Частота эндометриоза в популяции не имеет тенденции к снижению и достигает 10% среди женщин репродуктивного возраста [1]. Клиническими проявлениями эндометриоза являются дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль, аномальные маточные кровотечения и/или бесплодие [2]. Следует отметить, что не существует единой теории развития эндометриоза, однако происходящие патофизиологические изменения позволяют его рассматривать как хроническое, эстрогензависимое, воспалительное заболевание [3, 4].

В последние годы пересмотрены представления о витамине D: кроме регуляции кальциево-фосфорного обмена и минерализации скелета, витамин D является по сути стероидным гормоном, регулирующим разнообразные физиологические процессы в организме. Витамин D играет важную роль в ряде патофизиологических процессов. Так, были доказаны его противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства, что может играть роль в патогенезе и лечении эндометриоза [5, 6].

В большом проспективном исследовании было показано снижение частоты лапароскопически подтвержденного эндометриоза у женщин с более высоким уровнем 25-гидроксивитамина-D₃ (25-OHD) в плазме и более высоким суточным потреблением с пищей [7]. Взаимосвязь между уровнем витамина D и эндометриозом представляется комплексной и является предметом многочисленных исследований, указанных в данном обзоре [6, 8].

Витамин D — это группа веществ, наиболее известными из которых являются холекальциферол — витамин D₃ и эргокальциферол — витамин D₂. Около 95% витамина D₃ (холекальциферола) синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения из 7-дегидрохолестерола (производного холестерина — 7-DHС). Витамин D₃ также поступает из пищевых продуктов животного происхождения (яйца, молоко, сливочное масло, рыбий жир). Витамин D₂ содержится в пище растительного происхождения (хлеб, дрожжи, некоторые овощи, грибы).

Витамины D₂ и D₃ биологически неактивны, для превращения в активные формы необходимо ферментативное гидроксилирование. Холекальциферол взаимодействует с сывороточным витамин D-связывающим белком и метаболизируется через двухступенчатый ферментативный путь: при участии 25-гидроксилазы печени на первом этапе образуется 25 (ОН)D — биологически активный кальцидол, затем под действием 1α-гидроксилазы (CYP27B1) экстраренальных тканей и тканей почек он преобразуется в биологически активный гормон кальцитриол — 1,25 (OH)₂D. Ограничению образования активной формы способствует стимуляция фермента CYP24A1 (24-гидроксилазы), превращающего кальцитриол в неактивную водорастворимую форму кальцитроевой кислоты, которая выводится из организма с желчью. 1,25 (OH)₂D может синтезироваться в костях, костном мозге, простате и макрофагах. Транспорт витамина D осуществляется транспортными белками плазмы, основным из них является витамин D-связывающий протеин, синтезирующийся в печени [5, 7, 9].

В клетках различных органов и тканей витамин D оказывает свое действие путем связывания со специфическими рецепторами витамина D (Vitamin D Receptors, или VDR) — ядерными рецепторами, влияющими на транскрипцию более 900 генов [7]. Экспрессия VDR осуществляется во многих тканях и органах, включая костный скелет, паращитовидные железы и репродуктивные органы. Регуляция экспрессии VDR является одним из основных механизмов, посредством которых клетки-мишени реагируют на кальцитриол и меняют режим функционирования. Действие витамина D через специфические ядерные рецепторы позволяет рассматривать его как D-гормон, функции которого состоят в способности генерировать и модулировать биологические реакции в тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов [9, 10].

К «классическому» эффекту витамина D относится его ключевая роль в метаболизме костной ткани и регуляции минерального гомеостаза. Активные формы витамина D — 25 (OH)D (кальцидол) и 1,25 (OH)₂D (кальцитриол) — играют важную роль и в других биологических процессах («неклассические» эффекты витамина D): регуляции клеточного роста и ангиогенеза, стимуляции продукции инсулина и кателицидинов (противомикробных пептидов), ингибировании продукции ренина; обладают противовоспалительным, антибактериальным, противоопухолевым, антигипертензивным действием [5]. В систематическом обзоре 290 рандомизированных проспективных исследований было показано влияние уровня витамина D на 172 основных физиологических показателя, отражающих риск различных возраст-ассоциированных заболеваний, дефицит витамина D в этих исследованиях является маркером ухудшения состояния здоровья [11].

Согласно данным зарубежных и российских исследований, можно утверждать, что не менее 50% населения Земли имеют дефицит витамина D. К группам риска по гиповитаминозу D относятся младенцы и пожилые люди, люди, проживающие в условиях низкой инсоляции, темнокожие, люди с ожирением, с заболеваниями, сопровождающимися нарушением всасывания жиров. С возрастом частота дефицита витамина D в мире возрастает до 80—90% [10], причем даже при хорошей инсоляции, это связано со снижением содержания предшественника — 7-дегидрохолестерола (7-DHС) в коже пожилых людей.

Эпидемиологические исследования, проведенные в России, установили, что сниженная концентрация витамина D в крови наблюдается у 50—92% взрослого населения трудоспособного возраста и детей вне зависимости от сезона года. Причинами дефицита витамина D у большей части российского населения являются как недостаточное его потребление с пищей, так и низкий уровень его синтеза в коже вследствие географического расположения территории РФ (низкая инсоляция) [12].

Для диагностики дефицита витамина D используется определение в крови уровня промежуточного метаболита 25-гидроксивитамина D [25 (OH)D], отражающего общее количество витамина D, синтезируемого в коже и получаемого из пищевых продуктов [10]. «Золотым стандартом» определения концентрации 25 (ОН)D в крови является метод тандемной хромато-масспектрометрии (мультистероидный анализ), позволяющий точно выявить дефицит или недостаточность витамина D.

Дефицит витамина D определяется как уровень 25 (OH)D в сыворотке крови менее 20 нг/мл (50 нмоль/л); недостаточность витамина D — как уровень 20—30 нг/мл (50—75 нмоль/л) [10]. Нормальный уровень 25 (OH)D составляет более 30 нг/мл (75 нмоль/л), однако, по мнению ряда экспертов, в частности, Канадского общества по витамину D (http://www.vitamindsociety.org/benefits.php#2), для более высокого качества жизни необходим уровень витамина D в сыворотке крови 40—60 нг/мл (100—150 нмоль/л). Оптимальный уровень 25 (OH)D в сыворотке крови позволяет снизить риск возрастассоциированных заболеваний, таких как остеопороз, сахарный диабет, онкологические заболевания, и способствовать увеличению продолжительности жизни [13, 14].

Витамин D оказывает влияние на репродуктивную функцию женщин через рецепторы витамина D (VDR), экспрессия которых происходит в репродуктивных органах — так, VDR экспрессируются в эндометрии, ткани яичников, фаллопиевых трубах, а во время беременности — в децидуальной оболочке и плаценте. Кроме того, витамин D опосредованно регулирует репродуктивную функцию, оказывая влияние на синтез стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона, тестостерона) [15—17].

Низкое диетическое потребление витамина D ассоциируется с эндометриозом, что связано с влиянием витамина D на воспаление, тонус гладкой мускулатуры, иммунитет и баланс эстрогенов. В крупном проспективном когортном исследовании за 14-летний период, проведенном в США H. Harris и соавт. [7] (исследование здоровья медсестер — Nurses’ Health Study, 70 566 женщин), включающем 1385 случаев лапароскопически подтвержденного эндометриоза, у женщин, употребляющих более 3 порций молочных продуктов в день, на 18% реже диагностировали эндометриоз, чем у пациенток, употребляющих две порции в день (ОР=0,82, 95% ДИ — 0,71—0,95). В этом исследовании уровень 25 (OH)D в плазме крови обратно коррелировал с распространенностью эндометриоза; у пациенток с уровнем витамина D, находящихся в верхнем квинтиле (80—100%), риск эндометриоза был на 24% ниже, чем у женщин с уровнем 25 (OH)D, находящихся в нижнем квинтиле (0—20%), (ОР=0,76, 95% ДИ 0,6—0,97). Эти данные противоречат более ранним сообщениям о сопоставимых уровнях 25 (OH)D у женщин с эндометриозом и без него [8, 18], что можно объяснить малым размером выборки, гетерогенностью и исследованиями по типу случай—контроль.

Согласно современным данным о патогенезе эндометриоза, это заболевание удовлетворяет большинству критериев аутоиммунной патологии, включая предрасположенность женщин, семейные случаи возникновения, возможные генетические предпосылки, высокую вероятность других аутоиммунных болезней (например, хронические воспалительные заболевания кишечника), а также нарушенную иммунную регуляцию функции Т- и B-лимфоцитов [19, 20]. Дефицит витамина D сочетается с повышенным риском развития заболеваний, имеющих аутоиммунный компонент: хронических воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза и сахарного диабета.

Предполагается, что опосредованный иммунной системой дефект распознавания и элиминации рефлюксных фрагментов эндометрия в брюшной полости играет решающую роль в развитии эндометриоза [19]. Активированные лимфоциты CD4+, CD8+, макрофаги и дендритные клетки широко экспрессируют не только VDR, но и ферменты активации и метаболизма витамина D, 1α-гидроксилазу и 24-гидроксилазу. Это позволяет предположить, что 1,25 (OH)₂D может синтезироваться локально в иммунной системе и выполнять важную функцию аутокринно-паракринной регуляции [21].

Несмотря на имеющиеся доказательства рассмотрения эндометриоза как аутоиммунного заболевания и витамина D, как иммуномодулятора, взаимосвязь между ними остается сложной. Вполне вероятно, что иммуномодулирующая роль витамина D при этом заболевании является локальной, аутокринной и/или паракринной, и реализуется на уровне эндометриоидных очагов. В этом случае сопоставление проявлений заболевания с уровнем 25 (OH)D в плазме является некорректным, необходимы таргетные исследования in vitro.

Эндометриоз имеет ряд общих признаков со злокачественными заболеваниями: снижение апоптоза опухолевых клеток, инвазию клеток эндометрия в соседние органы (кишечник, мочевой пузырь), усиление ангиогенеза, рецидивы и необходимость повторных хирургических вмешательств [8]. У женщин с эндометриозом риск развития рака яичников в 2 раза выше, чем у практически здоровых; этот риск увеличивается в 4 раза при ассоциированном с эндометриозом бесплодии [22].

На экспериментальных доклинических моделях было показано, что 1,25 (OH)₂D проявляет значительную противоопухолевую активность, действуя подобно фактору транскрипции, влияющему на центральные механизмы туморогенеза: рост, дифференцировку клеток и апоптоз. Ингибирование опухолевой инвазии 1,25 (OH)₂D включает блокирование сериновых протеиназ, металлопротеиназ и торможение ангиогенеза [23, 24]. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное у 1179 женщин, показало, что нормализация кальциево-фосфорного обмена и оптимальный уровень витамина D существенно снижают риск всех форм рака у женщин в постменопаузе [25].

В исследовании A. Ciavattini и соавт. [26] была оценена взаимосвязь между уровнем витамина D в сыворотке крови и размерами эндометриомы яичников у женщин репродуктивного возраста с диагнозом односторонней эндометриомы. Средний уровень витамина D в сыворотке крови у пациенток с эндометриомой составлял 22,0±8,9 нг/мл, у 85,7% женщин был диагностирован гиповитаминоз витамина D. При гиповитаминозе D у женщин средний диаметр эндометриом яичника составил 40,2±22,6 мм, тогда как у женщин с нормальным уровнем витамина D — 26,7±12,1 мм. Авторами [26] была выявлена достоверная линейная корреляция между уровнем витамина D в сыворотке крови и диаметром эндометриом яичников.

Потенциальное противоопухолевое/антипролиферативное действие 1,25 (OH)₂D на эндометриоидные очаги необходимо исследовать на экспериментальной модели эндометриоза, что будет способствовать пониманию патогенеза эндометриоза и оптимизации его лечения.

Эндометриоз у женщин детородного возраста является наиболее частой причиной хронической тазовой боли, приводящей к значительной физической и социальной дезадаптации. Роль дефицита витамина D была доказана при таких хронических болевых состояниях, как мышечно-скелетная боль, боли в пожилом возрасте, предменструальный синдром, фибромиалгия и дисменорея [27].

В рандомизированном двойном слепом исследовании [28] была изучена эффективность витамина D у пациенток с первичной дисменореей. Пациентки получали однократную пероральную дозу холекальциферола (300 000 МЕ/мл) за 5 дней до предполагаемой менструации (n=20) или плацебо (n=20). В группе, получавшей витамин D, в течение 60-дневного периода наблюдения было отмечено снижение среднего показателя боли на 41% (p<0,01). Максимальное снижение болевых показателей (r=–0,76; p<0,01) отмечено у женщин с исходно наиболее выраженным болевым синдромом [28].

Уменьшение болевого синдрома можно объяснить влиянием 1,25 (OH)₂D, приводящим к снижению синтеза простагландинов в эндометрии путем подавления циклооксигеназы-2 и их инактивации вследствие усиления регуляции 15-гидроксипростагландин-дегидрогеназы [29]. 1,25 (OH)₂D может также оказывать противовоспалительное действие путем ингибирования пути ядерного фактора NF-κB и блокирования синтеза провоспалительных цитокинов. Таким образом, терапия препаратами витамина D у пациенток с эндометриозом, особенно при низких уровнях 25 (OH)D в плазме, может позволить уменьшить дозу нестероидных противовоспалительных средств или совсем отказаться от этой группы препаратов, что является важным преимуществом в лечении заболевания [28].

При эндометриозе, являющемся основной причиной вторичной дисменореи, этиология боли может быть связана с процессом нейроангиогенеза — «прорастанием» нервных волокон в эндометриоидных очагах [29]. Этот процесс приводит к усилению центральной и периферической чувствительности, распространению болевых раздражителей на несколько сегментов спинного мозга и возникновению сопутствующих болевых синдромов у женщин с эндометриозом, таких как синдром болезненного мочевого пузыря и синдром раздраженного кишечника [29]. Этот патогенетический механизм, несомненно, более сложный, чем механизм дисрегуляции простагландинов при первичной дисменорее, клинические проявления которой можно уменьшить при приеме препаратов витамина D. Однако и при вторичной дисменорее витамин D способствует облегчению болевого синдрома, учитывая роль 1,25 (OH)₂D в торможении ангиогенеза in vivo и нейроангиогенеза [24].

В двойном слепом исследовании F. Almassinokiani и соавт. [30] был оценен эффект витамина D при хронической тазовой боли у пациенток с лапароскопически диагностированным эндометриозом. В группу исследования включили 39 пациенток через 8 нед после хирургического лечения с оценками по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) не менее 3 баллов для дисменореи и/или тазовой боли. Пациенткам методом случайной выборки был назначен витамин D (50 000 МЕ еженедельно в течение 12 нед) — 19 женщинам или плацебо — 20 женщинам. Выраженность болевого синдрома в двух группах (лечение и плацебо) сравнивали на основании результатов ВАШ через 24 нед после хирургического лечения. После лечения витамином D или плацебо не было обнаружено достоверных различий между двумя группами в тяжести хронической тазовой боли и дисменореи, что, возможно, связано с небольшим объемом наблюдений [30].

Ассоциация уровня 1,25 (OH)₂D в плазме со степенью выраженности болевого синдрома, вызванного эндометриозом, окончательно не установлена, а положительный эффект витамина D при дисменорее требует продолжительных рандомизированных исследований его применения как терапевтического агента.

У 25—50% женщин с бесплодием диагностируется эндометриоз, и 30—50% пациенток с эндометриозом страдают бесплодием. Биологическими механизмами, приводящими к бесплодию при эндометриозе, являются анатомические изменения, нарушения функции тазовых органов, препятствующие овуляции и имплантации [31]. Показано, что в эктопическом эндометрии снижена экспрессия биологических маркеров рецептивности эндометрия, таких как avβ3-интегрин, гликоделин A, остеопонтин и HOXA10 [32].

Роль метаболитов витамина D в имплантации была показана на экспериментальной модели животных: введение в матку крыс 1,25 (OH)₂D индуцировало децидуальную реакцию эндометрия, необходимую для имплантации бластоцисты. У пациенток с псевдо-витамин D-дефицитным рахитом, обусловленным невозможностью превращать 25 (OH)D в 1,25 (OH)₂D, были выявлены нарушения децидуализации. Роль кальцитриола (1,25 (OH)₂D) в имплантации, вероятно, связана с прямой активацией транскрипции гена HOXA10, участвующего в процессе имплантации в качестве мощного стимулятора ανβ3, биомаркера окна имплантации [31].

На экспериментальной модели эндометриоза были показаны изменения в процессах метилирования и экспрессии гена HOXA10 в эутопическом эндометрии, нарушающие экспрессию ανβ3. Низкая экспрессия ανβ3 описана у половины женщин с эндометриозом, что, возможно, объясняет высокую частоту неудач применения методов вспомогательных репродуктивных технологий, отмеченную у этого контингента женщин [31].

Таким образом, потенциальная роль 1,25 (OH)₂D при ассоциированном с эндометриозом бесплодии может быть связана с изменениями метаболизма витамина D на уровне эндометрия, что приводит к снижению экспрессии HOXA10 и ανβ3, нарушениям имплантации и бесплодию.

Эндометрий представляет собой стероидзависимую ткань со сложной клеточной регуляцией, опосредованной ядерными рецепторами. Показано, что клетки стромы эндометрия экспрессируют VDR и активные формы гена и белка 1α-гидроксилазы вне зависимости от фазы менструального цикла, однако эта регуляция особенно выражена в ранние сроки беременности. Эндометрий также является местом экстраренального синтеза 1,25 (OH)₂D и мишенью его действия путем регуляции генов и иммуномодуляторного эффекта [33].

Ген HOXA10 относится к Homeobox-генам — высококонсервативным факторам транскрипции, передающим анатомическое и функциональное тождество сегментарным единицам тела в процессе онтогенеза. HOXA10 в эмбриогенезе участвует в развитии эпителия, стромы и мышц матки. Под влиянием эстрогенов и прогестерона происходит циклическая экспрессия гена в эндометрии, одной из функций HOXA10 является регуляция рецептивности эндометрия в течение окна нидации. 1,25 (OH)₂D индуцирует транскрипцию HOXA10 посредством связывания VDR с витамин D-регулируемым элементом (VDRE) в зоне 5 гена HOXA10. Прямая активация транскрипции HOXA10 витамином D индуцирует дифференцировку различных тканей, в том числе дифференцировку клеток эндометрия до децидуальных клеток. K. Deng и соавт. [34] было показано снижение экспрессии гена HOXA10 в эутопическом и эктопическом эндометрии при эндометриозе, что, возможно, связано с патогенезом эндометриоза и развитием бесплодия.

Вторым важным геном, экспрессируемым в эндометрии под контролем витамина D, является ген остеопонтина (OPN) — высокофосфорилированного сиалопротеина, известного в качестве основного компонента внеклеточных матриц костей и зубов. Остеопонтин экспрессируется клетками в различных тканях, включая кости, дентин, почки, мозг, сосудистые ткани и цитотрофобласт ворсин хориона в матке и децидуальной оболочке. Он принимает участие во многих биологических процессах, включая кальцификацию и резорбцию костной ткани, заживление ран, иммунологические реакции, канцерогенез, а также имплантацию и децидуальную реакцию эндометрия. S. Cho и соавт. [35] показали, что экспрессия мРНК OPN в эутопическом эндометрии и уровень остеопонтина в плазме крови у пациенток с эндометриозом выше, чем у пациенток без эндометриоза. D. Hapangama и соавт. [36] по данным иммуногистохимического исследования, подтвержденного иммуноблоттингом и данными ПЦР в реальном времени, предположили, что повышение экспрессии OPN во вторую фазу цикла в секреторном эндометрии у женщин с эндометриозом свидетельствует о возможной роли OPN в патогенезе заболевания.

Принимая во внимание, что 1,25 (OH)₂D является мощным стимулятором синтеза остеопонтина костными клетками и эпидермальными клеточными линиями, а также индуцирует экспрессию гена ОPN как при циклических изменениях эндометрия, так и в ранние сроки беременности [37], изменения экспрессии OPN в эндометрии и его уровня в сыворотке крови у женщин с эндометриозом могут быть вторичными по отношению к нарушениям метаболизма витамина D.

Одной из функций 1,25 (OH)₂D является содействие переключению иммунного ответа Th1-типа на ответ Th2-типа путем ингибирования секреции ИЛ-12, ИЛ-2, ФНО и интерферона Т-клетками, макрофагами и дендритными клетками. Это предполагает возможное действие 1,25 (OH)₂D в качестве естественного регулятора иммунной системы, действующего локально в матке для обеспечения иммунной защиты при нормальной беременности. При беременности уровень 1,25 (OH)₂D повышается во II и III триместрах, что связано как с изменением иммунологической толерантности, так и усиленной реабсорбцией кальция в кишечнике для обеспечения потребностей плода [31].

В недавнем исследовании in vitro M. Miyashita и соавт. [38] оценили влияние витамина D на эндометриоидные клетки человека и определили уровень сывороточного витамина D у пациенток с эндометриозом. Эндометриоидные клетки выделяли из эндометриом яичников и культивировали с витамином D. Исследования in vitro показали, что витамин D оказывает выраженное противовоспалительное действие: снижает индуцированную ИЛ-1β и ФНО-α экспрессию ИЛ-8, активность простагландинов, экспрессию матриксных металлопротеиназ — 2 и 9 (MMP-2и MMP-9), ингибирует активацию ядерного фактора NF-κB. Витамин D также уменьшает количество эндометриоидных клеток и синтез ДНК, но не влияет на апоптоз. Уровень сывороточного витамина D был значительно ниже у пациенток с тяжелым эндометриозом, чем у женщин с эндометриозом легкой степени и в контрольной группе [38].

Поскольку 1,25 (OH)₂D участвует в физиологических изменениях в качестве иммуномодулятора и регулятора специфических генов эндометрия, нарушение его экспрессии может привести к патологическим состояниям эндометрия.

Патологические изменения эндометрия при эндометриозе включают дисрегуляцию метилирования ДНК и подавление сигнальных путей транскрипции, ремоделирование хроматина и нарушения экспрессии генов рецепторов стероидных гормонов и факторов транскрипции, в частности, HOXA10 [39]. A. Аgic и соавт. [8] исследовали нарушения регуляции метаболизма витамина D в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом. Был проведен анализ результатов биопсии эндометрия у 10 женщин с лапароскопически подтвержденным эндометриозом и у 5 здоровых пациенток контрольной группы. Уровень мРНК VDR в клетках эпителия и эндометрия у пациенток с эндометриозом был выше, чем в контрольной группе (71,9±23 и 20,8±7,9; р<0,01; 31,3±9,8 и 7,4±2,6; р<0,01 соответственно). Также были показаны увеличение экспрессии мРНК 1α-гидроксилазы и тенденция к повышенной экспрессии 24-гидроксилазы в эндометрии у женщин с эндометриозом по сравнению с таковыми в контрольной группе. В недавнем исследовании, проведенном на стромальных клеточных линиях эндометриоидных гетеротопий, было подтверждено выраженное повышение (в 369 раз) экспрессии гена CYP24A1 (24-гидроксилазы) — фермента, метаболизирующего кальцитриол до неактивной формы [40]. Авторы сделали вывод, что повышение экспрессии мРНК VDR, 1α-гидроксилазы и 24-гидроксилазы в эндометрии женщин с эндометриозом свидетельствует об активной продукции и дезактивации 1,25 (OH)₂D и, таким образом, указывает на ускорение метаболизма витамина D на уровне эндометрия, что уменьшает его потенциал в обеспечении иммунной толерантности [8, 40].

Витамин D-связывающий белок, или группоспецифический компонент (Gc), является основным транспортным белком витамина D и его метаболитов в плазме, а также предшественником фактора активации макрофагов Gс-белка (GcMAF), запускающего скавенджер^​*​-функцию макрофагов без инициирования индуцированного макрофагами воспалительного ответа.

J. Borkowski и соавт. [18] не выявили различий в общей концентрации витамин D-связывающего белка в сыворотке крови и перитонеальной жидкости женщин с лапароскопически документированным эндометриозом (n=26) по сравнению с женщинами с доброкачественными гинекологическими новообразованиями (n=17). Однако в этом исследовании не были дифференцированы продукты различных Gc-аллелей витамин D-связывающего белка. В другом исследовании K. Faserl и соавт. [41] отметили значительно более высокие уровни витамин D-связывающего белка у женщин с эндометриозом I и II степени (n=20), эндометриозом III степени (n=20) и эндометриозом IV степени (n=20) по сравнению с контрольной группой (n=20). Кроме того, в данном исследовании экспрессия продукта аллеля Gc2 была в 3 раза выше в группах с эндометриозом по сравнению с контрольной группой (р=0,006).

Форма витамин D-связывающего белка, кодируемая аллелем Gc2, является менее гликозированной, хуже преобразуется в GcMAF и, таким образом, в меньшей степени активирует скавенджер-функцию макрофагов [42]. Неспособность в достаточной степени активировать фагоцитарную функцию у женщин с эндометриозом, обусловленная специфическими полиморфизмами в витамин D-связывающем белке (Gc2), может приводить к имплантации эндометриоидной ткани в брюшную полость [41]. Это объясняет более высокий уровень макрофагов и цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α и сосудистого эндотелиального фактора роста) в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом по сравнению с пациентками контрольной группы, а также невозможность препятствовать имплантации эндометриоидной ткани [41].

Для поиска потенциального биомаркера эндометриоза проводились исследования различных клинических образцов, включая сыворотку крови, перитонеальную жидкость, ткань эндометрия и мочу. Недавние исследования показывают, что протеомный анализ мочи (двухмерный электрофорез, жидкостная хроматография и/или масс-спектрометрия) может быть использован для диагностики и определения степени тяжести эндометриоза [43]. В проспективном двойном слепом исследовании матриксные металлопротеиназы мочи (ММП-2, ММП-9 и ММП-9/нейтрофильный желатиназаассоциированный липокалин) достоверно чаще выявлялись в моче женщин с эндометриозом, чем у пациенток в контрольной группе. Наличие в моче любой из этих трех желатиназ увеличивало вероятность эндометриоза в восемь раз (ОШ=8,3, 95% ДИ 3—22,7) [44].

N. Tokushige и соавт. [45] показали, что все пробы мочи у женщин с доказанным эндометриозом (n=11) оказались положительными на антитела к антицитокератину-19 (CK-19), тогда как у женщин без эндометриоза (n=6) — отрицательными. В корейском исследовании S. Cho и соавт. [46] с использованием протеомных методов на образцах мочи женщин с эндометриозом и здоровых женщин была выявлена дифференциальная экспрессия 22 белковых спотов, один из которых был идентифицирован как витамин D-связывающий белок. У женщин с эндометриозом уровень витамин D-связывающего белка в моче с поправкой на экспрессию креатинина (вит D-связывающий белок/креатинин) был значительно выше.

Несмотря на то что показатель «Вит D-связывающий белок/Креатинин» имеет ограниченную ценность в качестве диагностического маркера эндометриоза (чувствительность 58%, специфичность 76%) [46], повышение уровня витамин D-связывающего белка в моче у этих женщин подтверждает предполагаемую взаимосвязь витамин D-связывающего белка с патогенезом эндометриоза.

Было предложено много фармакологических методов лечения эндометриоза, основанных на предполагаемых патогенетических механизмах или гипотетической гормональной селективности: ингибиторы ароматаз, антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, иммуномодуляторы, антиангиогенные агенты, статины и антиоксиданты. По мнению экспертов, медикаментозное лечение эндометриоза все еще не является удовлетворительным, и существует потребность в поиске новых препаратов с большей эффективностью и лучшей переносимостью.

Агонисты рецепторов витамина D (VDR) рассматриваются как потенциальные терапевтические препараты при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и аутоиммунном простатите. Плейотропные эффекты, оказываемые 1,25 (OH)₂D и его аналогами, а также их иммунорегуляторные и противовоспалительные свойства могут быть полезными при пролиферативных состояниях, например, псориазе, как и при других патологических состояниях, характеризующихся хроническим воспалением.

Для предупреждения гиперкальциемии, связанной с 1,25 (OH)₂D, применяется препарат Elocalcitol — агонист VDR с низким влиянием на кальциевый обмен и четко выраженными антипролиферативными и противовоспалительными свойствами при хронических воспалительных процессах. Показано, что Elocalcitol блокирует воспалительный ответ по таргетному пути ядерного фактора NF-κB, обычно активированному в эндометриоидных клетках и запускающему продукцию ИЛ-8, что приводит к аттракции макрофагов и естественных киллеров [47].

Научные исследования проблемы лечения эндометриоза сталкиваются с трудностями поиска доступной модели заболевания, так как эндометриоз встречается только у приматов, причем у животных приматов — с низкой частотой и медленным прогрессированием заболевания [48]. Была разработана модель эндометриоза на мышах путем инъекции фрагментов эндометриоидной ткани взрослым самкам мышей [47]. В этой модели Elocalcitol в дозе 100 мкг/кг 1 раз в сутки способствовал уменьшению общей массы поражения до 70% при лечении в течение 1 нед до индукции заболевания и 2 нед после нее, а также ингибировал транспорт макрофагов [47].

При дальнейшей апробации этого препарата и других потенциальных агонистов VDR на моделях приматов и, в конечном итоге, у женщин, страдающих эндометриозом, может быть найдено эффективное средство, которое устраняет эндометриоидные очаги, предотвращает рецидивы заболевания и не препятствует овуляции.

Средний уровень витамина D при генитальном эндометриозе снижен и составляет, по данным одного из проведенных исследований, 21,3±8,9 нг/мл [29]. Исследования, касающиеся влияния образа питания на возникновение эндометриоза, показывают, что диета является потенциально модифицируемым фактором риска развития эндометриоза. Употребление фруктов и овощей, а также рыбьего жира, молочных продуктов, богатых кальцием и витамином D, и жирных кислот омега-3 связано с меньшим риском развития эндометриоза [48].

Восполнение дефицита витамина D с помощью препаратов витамина D является необходимым условием достижения и поддержания нормальной концентрации кальцидола [25 (OH)D] в сыворотке крови. Препараты нативного витамина D (холекальциферол) предпочтительны для профилактики и коррекции дефицита витамина D у большинства пациенток, что связано с безопасностью применения и долгосрочностью положительного действия на здоровье. Нативный витамин D циркулирует в крови в виде неактивной формы 25 (ОН)D, его легко можно определить в крови в большинстве лабораторий. Подбор оптимальной дозы витамина D проводится в зависимости от исходной концентрации 25 (OH)D в сыворотке крови. Организм посредством паратгормона (ПТГ) контролирует производство активной формы кальцитриола [1,25 (ОН)₂D] в зависимости от уровня кальция в крови, что защищает от гиперкальциемии.

Лечебная тактика при подтвержденном дефиците витамина D заключается в быстрой коррекции уровня витамина D в крови до целевых значений — более 40 нг/мл, затем проводится поддерживающая терапия. Взрослым с дефицитом витамина D назначается холекальциферол в дозе 50 000 МЕ в неделю в течение 8 нед, что эквивалентно 6000 МЕ/сут, с дальнейшим приемом 1500—2000 МЕ холекальциферола в сутки для поддержания достигнутой концентрации витамина D в крови. У пациентов с ожирением, синдромом мальабсорбции или принимающих препараты, нарушающие метаболизм витамина D, холекальциферол применяется в дозах 6000—10 000 МЕ/сут, а поддерживающие дозы обычно составляют 3000—6000 МЕ/сут. Контроль уровня кальцидола в крови рекомендуется проводить через неделю от последнего приема высоких доз холекальциферола, когда установится равновесная концентрация в крови [5, 10].

Для профилактики витамин-D-дефицитных состояний и ассоциированных с ними заболеваний в качестве биологически активной добавки к пище — дополнительного источника витамина D — рекомендуется препарат Детримакс — витамин D₃, одна таблетка которого содержит 25 мкг (1000 МЕ) холекальциферола. Прием витамина D в комплексной терапии эндометриоза может препятствовать прогрессированию эндом