Вирусный гепатит C не имеет тенденции к снижению распространенности при достигнутых успехах в разработке лекарственных средств. По данным Службы крови Департамента здравоохранения Москвы, у 0,83% доноров выявлены маркеры вирусных гепатитов C или В, из числа которых 74% составляют доноры с гепатитом С [1]. Установленное число наблюдений вирусного гепатита C среди беременных в США и странах Европы составляет от 0,09 до 3,6%, полученный показатель зависит от выбранной когорты и методологии исследования [2—4]. Из числа инфицированных вирусом гепатита C (HCV) людей почти 80% имеют возраст 20—40 лет [5]. Распространение вирусного гепатита C связывают с ко-инфекцией ВИЧ и употреблением опиатов, в том числе беременными женщинами [5—8].

Цель исследования — изучить клинико-вирусологические особенности вирусного гепатита C у беременных и оценить исход беременности и родов.

В исследование включены 255 беременных, состоявших на диспансерном учете в женских консультациях Минска в период с марта 2014 г. по январь 2017 г. и давших письменное информированное согласие на участие в нем. В соответствии с целью исследования пациентки составили две группы, каждая из которых была разделена на две подгруппы.

Беременные с хроническим гепатитом C (ХГС) составили 1-ю группу (n=144), среди пациенток которой у 68 ХГC был впервые выявлен во время настоящей беременности (подгруппа 1А) и у 76 диагностирован задолго до наступления настоящей беременности (подгруппа 1Б).

Беременные с отрицательными результатами лабораторного тестирования крови на маркеры вирусных инфекций с парентеральным механизмом передачи составили 2-ю группу (n=111), в их числе 53 пациентки с клиническими симптомами и биохимическими индикаторами нарушения функции печени (подгруппа 2А) и 58 пациенток без признаков нарушения функции печени (подгруппа 2Б).

Сыворотку крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) тестировали на наличие антител к вирусам гепатита C, Е и поверхностного антигена вируса гепатита В при использовании коммерческих тест-систем. В крови определяли антитела к ВИЧ наборами реагентов для ИФА, а также иммунного блоттинга. С помощью полимеразной цепной реакции выявляли РНК HCV и ДНК ВИЧ в сыворотке крови качественным и количественным методами. Содержание общего и прямого билирубина, общего белка, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови измеряли при помощи анализатора AU480. ХГС диагностировали при наличии анти-HCV и РНК HCV в крови согласно Рекомендациям Европейской ассоциации по изучению болезней печени (2016). Врожденный Г.С. устанавливали при выявлении РНК HCV в крови ребенка старше 2 мес двукратно с интервалом не менее 3 мес или анти-HCV у ребенка старше 18 мес.

Для статистической обработки данных применяли расчет среднего значения (М) со средним квадратическим отклонением (SD), критерия Стьюдента (t), доли (P) признака и ошибку доли (Sp), медиану (Ме) и 25-й и 75-й перцентили при сравнении подгрупп (ANOVA, Statistica 10.0). Статистически значимым уровнем ошибки принимали p<0,05.

Возраст пациенток составил в подгруппе 1А 28,7±5,06 года, 1Б — 30,4±4,28 года, 2А — 28,9±4,3 года и 2Б — 27,4±4,73 года с различием между подгруппами 1Б и 2Б (p=0,003). Отличительная особенность пациенток с ХГС — поздняя явка для диспансерного наблюдения по беременности или отсутствие такового. Первый визит в женскую консультацию был своевременным у всех беременных в подгруппах 2А и 2Б против 59 (86,8±4,1%) в подгруппе 1А (p<0,03) и 64 (84,2±4,18%) в 1Б (p<0,008). Не состояли на учете 1 и 3 пациентки в подгруппах 1А и 1Б соответственно.

Жалобы на зуд кожи предъявляли не более 1/3 общего числа пациенток подгрупп 1А (n=21; 30,9±5,6%) и 1Б (n=20; 26,3±5,05%) по сравнению с каждой второй пациенткой из подгруппы 2А (n=26; 49,1±6,87%; χ²=7,04, p=0,02). Ультразвуковые признаки патологии гепатобилиарной системы во II—III триместрах выявлены у 24 (53,3±7,44%) из 45 пациенток в подгруппе 1А, у 28 (60,9±7,19%) из 46 — в подгруппе 1Б и у 37 (75,5±6,14%) из 49 — в подгруппе 2А. Среди биохимических показателей крови между группами имелись различия содержания АлАТ и АсАТ (табл. 1).

Пациентки с ХГС употребляли психоактивные вещества в 17,7±4,63% (n=12) и 31,6±5,33% (n=24) наблюдений в подгруппах 1А и 1Б с длительностью 1,8 (1; 6,5) года и 7 (2; 12) лет, при этом на диспансерном учете у врача-нарколога состояли лишь 1/3 пациенток — 4 и 9 соответственно.

До настоящей беременности гинекологическая патология невоспалительного генеза имелась у каждой второй пациентки: 35 (51,5±6,06%), 41 (54±5,72), 30 (56,6±6,81), 29 (50±6,57) соответственно подгруппам, тогда как шанс воспалительных болезней половых органов был в 7 раз выше (отношение шансов — ОШ=7,0; 95% доверительный интервал — ДИ 3,3—14,8) у HCV-инфицированных потребителей психоактивных веществ. Венерические болезни до настоящей беременности были выявлены только у HCV-инфицированных женщин (табл. 2).

Среди 76 пациенток с длительным течением ХГС (подгруппа 1Б) у 69 (90,8%) настоящая беременность была повторной, тогда как в остальных подгруппах беременность была повторной в каждом втором случае, причем данная беременность не была запланирована у 51 (35,4±3,99%) в 1-й группе и у 18 (16,2±3,5%) женщин во 2-й группе (χ²=11,71; p=0,001).

Вирусные гепатиты В (ВГВ) и Е (ВГЕ), ВИЧ-инфекция диагностированы у 28 беременных из 255 обследованных. В соответствии с дизайном исследования во 2-ю группу не включались беременные с вирусными инфекциями с парентеральным механизмом передачи, однако в последующем при тестировании сыворотки крови на маркеры вирусного гепатита Е в крови у 4 из 53 беременных подгруппы 2А были обнаружены одновременно IgG и IgM к ВГЕ (табл. 3).

Из 68 беременных с выявленным ХГC впервые во время настоящей беременности (подгруппа 1А) все 5 наблюдений ВИЧ-инфекции также были впервые выявлены при диспансерном учете в связи с беременностью. В подгруппе 1Б из 76 беременных с длительным заболеванием ВГС коинфекция ВИЧ была у 16, среди которых у 6 она впервые была выявлена в связи с настоящей беременностью. Беременные с ВИЧ-инфекцией находились преимущественно в I клинической стадии: 4 из 5 пациенток в подгруппе 1А и 13 из 16 в подгруппе 1Б. Две беременные, по одной из подгрупп 1А и 1Б, были на стадии III ВИЧ-инфекции, в подгруппе 1Б у одной пациентки имелась стадия II и у одной — стадия IV. ВИЧ-инфекция стадии II манифестировала рецидивирующими инфекциями дыхательных путей. Стадия III проявлялась рецидивирующим кандидозом полости рта с острым язвенно-некротическим периодонтитом, рецидивирующим орофарингеальным кандидозом, опоясывающим лишаем. Стадия IV была обусловлена инфильтративным туберкулезом легких. Впервые выявленная ВИЧ-инфекция у 3 беременных (подгруппа 1А) соответствовала клинико-иммунологической стадии А1, А2 и В1, из 9 беременных с длительным течением ко-инфекции ВИЧ и ХГС (подгруппа 1Б) 5 пациенток были на стадии А1, по одной на стадиях А2, В1, В2, С1, у остальных пациенток стадия не определена.

Беременные получали антиретровирусные лекарственные средства (АРВ-ЛС) с целью терапии ВИЧ-инфекции в течение 4,3±2,63 года (n=5) или для профилактики вертикальной трансмиссии ВИЧ (n=11). АРВ-ЛС включали 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в комбинации с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром (n=15) или с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (n=1). По мере использования АРВ-ЛС у беременных возрастало число CD4-клеток к сроку родов в сравнении с таковыми во II триместре — 774,5 (651; 948) кл/мкл против 596,5 (486; 752) кл/мкл (p=0,028). Длительность ВИЧ-инфекции прямо коррелировала с уровнем щелочной фосфатазы в крови во II триместре (r_s=0,94; p=0,005) и при доношенной беременности (r_s=0,74; p=0,01). Продолжительность использования АРВ-ЛС до настоящей беременности обратно коррелировала с уровнем активности АлАТ и АсАТ в сроках 37 нед и позже (r_s=–0,97; p=0,005).

Генотип HCV идентифицирован у 140 беременных, преобладали пациентки с HCV 1-го типа (65,7±5,2%, n=92; χ²=26,4). Генотип 2 HCV выявлен у 7 (5,0±3,1%), генотип 3 — у 40 (28,8±1,1%), в 1 наблюдении обнаружены HCV 1-го и 3-го типов. Вирусная нагрузка HCV у беременных с впервые выявленным гепатитом C коррелировала с длительностью наркомании (r_s=0,9; p=0,04) и возрастала в течение беременности: в I триместре 640 тыс. (43 600; 1 039 550) МЕ/мл, во II —370 тыс. (120 тыс.; 898 342) МЕ/мл, в III — 980 тыс. (431 625; 2 613 590) МЕ/мл (T_I, _III=2,0; p=0,04;T_II, _III=8,0; p=0,008). У пациенток с установленным диагнозом ХГС до беременности вирусная нагрузка HCV в динамике не различалась — 900 тыс. (115 тыс.; 1 770 024) МЕ/мл и 1200 тыс. (490 тыс.; 2850 тыс.) МЕ/мл во II и III триместрах соответственно (p>0,05).

Осложненное течение беременности у HCV-инфицированных женщин обусловлено как медицинскими, так и социально-поведенческими факторами. Это подтверждено статистической связью курения с плацентарной недостаточностью (p=0,02), анемией (p=0,03), острой респираторной инфекцией (p<0,001); внутривенное употребление наркотиков связано с анемией (p=0,001) и острой респираторной инфекцией (p=0,046); парентеральный механизм инфицирования HCV — с воспалением мочеполового тракта (p=0,02) и инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП) (p=0,03).

Из 255 включенных в исследование родила 251 пациентка, в том числе роды двойней произошли у 5 пациенток, в физиологический срок родили 235 женщин. Перинатальные потери произошли в 4 наблюдениях, из которых 3 у инфицированных HCV, 1 — у пациентки с ВГЕ, и включили антенатальную гибель плода (2 наблюдения) в сроках 220 и 247 дней и раннюю неонатальную смерть на 1-е и 7-е сутки. При последующем обследовании детей, рожденных женщинами с ХГС, врожденный гепатит C установлен в 7 наблюдениях: у 6 (9,1±3,54%) из 66 детей пациенток с выявленным ХГC во время настоящей беременности (подгруппа 1А) и у 1 (1,4±1,37%) из 74 детей пациенток с верифицированным диагнозом ХГС до наступления настоящей беременности (подгруппа 1Б). Шанс перинатальной передачи HCV возрастает при следующих факторах: концентрация прямого билирубина в крови матери в сроках 27—37 нед >5,4 мкмоль/л (AUC=0,86; 95% ДИ 0,7—1,0); вирусной нагрузки ВГС к сроку родов >1200 тыс. МЕ/мл (AUC=0,72; 95% ДИ 0,60—0,82); наркотической зависимости (ОШ 14,5; 95% ДИ 1,5—137,4); разрывах шейки матки в родах (ОШ 10,7; 95% ДИ 1,8—65,0); морфологических компенсаторно-приспособительных реакциях плаценты (ОШ 8,5; 95% ДИ 1,5—47,0).

Для беременных с ХГС характерны поведенческие особенности, отражающие их сниженную ответственность и мотивацию к сохранению своего здоровья и безопасности будущего ребенка. Пациентки уклоняются от медицинской помощи не только в связи с наступлением беременности, но и с наркозависимостью, игнорируют установленный ранее диагноз вирусного гепатита. Первый визит для диспансерного учета по беременности HCV-инфицированные женщины делают поздно (86,6%, χ²=14,3; p<0,05) или вовсе не наблюдаются врачом. В числе пациенток с ХГС 25,4% потребителей психоактивных веществ, и их число коррелирует с длительностью болезни. ИППП до настоящей беременности были выявлены только у HCV-инфицированных женщин. Клинические и лабораторные признаки нарушения функции печени у 7,5±3,6% беременных обусловлены ВГЕ, что требует дифференциальной диагностики с патологией печени невирусной этиологии и осложнениями беременности.

У 8% HCV-инфицированных пациенток, независимо от длительности гепатита, диагностирована ВИЧ-инфекция впервые при беременности, из чего следует, что эти пациентки не тестировались на ВИЧ, не получали терапию и не готовились к настоящей беременности. Сочетанная ВИЧ- и HCV-инфекция усугубляет нарушение функции печени, что подтверждается прямой корреляцией длительности ВИЧ-инфекции с уровнем щелочной фосфатазы в крови во II триместре (r_s=0,94; p=0,005) и при доношенной беременности (r_s=0,74; p=0,01). Использование АРВ-ЛС при беременности улучшает иммунный статус с возрастанием числа CD4 (p=0,028) и обратно коррелирует с уровнем активности АлАТ и АсАТ в сроках 37 нед и позже (r_s=–0,97; p=0,005). У беременных с впервые выявленным гепатитом C вирусная нагрузка HCV коррелирует с длительностью наркомании (r_s=0,9; p=0,04) и прогрессивно возрастает к III триместру (p=0,04).

Неблагоприятные исходы беременности и родов у HCV-инфицированных женщин включают перинатальные потери (2,1±1,2%), перинатальную передачу HCV (5,0±1,82%) и обусловлены социально-поведенческими факторами, поражением печени, сопутствующей ВИЧ-инфекцией, воспалением и компенсаторно-приспособительными реакциями плаценты. Перинатальная передача HCV обусловлена статистически значимыми факторами риска: употреблением наркотиков во время беременности при впервые выявленном ХГС (ОШ=14,5; p=0,018), травмой шейки матки в родах (ОШ=10,71; p=0,009), компенсаторно-приспособительными реакциями плаценты (ОШ=8,53; p=0,013), уровнем прямого билирубина >5,4 мкмоль/л в сроке гестации 27—37 нед (p<0,001) и вирусной нагрузкой HCV >1200 тыс. МЕ/мл в 37 нед и более (p=0,018).

У HCV-положительных, в том числе коинфицированных ВИЧ и наркопотребителей, женщин репродуктивного возраста установлена недостаточная мотивация для обращения к врачам-наркологам, инфекционистам, акушерам-гинекологам для обследования, лечения, подготовки к беременности, диспансерного наблюдения.

Впервые выявленный при беременности гепатит C ассоциирован с ко-инфекцией ВИЧ, возрастающей с течением беременности вирусной нагрузкой HCV, уровень которой коррелирует с длительностью наркомании. При длительно текущем ХГС вирусная нагрузка HCV в течение беременности остается стабильно высокой.

Клинические и лабораторные признаки нарушения функции печени у 7,5±3,6% беременных обусловлены вирусным гепатитом Е, что требует дифференциальной диагностики с патологией печени невирусной этиологии.

Перинатальная передача HCV связана с употреблением наркотиков во время беременности при впервые выявленном ХГС, функциональным состоянием печени и вирусной нагрузкой HCV к сроку родов, морфологическими особенностями плаценты, родовой травмой матери.

Сведения об авторах

Барановская Е.И. — д.м.н., проф.; e-mail: elena_baranovska@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-2116-4675

Зновец Т.В. — врач акушер-гинеколог; e-mail: znota@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5603-490X

Жаворонок С.В. — д.м.н., проф.; e-mail: zhavoronok.s@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-9727-1103

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Барановская Е.И., Зновец Т.В., Жаворонок С.В. Беременность у женщин с вирусным гепатитом С. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5):-42. https://doi.org/10.17116/rosakush201919051