Рвота беременных (РБ) (hyperemesis gravidarum) в клинической практике отмечается достаточно часто. От 50 до 90% женщин, чаще первобеременных, отмечают развитие этого осложнения [1]. Традиционно среди терапевтов и акушеров-гинекологов сформировалось неоправданно благодушное отношение к этому состоянию. Лишь у 0,2—3,6% развивается чрезмерная или тяжелая РБ, которая определяется как «состояние выраженной тошноты и рвоты, ведущее к дегидратации, электролитным, кислотно-щелочным нарушениям и сопровождающееся снижением массы тела более 5%» [2]. Присоединение в этих случаях гипокалиемического алкалоза, гипомагниемии и гиперферментемии часто требует стационарного лечения и интенсивной терапии при неудовлетворительных перинатальных исходах [3, 4].

Энцефалопатия Вернике (ЭВ), в основе которой лежит дефицит витамина В₁ (тиамин), является более редким осложнением выраженной рвоты беременных. Отечественные авторы упоминают о развитии ЭВ лишь у пациента со стенозом выходного отдела желудка [5]. Встречается описание отечественными неврологами ЭВ у пациентки предположительно с дефицитом витамина В₁ вследствие дисбаланса питания [6]. В доступной отечественной литературе мы не встретили описания развития ЭВ у беременных, хотя в современной зарубежной медицинской печати весьма часто встречаются упоминания этого осложнения у рассматриваемого контингента. Если к 2006 г. было описано 46 наблюдений ЭВ [7], то к 2015 г. — более 500 наблюдений у беременных [8, 9].

К сожалению, в большинстве случаев ЭВ диагностируется посмертно; при жизни диагноз был поставлен менее чем в 20% наблюдений [6].

Цель демонстрации данных клинических наблюдений — ознакомление широкого круга врачей с этой нечасто встречающейся в практике врача-интерниста патологией, так как своевременное распознавание ЭВ с безотлагательным рациональным вмешательством позволяет предупредить переход обратимых изменений в необратимые.

Больная С., повторнобеременная, 32 лет, поступила в ЦРБ г. Мытищи 19.09.17 в сроке беременности 16 нед с жалобами на тошноту, рвоту, выраженную мышечную слабость. Со 2-й недели беременности отмечены проявления токсикоза (тошнота, рвота, отвращение к еде). За время беременности потеря массы тела составила 10 кг (17% от исходной массы тела).

Состояние при поступлении тяжелое; пониженного питания (рост 160 см, масса тела 50 кг), тургор кожи снижен. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в 1 мин. Тоны сердца громкие, ритмичные. Частота сердечных сокращений 94 в 1 мин. Шумов нет. АД 90/60 мм рт.ст. Отеков нет. На ЭКГ (рис. 1):

20.09.17 отметила двоение в глазах, шаткость при походке. 21.09. осмотрена неврологом: в сознании. Глаза открыты. Менингеальные знаки: положительный симптом Кернига с двух сторон. Ригидности затылочных мышц нет. Глазные щели: D=S, глазные яблоки централизованы. Парез взора D и S по горизонтали, по вертикали движения сохранены. Спонтанный нистагм с ротационным компонентом. Поля зрения сохранены, фотореакция сохранена. Сухожильные рефлексы снижены. Мышечная сила в конечностях не снижена. Ноги хорошо удерживает в поднятом положении.

21.09. осмотрена окулистом, установлено ограничение движения глазных яблок, по горизонтали движения практически отсутствуют. Глазное дно: единичные свежие геморрагии. Заключение: офтальмоплегия. Поражение в области моста головного мозга?

21.09. проведена рентгенокомпьютерная томография (КТ) мозга. Заключение: патологии головного мозга не выявлено. 22.09 проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга до внутривенного контрастирования магневистом и после него. Заключение: очагового или объемного поражения головного мозга не выявлено. Картина косвенных признаков диспластических изменений краниовертебрального перехода (платибазия, базиллярная импрессия).

27.09 проведена повторная МРТ головного мозга до внутривенного контрастирования магневистом 15,0 и после него. В области дорсомедиальных отделов обоих таламусов и в перивентрикулярной области III желудочка отмечается симметричное повышение магнитно-резонансного (МР) сигнала по Т2 и FLAIR (рис. 2).

Диагноз: беременность 16 нед. Тяжелая рвота беременных. Энцефалопатия Вернике. Гестационный сахарный диабет.

На фоне инсулинотерапии, инфузионной терапии в составе внутривенного введения хлористого калия (до 10 г калия в сутки), изотонического раствора натрия хлорида, полиглюкина, раствора Рингера—Локка до 4 л/сут, сернокислой магнезии 10 мл внутривенно, церукала 4 мл 2 раза внутримышечно, тиамина 200 мг/сут внутривенно медленно, витамина, А 33 000 ед. 3 раза в сутки состояние пациентки улучшилось: 21.09 исчезла рвота, а 22.09 — двоение в глазах.

С учетом отрицательной динамики при МРТ пациентка 02.10. переведена для лечения в Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ). При поступлении состояние средней тяжести. Ходит по палате с посторонней помощью. По органам физикально — без патологии.

В анализах крови при поступлении: гемоглобин 102 г/л, пойкилоцитоз, анизоцитоз; К 3,2 ммоль/л. Остальные биохимические показатели соответствовали норме. В дальнейшем сохранялась нормохромная анемия с уровнем гемоглобина 86—90 г/л. Диагноз гестационного сахарного диабета не подтвержден. Ультразвуковое исследование плода: беременность 16 нед. Головное предлежание. Гемодинамических нарушений нет.

Диагноз: беременность 16 нед. Энцефалопатия Вернике. Анемия средней степени тяжести. Назначена терапия: тиамин 200 мг 2 раза внутримышечно, тиоктовая кислота 600 мг/сут, витамин, А 33 000 ед. 3 раза в сутки, хлористый калий до 12 г в сутки, изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера—Локка до 3 л/сут. После нормализации уровня калия в сыворотке крови внутривенные введения растворов были прекращены.

Отмечено улучшение двигательных функций: 09.10.17 пациентка без посторонней помощи ходит по палате, выходит в коридор. 19.10.17 выписана с рекомендациями продолжения лечения по месту жительства с сохраняющимися нарушениями походки, признаками нормохромной анемии средней степени тяжести. Родоразрешена в доношенном сроке через естественные родовые пути. Ребенок здоров. В послеродовом периоде у пациентки сохранялись головокружение, неуверенность походки.

Больная К., первобеременная, 25 лет. В детстве оперирована по поводу сходящегося косоглазия. Поступила в МОНИИАГ 03.11.17 в сроке 35 нед беременности с жалобами на незначительную мышечную слабость. Со 2-й недели беременности отмечены проявления токсикоза, в сроке 8 нед беременности проводилось лечение в условиях дневного стационара. До 17-й недели беременности в связи с продолжающимся токсикозом потеря массы тела составила 20 кг (28,7% от исходной массы тела 65 кг). В этом сроке беременности отмечены зрительные галлюцинации, амнезия на ближайшие события, потеря сознания, в связи с чем госпитализирована в неврологическое отделение больницы Краснодарского края. При КТ-исследовании выявлено билатеральное симметричное поражение срединных структур большого мозга с преимущественным вовлечением таламуса. При осмотре неврологом выявлено органическое астеническое расстройство с легкими когнитивными нарушениями. Проводилось лечение глюкозо-калиевой смесью, препаратами витаминов В₁, В₆, В₁₂ (дозировки неизвестны). По санавиации в сроке 22 нед беременности пациентка переведена в ЦРБ Долгопрудного, где продолжалась терапия по поводу выявленного синдрома задержки роста плода I степени, внутриутробной гипоксии плода.

При поступлении в МОНИИАГ рост 163 см, масса тела 65 кг. Определяется легкое нарушение походки. Память на отдаленные и ближайшие события сохранена. Физикально — без патологии. В клиническом и биохимическом анализе крови патологии не выявлено. ЭКГ — норма.

При УЗИ плода гемодинамических нарушений не выявлено. Отмечены признаки фетоплацентарной недостаточности. Проведена терапия пирацетамом, актовегином, поливитаминами per os с содержанием витаминов группы В, тиоктовая кислота 600 мг 1 раз в сутки. Выписана в удовлетворительном состоянии. Родоразрешена в доношенном сроке через естественные родовые пути. Ребенок здоров. В послеродовом периоде у пациентки сохранялись головокружение, нарушения походки.

Немецкий психоневролог Карло Вернике в 1881 г. впервые описал поражение головного мозга, развившееся в результате дефицита витамина В_1, и позже названное его именем [10]. Причиной этой патологии чаще всего является хронический алкоголизм (около 90% всех случаев) вследствие отсутствия сбалансированного питания и, возможно, торможения этанолом всасывая витамина В₁ в кишечнике, и она является хорошо знакомой психиатрам. Реже среди причин отмечаются нервная анорексия, голодание, выраженная рвота при беременности и длительные внутривенные инфузии глюкозы [11]. Эта патология встречается также при стенозе пилорического отдела желудка, после операций на органах желудочно-кишечного тракта, включая шунтирование желудка, которые, как правило, также сопровождаются синдромом мальабсорбции или длительной и неукротимой рвотой и т. д. [6]. Распространенность Э.В. у пациентов без хронического алкоголизма составляет лишь 0,04—0,13% [12]. Смертность при этой патологии составляет более 20%, а заболеваемость — около 80%.

Смерть плода и новорожденного при развитии ЭВ составляет около 50% [7]. Спонтанное прерывание беременности отмечается в 34,5%, в 9% — медицинский аборт и в 3,6% — смерть плода [13]. Дефицит тиамина в эксперименте на лабораторных крысах является причиной задержки роста плода, но в описаниях акушерских клинических случаев этого не отмечается, что может быть связано с положительным действием на рост плода умеренной гипергликемии, сопровождающей дефицит тиамина. В целом, в случае начала терапии тиамином в течение 24 ч после появления первых симптомов заболевания, неонатальный прогноз вполне благоприятен [14].

Выявлено, что уровень тиамина в плазме крови не коррелирует с диагнозом ЭВ, следовательно, патогенез страдания может представляться более сложным [8, 15].

Редкость данного осложнения в современном цивилизованном мире и отсутствие условий для развития парентерального дефицита витамина В₁ объясняют ситуацию, при которой неврологи, окулисты, терапевты, а также акушеры-гинекологи не знакомы с симптоматикой заболевания, а диагностика является подчас запоздалой или осуществляется только с помощью КТ.

Известно, что витамин В₁ (тиамин) является кофактором ряда ферментов пентозного цикла фосфата и цикла трикарбоновых кислот (Кребса), ответственных за гликолиз и, соответственно, энергетическую обеспеченность нейронов. Клинические признаки дефицита тиамина появляются при снижении его уровня в головном мозге до 20% ниже базового [8, 15]. Дефицит тиамина, продолжающийся более 4 дней, приводит к нейротоксическому отеку головного мозга вследствие недостаточного уровня обмена веществ и окислительному стрессу. Этот процесс развивается на субклеточном уровне и, если дефицит тиамина своевременно не восполнен, то может развиться некроз нейронов с нарушением функции гематоэнцефалического барьера. Повреждение гематоэнцефалического барьера отмечается в перивентрикулярных областях, где высок уровень окислительного метаболизма, при этом повышается концентрация тиамин-связанной глюкозы, возникает цитотоксический и вазогенный отек в астроцитах или нейронах. Гистологически отмечаются некроз, сосудистая пролиферация и петехиальные геморрагии в тканях головного мозга. Постепенно, но в меньшей степени, в патологический процесс вовлекаются ядра глазодвигательного и вестибулярного нервов [16].

У пациентов с ЭВ при рентгенокомпьютерном и секционном исследованиях выявляют симметрично расположенные очаги поражения в паравентрикулярных отделах таламуса и гипоталамуса, в сосцевидных телах, дне IV желудочка и передневерхнем отделе мозжечка, особенно в черве, и других отделах головного мозга. Поражение этих областей является типичными для ЭВ, так как эти структуры отличаются высоким уровнем окислительного метаболизма и, следовательно, наиболее чувствительны к дефициту тиамина. Складывается парадоксальная ситуация, при которой рентгенологи, проводящие КТ, лучше знакомы с рентгеносемиотикой ЭВ, чем практикующие врачи с клинической картиной.

Клиническую картину ЭВ и самое главное — последовательность появления симптомов составляет классическая триада: офтальмоплегия, атаксия, корсаковский синдром, встречающийся, однако, только в 10—46,9% [7, 15]. Избирательность поражения глазодвигательного и вестибулярного нервов неясна. По-видимому, это связано с высоким уровнем гликолиза в этих областях головного мозга и соответственно особой чувствительностью к дефициту витамина В₁. Офтальмоплегия включает горизонтальный нистагм при взгляде в стороны, обычно двусторонний паралич наружной прямой мышцы глаза, нарушение содружественного движения глаз и является ранним признаком заболевания [17]. Атаксия носит мозжечковый и вестибулярный характер, а также обусловлена периферической нейропатией. Проявления так называемого корсаковского синдрома, описанного в 1887 г. русским нейропсихиатром С.С. Корсаковым, включают снижение запоминания новой информации, а также различного вида амнезии (в этом случае энцефалопатию часто называют Вернике—Корсакова).

Исследователи отмечают, что «глазные» симптомы, особенно нистагм, встречаются у 95,2% больных, церебральные — в 82,5% случаев, атаксия — в 74,6%, спутанность сознания — в 60,3%, гипотония — в 60,3%, нарушения памяти — в 52,3% и нарушения сознания — в 30,1% [13].

Иногда начало болезни может выглядеть иначе: сердечная недостаточность с артериальной гипотензией и тахикардией, гастроинтестинальная симптоматика (боль в животе и тошнота), гипотермия в связи с поражением задней доли гипоталамуса, глухота при вовлечении таламуса, эпилептические приступы в случае повышения активности глутаматергической системы [18—21].

Кроме клинических признаков, в диагностике ЭВ широко используется КТ, причем заболевание характеризуется появлением ряда типичных признаков. Обычная МРТ обладает чувствительностью 53% и специфичностью 93% и, таким образом, может быть использована для подтверждения клинической диагностики ЭВ, но не для ее исключения.

Мамиллярные тельца поражаются в 100—58%, далее по убыванию распространенности патологические изменения выявляются в дорсомедиальных отделах таламусов с обеих сторон, в перивентрикулярных областях III и IV желудочков и околоводопроводной области, что является типичными признаками по локализации поражения при Э.В. Редко поражаются мост, ножки мозга с обеих сторон, мозжечок и червь мозжечка, что относится к атипичным по локализации поражениям при этой патологии. Во всех случаях зоны поражения были множественными, симметричными, без признаков масс-эффекта. У всех пациентов с поражением мамиллярных телец выявлялись признаки их атрофии [8, 22, 23]. Для верификации может использоваться лабораторное исследование уровня свободных токоферолов в сыворотке крови и эритоцитах методом флуориметрии, колориметрическим и хроматографическим методами [18], хотя ряд авторов [3] считают, что биомаркеров страдания не существует.

Развитие ЭВ у беременных с выраженной рвотой хорошо известно и многократно описано в современной зарубежной литературе; она обычно возникает в сроки от 14 до 20 нед беременности после постоянной рвоты, длящейся не менее 3 нед [17, 19—21].

M. Berdai и соавт. [22] описали пациентку с тяжелой РБ, поступившей в сроке беременности 17 нед в состоянии комы, у которой была диагностирована Э.В. Данное осложнение требовало прерывания беременности и проведения соответствующего лечения, которое включало наряду с инфузионной терапией, высокие дозы тиамина. Через 46 дней у пациентки еще сохранялись атаксия и нистагм, которые редуцировали гораздо позже. Авторы считают, что только своевременное назначение тиамина позволяет улучшить материнский и перинатальный прогнозы [22].

G. Chiossi и соавт. [11] сообщили, что из 49 таких пациенток полное восстановление произошло только у 14, а неврологические симптомы медленно регрессировали в течение месяцев. Спонтанное прерывание беременности было отмечено в 37%, а прерывание беременности по желанию женщины — в 10% [11]. Без активного лечения ЭВ ведет к временным неврологическим расстройствам, корсаковскому синдрому и демиелинизации центральных отделов головного мозга, носящим фатальный характер у 10—20% беременных [23, 24], а патология плода включает выкидыши, преждевременные роды и задержку его роста [8, 25].

Отсутствие лечения связано с развитием корсаковского синдрома у 80% больных с ЭВ, что в 15—20% заканчивается смертью пациентки. Своевременная терапия ЭВ приводит к быстрой редукции симптомов (особенно со стороны глазодвигательных нервов) и позволяет предотвратить развитие корсаковского синдрома, однако атактические явления исчезают крайне медленно [26]. У родильниц, перенесших это осложнение, нарушения походки могут отмечаться до года, а при последующей беременности заболевание может рецидивировать [27].

Суточная потребность для женщин в тиамине составляет 1,1 мг, возрастая во время беременности и лактации до 1,5 мг и больше при нарушении его абсорбции у пациенток с выраженной рвотой беременных [11].

Для лечения ЭВ тиамин является препаратом первой линии (уровень доказательности А) [28, 29]. Так как тиамин является препаратом, проникающим через гематоэнцефалический барьер путем активного и пассивного транспорта, корригировать его дефицит возможно путем увеличения концентрации в сыворотке крови, что достигается парентеральным введением высоких доз. Но так как парентерально вводимый тиамин имеет короткий период полураспада (около 96 мин), то для достижения максимальной концентрации необходимо многократное введение дозы [30]. Препарат характеризуется хорошей безопасностью, а анафилаксия к нему отмечается крайне редко (1:5 млн введений).

Неотложная терапия тиамином должна быть начата в течение 48—72 ч после появления первых симптомов, что позволяет избежать развития корсаковского синдрома и смертельного исхода при ЭВ.

Точная дозировка тиамина для парентерального введения, необходимая для адекватного лечения ЭВ, не определена. Проведение рандомизированных контролируемых исследований является затруднительным или даже неэтичным, учитывая известный риск необратимого поражения головного мозга в случае неадекватного лечения. Таким образом, отсутствуют согласованные рекомендации по использованию тиамина, однако эксперты Европейского общества неврологов считают, что препарат должен использоваться в дозировке 200 мг 3 раза в день внутривенно до начала исчезновения симптомов [31].

S. Ismail и соавт. [32] рекомендуют пероральное использование витамина В₁ до 1,5—2 мг/сут и внутривенное капельное введение 100 мг в 100 мл раствора каждые 30 мин. Возможно внутривенное введение тиамина по 500 мг 2 в сутки [22] и даже более при алкогольной этиологии заболевания [33]. Только внутривенное введение тиамина является адекватным в лечении ЭВ [34].

В случае же использования невысоких суточных доз (50—100 мг) у 84% сохраняются необратимые изменения в рамках корсаковского синдрома [35].

Генез развившейся анемии при нормальном уровне сывороточного железа у пациентки С. носил, по-видимому, сочетанный характер. Наличие в периферической крови незрелых форм эритроцитов (пойкилоцитов, анизоцитов) более характерно для В₁₂-дефицитной анемии, однако отмеченная нормохромия исключает данное заболевание. Существенное значение в развитии анемии беременных имеет также дефицит фолиевой кислоты.

Важно отметить, что при ЭВ следует не только избегать внутривенного введения глюкозы, но и ограничить поступление углеводов в организм, так как для их утилизации требуется повышенный расход тиамина. «Следует считать введение растворов углеводов как рискованное и более того клинически неоправданное лечебное пособие, поскольку данный вид терапевтического вмешательства не обладает доказанной клинической эффективностью» [36].

Таким образом, анализ современной литературы свидетельствует, что ЭВ является не столь редким заболеванием, а беременные, страдающие тяжелой рвотой, должны входить в группу высокого риска развития этого осложнения.

Обращает внимание, что у больной С. с потерей массы тела 17% неврологические осложнения стали развиваться рано, что явилось поводом к проведению КТ и позволило рано верифицировать диагноз. У пациентки К. с потерей массы тела 28,7% от исходной, по-видимому, вследствие врожденного косоглазия, «глазные» симптомы были не диагностированы, а развившейся амнезии не было придано должное значение. У этой пациентки заболевание привело к развитию комы, а атактические нарушения отмечались даже в III триместре. В обоих представленных наблюдениях диагноз был поставлен только после КТ, хотя беременные и осматривались неврологами. Лишь у пациентки С. окулист, выявив ограничения в движении глазных яблок, предположил поражение в области моста головного мозга.

N. Ngene и J. Moodley [37] считают, что выводы, извлеченные из таких наблюдений, могут быть следующими:

1. Пациенток с тяжелой РБ и «загадочными» клиническими симптомами необходимо направлять в специализированные медицинские учреждения.

2. Для практикующих врачей характерна неспособность связать неврологические признаки с РБ и ЭВ.

3. В этих случаях отсутствует лечение тиамином.

4. В диагностике ЭВ МРТ имеет преимущества перед КТ [37].

«Драматический парадокс» ЭВ заключается в том, что прогноз при своевременно начатом адекватном лечении вполне благоприятен как в отношении матери, так и плода, но из-за неспецифичности клинических проявлений, а в настоящее время, к сожалению, и из-за незнания врачами симптоматики дефицита витамина В₁, осложнение распознается слишком поздно. Серьезные последствия необратимой энцефалопатии обусловливают высокую врачебную настороженность при наблюдении беременных с выраженной рвотой и «низкий порог» для начала лечения этого осложнения [3]. Своевременное парентеральное использование тиамина является безопасным лечением, направленным на предотвращение необратимого повреждения подкорковых структур мозга, инвалидизации, а возможно, и смерти пациенток. Сочетание парентерального и перорального использования препаратов, содержащих витамины В₁ и В₆, является эффективным методом лечения ЭВ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: 1аkmoniiag@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-9591-8433