронарографии [20]. При этом обнаружено, что резерв коронарного кровотока был значительно ниже у молодых (в пременопаузе) женщин с СКВ по сравнению с женщинами контрольной группы, что указывает на нарушение вазомоторного тонуса и измененную коронарную микрососудистую функцию [20]. Установлено, что РКК напрямую взаимосвязан с общим антиоксидантным статусом и обратно взаимосвязан с уровнем C-реактивного белка в сыворотке крови, что указывает на важную роль окислительного стресса и воспаления в патогенезе КМСД при СКВ [21]. В исследовании на небольшой группе пациенток с СКВ, наличием боли в груди и необструктивной ИБС при коронарной компьютерной томографической ангиографии (ККТА) и проведением аденозинового стресс-теста установлены нарушения микрососудистой перфузии у 44% больных, в то время как ни у одной здоровой женщины контрольной группы таких нарушений не было [22]. По-видимому, боль в груди у пациенток с СКВ в основном связана с коронарной микрососудистой дисфункцией и, следовательно, с ишемией миокарда. Этот вывод дополнительно подтвержден в исследованиях с использованием ОФЭКТ и ПЭТ в качестве методов визуализации [23]. Выполнено обследование 20 женщин с СКВ и болью в груди, которым провели стресс-МРТ и ККТА в начале исследования и через 5 лет [24]. У большинства пациенток наблюдалась стенокардия, а почти у 50% пациенток выявлена сниженная перфузия миокарда, что соответствовало микрососудистой дисфункции без обструктивной ИБС [24].

Связь между симптомами у пациентов (т.е. болью в груди) и КМСД хорошо известна, но данные о такой взаимосвязи у бессимптомных пациентов существенно ограничены. Недавние исследования пациенток с СКВ без известного поражения сердца или сердечно-сосудистых симптомов выявили интересную взаимосвязь между повышением уровня тропонина, уменьшением скорости деформации, увеличением жесткости аорты (скорость пульсовой волны) и воспалением миокарда/интерстициальным воспалением миокарда и периваскулярным фиброзом по данным гистологического исследования биоптата [25]. Эти результаты подчеркивают раннее субклиническое поражение сердца, возникающее в результате воспаления эндотелия и аутоиммунной активации у пациентов с СКВ.

В настоящее время представляет несомненный интерес изучение эффективности противовоспалительной базисной терапии на КМСД.

Коронарная микрососудистая дисфункция при ревматоидном артрите

РА связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [26]. Крупные эпидемиологические исследования показали, что наличие традиционных сердечно-сосудистых факторов риска не может объяснить дополнительный риск у пациентов с РА [26]. Атерогенез, обусловленный воспалением, может способствовать повышению риска ИБС у пациентов с РА, что подтверждается доказанной эффективностью антагониста рецептора ИЛ-1 в улучшении эндотелиальных, коронарных и аортальных функций, а также деформации миокарда левого желудочка у пациентов с РА и ИБС [27]. При этом у пациентов с РА риск развития сердечной недостаточности и смерти от нее в 2 раза выше, чем у лиц без РА, даже после поправки на ИБС [28].

Считается, что за развитие эндотелиальной дисфункции у пациентов с РА ответственны несколько механизмов: генетические факторы, иммунная дисрегуляция, воспаление, метаболические нарушения, применение стероидных и противовоспалительных препаратов. В нескольких исследованиях обнаружено, что 30% пациентов с РА, у которых не было клинических сердечно-сосудистых заболеваний, имели патологический (т.е. <2,5) РКК, оцененный с помощью ПЭТ-КТ [29]. При этом более высокие уровни ИЛ-6 были статистически значимо связаны с более низким резервом коронарного кровотока, а при использовании ингибиторов ФНО-α установлен более высокий РКК. Хроническое воспаление при РА, по-видимому, способствует как ускорению атеросклероза, так и развитию КМСД. Так, у больных РА без традиционных сердечно-сосудистых факторов риска отмечен более низкий РКК в сочетании с увеличением толщины интимы-медиа [26]. Интересно, что у этих пациентов наблюдалась хорошо контролируемая активность РА, что также указывает на роль и значение субклинического хронического воспаления.

В целом эти исследования показывают, что КМСД и ускоренный атеросклероз имеют схожие патогенетические механизмы при РА. Более того, имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что достижение ремиссии при РА не обязательно гарантирует устранение коронарной эндотелиальной дисфункции. Учитывая, что «лечение до цели» является основным принципом терапии пациентов с РА, полученные результаты позволяют предположить, что восстановление КМСД можно рассматривать как дополнительную потенциальную терапевтическую цель при РА. Доказанный эффект некоторых биологических препаратов на КМСД при РА может представлять собой ключевой момент при их выборе [29].

Коронарная микрососудистая дисфункция при системном склерозе (системной склеродермии)

ССД представляет собой сложное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, микрососудистым повреждением и фиброзом [30]. Функциональные нарушения эндотелия мелких сосудов возникают на ранних стадиях заболевания и проявляются в периферическом кровообращении феноменом Рейно. Существует достаточное количество доказательств, подтверждающих микрососудистую природу первичного поражения миокарда при ССД [14], что является одним из основных факторов прогноза у этих пациентов. Как и в других органах, микроангиопатическое повреждение предшествует отложению внеклеточного матрикса и фиброзу, что может объяснить, почему диастолическая дисфункция левого желудочка не может быть выявлена на ранней «сосудистой фазе» поражения миокарда [16]. При проведении ОФЭКТ у пациентов с ССД и другими заболеваниями соединительной ткани выявлены обратимые нарушения перфузии примерно у 50% пациентов с ССД, что позволяет предположить «феномен Рейно сердца» [31]. Не исключено, что «феномен Рейно сердца» может являться сильным предиктором будущей дисфункции левого желудочка.

В исследованиях с измерением РКК с инфузией аденозина показано, что КМСД выявляется примерно у 50—60% клинически бессимптомных пациентов со склеродермией [32]. Исследование МРТ сердца показало, что 97% пациентов имели субэндокардиальные дефекты перфузии и отсутствие связи между микрососудистым повреждением или фиброзом миокарда с атеросклерозом [33]. Более того, обнаружена сильная взаимосвязь между КМСД, выявляемой по резерву коронарного кровотока, и микрососудистым повреждением, обнаруженным при видеокапилляроскопии ногтевого ложа, что подтверждает системный характер микрососудистых нарушений при ССД [34].

Как и при других микрососудистых проявлениях склеродермии (например, легочной артериальной гипертензии и пальцевых язвах), основными патогенетическими механизмами, лежащими в основе первичного поражения миокарда, по-видимому, является дисбаланс между медиаторами вазоконстрикции и вазодилатации, приводящий к ишемическому повреждению. С одной стороны, показано, что блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин), улучшают перфузию миокарда по данным ОФЭКТ и предотвращают возникновение диастолической дисфункции левого желудочка в будущем при ССД [16, 35].

С другой стороны, недавно выдвинута гипотеза о возможной дополнительной роли воспаления при КМСД при ССД. Обычная МРТ сердца выявила наличие очагового и диффузного фиброза миокарда и в меньшей степени воспаления миокарда даже при ССД без сердечных симптомов [36]. Продемонстрировано, что бессимптомный миокардит может быть диагностирован при ССД с помощью МРТ сердца [37]. У пациентов с ССД наблюдался значительно увеличенный внеклеточный объем, что, возможно, отражает комбинацию воспаления низкой степени градации и диффузного фиброза миокарда. В исследованиях последних лет указывалось, что иммунодепрессанты могут задерживать прогрессирование поражения сердца, хотя данные получены только у пациентов с сопутствующим миокардитом [38]. Эти проявления воспаления, по-видимому, гораздо более выражены у тяжелых пациентов с сердечно-сосудистыми симптомами и повышенным уровнем тропонина или NT-pro-BNP. Эндомиокардиальная биопсия, выполненная у 25 пациентов с симптомами ССД, выявила фиброз и воспаление у 24 из них, а степень фиброза и воспаления сильно коррелировала с прогнозом [39].

Эти данные указывают на взаимосвязь начала заболевания с ремоделированием микроциркуляции и легкой ишемией, диффузным фиброзом миокарда и воспалением, вызванным разрежением микрососудов и иммунной активацией. В настоящее время требуются дальнейшие исследования влияния режимов терапии пациентов со склеродермией на развитие КМСД, особенно у бессимптомных со стороны сердца пациентов.

Коронарная микрососудистая дисфункция при системных васкулитах

Системные васкулиты относятся к гетерогенной группе аутоиммунных заболеваний, характеризующихся воспалением сосудов. Васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), в основном включают гранулематоз с полиангиитом (ГПА), эозинофильный ГПА (ЭГПА) и микроскопический полиангиит. АНЦА-васкулиты поражают мелкие сосуды, поэтому поражение сердца неразрывно связано с дисфункцией коронарной микроциркуляции. Возможно, из-за того, что микрососудистое поражение подразумевается в классификации АНЦА [40], в литературе нет конкретных исследований, посвященных изучению коронарных микрососудистых нарушений при васкулитах. Поражение сердца, по-видимому, более частое и тяжелое у пациентов с ЭГПА, особенно у АНЦА-отрицательных пациентов, у которых оно представляет собой основную причину смерти в 1-й год и в целом [41]. Обнаружены нарушения при электрокардиографии и эхокардиографии у 62% пациентов с ЭГПА и у 46% — с ГПА, связанные с увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин после среднего периода наблюдения 53±18 мес [42]. Данные дополнительной МРТ сердца показали увеличение распространенности поражения сердца до 66% у пациентов с ЭГПА и до 61% — с ГПА [42]. Данные когорты из 297 пациентов (включая АНЦА-ассоциированный васкулит, не-АНЦА-ассоциированный васкулит, заболевания соединительной ткани, артрит, саркоидоз) показали самую высокую распространенность поражения сердца у пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом (67%). Поражение сердца обычно выявлялось в субэндокардиальных сегментах по всей окружности левого желудочка, иногда — в среднем слое миокарда и очень редко — в эпикардиальном слое [43]. Отчет французской исследовательской группы по васкулиту показал, что иммунодепрессанты улучшали или нормализовали состояние миокарда примерно у 50% пациентов с ЭГПА/ГПА. Это улучшение значительно коррелировало с отсутствием новых сердечных осложнений во время наблюдения [44]. Представленные данные позволяют предположить, что воспаление и аутоиммунитет могут играть важную роль в патогенезе поражения сердца при АНЦА-ассоциированном васкулите, происхождение которого является микрососудистым.

Заключение

Для аутоиммунных ревматических заболеваний характерны ускоренное развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза, приводящее к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Однако для этих заболеваний характерно не только атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, но и развитие КМСД. В патогенезе КМСД при ревматических заболеваниях, особенно у пациентов с СКВ и РА, важную роль играет воспаление. Можно предположить, что интенсивная противовоспалительная терапия у этих пациентов будет эффективной для предотвращения диастолической и систолической дисфункции миокарда. Напротив, аутоиммунитет и воспаление меньше участвуют в развитии КМСД при системном склерозе, что означает необходимость поиска новых терапевтических подходов. Менее изучено возникновение КМСД при системных васкулитах, в связи с этим требуются дальнейшие исследования.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.