Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Захаров С.М.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия

Чечнева М.А.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Будыкина Т.С.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Гиперкоагуляционные состояния и беременность

Авторы:

Захаров С.М., Чечнева М.А., Будыкина Т.С.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(1): 33‑37

Просмотров: 1830

Загрузок: 56

Как цитировать:

Захаров С.М., Чечнева М.А., Будыкина Т.С. Гиперкоагуляционные состояния и беременность. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(1):33‑37.
Zakharov SM, Chechneva MA, Budykina TS. Hypercoagulable states and pregnancy. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2019;19(1):33‑37. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush20191901133

?>

Открытие новых форм тромбофилии, роль гиперкоагуляционных нарушений в дебюте и прогрессировании различных осложнений беременности определяют важность изучения данной проблемы. В настоящее время показателей простой коагулограммы не хватает для объективной оценки функции системы гемостаза. Лабораторные исследования, выявляющие маркеры тромбофилии, делают возможными своевременную диагностику гиперкоагуляционных состояний и определение вариантов лечения таких больных. Тромбофилия — тенденция организма к формированию гиперкоагуляционных состояний, вызванная нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза или изменением свойств отдельных звеньев данной системы. З.С. Баркаган и А.П. Момот [1] определяют тромбофилию как «нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемии органов, в основе которых лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза». В последние 20 лет изучению тромбофилий уделяется большое внимание. Это связано с крупными достижениями в области гемостазиологии (диагностика гиперкоагуляционных нарушений и их коррекция) и широкой распространенностью тромбофилических состояний. В 1965 г. исследователь O. Egeberg [2] впервые описал патологию, которая заключалась в склонности к возникновению тромбозов в молодом возрасте, связанной со снижением уровня антитромбина ІІІ (АТ III). В дальнейшем доказаны иные возможности развития тромбофилии: изменение структуры молекулы АТ III, дефицит протеина С (J. Griffin и соавт. [3]), дефект протеина S [4]. В 1993 г. B. Dahlback и соавт. [5] описали резистентность к активированному протеину С — АРС-резистентность (activated protein С-резистентность), или болезнь фактора V Лейден.

Выявление мутированного протромбина 20210 А, приводящего к увеличению его содержания в крови почти на 25%, позволило обсуждать вопрос о новом классе тромбофилий, возникающих за счет избытка содержания в крови прокоагулянтов [6, 7]. Существенным прогрессом в понимании развития повышенной склонности организма человека к тромбообразованию стало обнаружение связи между частотой тромбозов и уровнем гомоцистеина в крови [8]. С развитием диагностики причин тромбофилии, установлением новых этиологических факторов, росла и частота выявления патологии. Для генетического дефекта при тромбофилии в хронологическом порядке у лиц с венозными тромбозами этот показатель являлся следующим: до 1965 г. — 0, 1965 г. (открыто значение антитромбина) — менее 5%, 1981 г. (открыто значение протеина С) — менее 10%, 1984 г. (открыто значение протеина S) — около 10—12%, 1994 г. (открыто значение АРС-резистентности) — около 60%, 1996 г. (значение протромбина 20210А) — около 80% [6, 7]. В настоящее время наибольшее клиническое значение имеют следующие факторы: 1) фактор V Лейден; 2) мутация протромбина 20210А; 3) АТ ІІІ; 4) дефект протеина S; 5) дефект протеина C; 6) гипергомоцистеинемия. В отсутствие генетических аномалий звенья системы гемостаза поддерживают кровь в нормальном состоянии. Коагуляция крови происходит при взаимодействии сосудисто-клеточного и плазменного звеньев данной системы. Коагуляция крови контролируется действием белков-антикоагулянтов. АТ ІІІ — плазменный протеин, снижающий активность сериновых протеаз внутреннего и общего путей свертывания. При наличии эндогенного гепарансульфата скорость их инактивации увеличивается. Плазменные кофакторы — VІІІ и V факторы — инактивируются при расщеплении их протеином С, который активируется тромбином при наличии тромбомодулина, связанного с эндотелиальными клетками. При наличии протеина S, который действует как кофактор, скорость активации значительно увеличивается. Ингибитор внешнего пути свертывания — липопротеинассоциированный плазменный протеин. Он участвует в формировании комплекса с тканевым фактором и активированными факторами VІІ и Х, что приводит к их инактивации. На сформированный тромб действует плазминсериновая протеаза, образующаяся в результате ферментативных реакций из плазминогена.

АРС-резистентность — наиболее частая причина развития тромбофилии. Определяется в популяции у 20% пациентов с дебютом тромбозов, у 50% — с наследственными нарушениями системы гемостаза и у 60% — с тромбозами при нормальных уровнях протеинов С, S, АТ ІІІ. У пациентов, у которых выявляется АРС-резистентность, имеется точковая мутация гена V фактора свертываемости (лейденская мутация). При данной мутации фактор свертываемости приобретает резистентность к расщепляющему действию активированного протеина С. Гетерозиготная лейденская мутация определяется у 5% пациентов и приводит к 3—7-кратному увеличению риска образования тромбов. Гомозиготная форма данной мутации повышает риск тромбообразования примерно в 80 раз [9—11]. Вероятность тромбообразования возрастает при сочетании лейденской мутации с другими нарушениями системы гемостаза — дефицитом протеина S, гипергомоцистеинемией и беременностью. Лейденскую мутацию определяют при помощи ДНК-диагностики (полимеразная цепная реакция — ПЦР). Диагностика АРС-резистентности осуществляется с помощью коагулологических проб в динамике.

Дефицит протеина С выявляется не более чем у 0,5% в общей популяции. У пациентов с дебютом тромбоза его обнаруживают не более чем в 3% наблюдений [12, 13]. При гетерозиготной форме данной мутации риск развития тромбозов увеличивается в 7 раз [14]. В семьях, у членов которых наблюдается данная мутация, частота тромбозов составляет примерно 50%. Уровень протеина С в крови при такой форме определяется в диапазоне от 35 до 65% от нормативных значений. Дебют тромбоза у людей с данной мутацией происходит в возрасте от 10 до 50 лет. У новорожденных с гомозиготным типом дефицита протеина С возможно развитие фульминантной пурпуры или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Данные состояния были несовместимы с жизнью до того момента, пока не стали применять свежезамороженную плазму — источник протеина С. Причинами дефицита протеина С могут быть более 160 мутаций [15]. Дефицит протеина С встречается двух типов: количественный (1-й тип) и качественный (2-й тип). Для 1-го типа характерно наличие сниженного количества нормального протеина С. При втором типе в крови содержится большое количество протеина С с низкой активностью. Функциональную активность протеина С определяют с помощью коагулологических методов исследования, а его уровень — иммуноферментным методом.

Протеин S — кофактор в реакции инактивации факторов свертываемости Vа и VІІІа — состоит из свободного протеина S (40%) и связанного белка (60%) с С4B-связывающим протеином. Наследственная недостаточность протеина S определяется у 0,7% людей в общей популяции и 3% пациентов с венозным тромбозом. В семьях с данной патологией частота возникновения тромбозов составляет 19—47% в молодом возрасте (10—50 лет). Риск тромбообразования повышается при ассоциации с другими наследственными тромбофилиями. Дефицит протеина S, передаваемый по наследству, могут вызывать более 70 мутаций гена, кодирующего синтез этого белка [13, 16]. Типы дефицита такие же, как и в случае с дефицитом протеина С.

АТ ІІІ — мощнейший естественный антикоагулянт, ингибирующий наряду с тромбином еще несколько факторов свертывания, — активированные факторы ІХ, Х, ХІ и ХІІ. Дефицит А.Т. ІІІ в общей популяции выявляют в 0,17% наблюдений, среди больных с тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии — в 1,1%. В семьях с наследственным дефицитом АТ ІІІ тромботические осложнения возникают у 50% родственников. У лиц, гетерозиготных по дефициту АТ ІІІ, его уровень составляет 45—75%. Наибольшая частота формирования тромбозов при этой форме тромбофилии приходится на возраст от 15 до 35 лет. В целом риск тромбозов, обусловленных дефицитом АТ ІІІ, превышает таковой при дефиците протеинов С, S и АРС-резистентности. Гомозиготный дефицит АТ ІІІ не совместим с жизнью, за исключением дефицита, связанного с дефектом гепаринсвязывающего домена молекулы АТ ІІІ в результате соответствующей мутации. Больные с таким типом дефицита имеют высокий риск не только венозных, но и артериальных тромбозов [17].

Мутация гена протромбина 20210А определяется по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%). Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу, гетерозиготная ее форма встречается у 2—3% людей в общей популяции и 6,2% больных с венозными тромбозами [13]. Мутация G20210А сопряжена с высоким риском тромбозов не только в периферических венах и венах головного мозга, но и в артериях с развитием ишемических инсультов и ишемической болезни сердца у молодых пациентов.

Гипергомоцистеинемия встречается в популяции с частотой 5—10% и определяется как слабая при уровне гомоцистеина в плазме крови 15—30 мкмоль/л, умеренная — при уровне 30—100 мкмоль/л и выраженная — при уровне более 100 мкмоль/л. Частота выраженной гипергомоцистеинемии в популяции составляет 0,4%. Гипергомоцистеинемию выявляют у 10—25% пациентов с венозными тромбозами [18, 19]. Она также является независимым фактором риска развития атеросклероза.

Гомозиготная форма дефицита цистатион-β-синтазы (наследственная гомоцистеинурия) встречается редко — у 1 на 200 000 новорожденных [13]. Характеризуется крайне высоким уровнем гомоцистеина в крови, нередко превышающим 400 мкмоль/л, клинически проявляется ранним развитием венозных и артериальных тромбозов, а также атеросклероза у лиц с патологией скелета и задержкой умственного развития. Гетерозиготный дефицит цистатион-β-синтазы характеризуется умеренной гипергомоцистеинемией, как правило, не превышающей 20—40 ммоль/л, и не проявляется до первого эпизода венозного или артериального тромбоза в молодом возрасте. Частота этой формы гипергомоцистеинемии в популяции составляет 0,3—1,4% [20, 21].

Существенно чаще встречается дефицит 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы — у 5% людей в общей популяции (у 15% — в США и Канаде). У пациентов с атеросклерозом эта форма гипергомоцистеинемии встречается в 19% наблюдений [22, 23].

Механизмы протромбогенного и антиатеросклеротического действия гомоцистеина включают повреждение эндотелиальных клеток с последующей активацией тромбоцитов и экспрессией тканевого фактора, активирующего каскад коагуляции, перекисное окисление липидов, окислительную модификацию липопротеидов низкой плотности, усиливающие повреждение сосудистой стенки [24]. Сочетание гипергомоцистеинемии с другими формами тромбофилии повышает риск развития тромбозов.

Повышение уровня гомоцистеина легко устраняется приемом витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты. Однако до настоящего времени неясно, приводит ли его нормализация к уменьшению риска развития венозных и артериальных тромбозов, хотя работы, демонстрирующие такую связь, появились [25].

Беременность всегда сопровождается состоянием гиперкоагуляции, что связано с повышением уровня фибриногена и протромбина; также значительно на 50—80% — возрастает уровень VIII, IX, X факторов свертывания крови. Одновременно снижается активность системы фибринолиза и физиологических антикоагулянтов: повышается активность ингибитора активатора плазминогена с одновременным повышением уровня активаторов плазминогена — t-PА, u-PА, FXII. С увеличением срока беременности происходит снижение скорости кровотока в венах нижних конечностей, обусловленное сдавлением нижней полой вены беременной маткой, что дополнительно создает условия для образования тромбов в просвете вен. Частота развития венозных тромбозов, тромбоэмболических осложнений на фоне беременности составляет 0,7—1,3 на 1000, что почти в 10 раз выше, чем среди небеременных женщин фертильного возраста [9]. Кроме того, на фоне тромбофилии происходят и изменения в плаценте: нестойкость баланса гемостаза в системе мать—плацента возникает в течение осложненной беременности, когда под влиянием ряда факторов появляются многочисленные повреждения эпителиального покрова ворсин плаценты, приводящие к нарушению щеточной каймы, оголению базального слоя и даже стромы ворсин и высвобождению дополнительных плацентарных коагулирующих факторов [27]. Последнее сопровождается активацией внешней системы свертывания, а в дальнейшем запускает внутренний путь коагуляции материнской крови в межворсинчатом пространстве.

Важным открытием XX века явилось признание роли тромбофилии в развитии таких осложнений, как привычное невынашивание беременности, синдром задержки роста плода, преждевременная отслойка плаценты, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода [28, 29]. Если ранее в качестве причин антенатальных потерь рассматривались в основном хромосомные, анатомические, эндокринные, инфекционные и иммунные факторы, то в настоящее время в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения в системе свертывания крови — наследственные и приобретенные дефекты гемостаза [30]. Частота самопроизвольных выкидышей в России составляет около 15—20% среди всех желанных беременностей, достигая показателя 40—50% [31] в I триместре, и остается стабильной в первую очередь вследствие многофакторности данной проблемы [32, 33].

Синдром потери плода (СПП) является широким понятием и включает: наличие одного или более самопроизвольных выкидышей в сроке беременности 10 нед и более; мертворождение; смерть недоношенного плода как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности; 3 или более самопроизвольных выкидыша на преэмбриональной или ранней эмбриональной стадии, в том числе неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения [40].

Одна из прочих значимых причин данной патологии — антифосфолипидный синдром (АФС). Он может иметь как спорадический, так и наследственный характер. Развитие АФС связывают с носительством локусов DR 4, DR 7, DRw 53, DRB 1 системы HLА [35, 36]. Активное участие в процессе имплантации принимают фосфолипиды клеточных мембран. В норме отрицательно заряженные фосфолипиды на поверхности клеток являются сигналом для разрушения клеток макрофагами и локальной активации свертывания крови. Трофобласт — единственная ткань, клетки которой длительно экспонируют на своей поверхности отрицательно заряженные фосфолипиды. Отрицательно заряженный фосфатидилсерин трофобласта покрыт естественным антикоагулянтом — аннексином V. Аннексин V, известный также как плацентарный антикоагулянтный протеин (PАP I), принадлежит семейству кальцийзависимых белков, связывающих фосфолипиды. Сродство аннексина V к фосфолипидам в 1000 раз выше, чем протромбина. В основе патогенеза АФС лежит процесс тромбообразования, индуцируемый взаимодействием антифосфолипидных антител (АФА) с фосфолипидами мембран тромбоцитов, эндотелия и фосфолипидсвязанными белками плазмы. Основной фракцией АФА являются антикардиолипиновые антитела (АКА). Эти антитела обнаруживаются при различных аутоиммунных заболеваниях. Число случаев обнаружения АКА у женщин с привычным невынашиванием беременности в России составляет 28—31%. Антитела к b2-ГП 1 могут относиться к классам G, M и, А [37]. АФА напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта. Среди АФА клинически наиболее значимыми являются волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кофактору b2-ГП 1, антитромбиновые антитела и антитела к аннексину V. Повреждающее действие АФА могут осуществлять несколькими путями: изменяются адгезивные характеристики предымплантационного эмбриона; нарушается слияние синцития; снижается глубина инвазии трофобласта; подавляется продукция хорионического гонадотропина; усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания. Последний фактор объясняет положительный эффект от антикоагулянтной терапии с самых ранних сроков беременности. Эти механизмы также позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА. Циркуляция АФА чаще обнаруживается у пациенток с ранними выкидышами — у 43,1% [38], при поздних выкидышах — у 22,4% и при ранних преэмбрионических потерях — у 35,7% [39]. Риск потери плода у женщин с ВА и/или АФА может достигать 28% в отличие от 7% в общей популяции [40].

Частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) имеет тенденцию к повышению и в настоящее время составляет 0,3—0,4% от всех родов.

Отслойка плаценты служит проявлением системной, иногда скрыто протекающей патологии у беременных. Изменения гемостаза — причина и следствие ПОНРП. В развитии ПОНРП большое значение придают АФС, генетическим дефектам гемостаза, описанным ранее, предрасполагающим к тромбозам. Тромбофилия, развивающаяся вследствие этих нарушений, препятствует полноценной инвазии трофобласта, способствуя дефектам плацентации [41].

Нарушения гемостаза могут возникать вследствие ПОНРП, например острая форма ДВС-синдрома [42], приводящая к массивному кровотечению и развитию ПОНРП. Ситуация характерна для центральной отслойки, когда в области скопления крови повышается давление, возникают условия для проникновения клеток плацентарной ткани, обладающих тромбопластическими свойствами, в материнский кровоток.

Фетоплацентарная недостаточность — симптомокомплекс, при котором возникают различные нарушения как в плаценте, так и у плода. Данная патология имеет широкий спектр нарушений, которые зависят от срока беременности, силы, длительности и характера воздействия повреждающего фактора, а также от компенсаторных возможностей системы мать—плацента—плод. Данная проблема является мультифакторной, и один из этих факторов — гиперкоагуляционные нарушения, проявлением которых служит нарушение функции питания и, как следствие, развитие синдрома задержки роста плода [43].

Роль гиперкоагуляционных нарушений в течении и прогрессировании многих заболеваний определяет важность изучения данной проблемы, особенно в области акушерства и гинекологии. Многие аспекты данной проблемы описаны и изучены, ежегодно множество научных статей и разборы клинических случаев приближают к полному пониманию данной проблемы, однако риски неблагоприятного исхода беременности при недостаточном внимании к данной патологии очень велики, поэтому проведение своевременной диагностики и правильно назначенное лечение способны спасти множество жизней и семей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

*e-mail: crazyfilin@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-8117-9054

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail