Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Буянова С.Н.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Щукина Н.А.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Бабунашвили Е.Л.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия

Современные медикаментозные методы лечения больных с миомой матки, значение стволовых клеток в патофизиологии миомы матки и перспектива создания новых биоинженерных методик реконструкции тканей матки

Авторы:

Буянова С.Н., Щукина Н.А., Бабунашвили Е.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(4): 27‑34

Просмотров: 443

Загрузок: 9

Как цитировать:

Буянова С.Н., Щукина Н.А., Бабунашвили Е.Л. Современные медикаментозные методы лечения больных с миомой матки, значение стволовых клеток в патофизиологии миомы матки и перспектива создания новых биоинженерных методик реконструкции тканей матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(4):27‑34.
Buianova SN, Shchukina NA, Babunashvili EL. Current medical treatments in patients with uterine myoma, the value of stem cells in the pathophysiology of uterine myoma, and a prospect in the development of new bioengineering techniques for uterine tissue reconstruction. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018;18(4):27‑34. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201818427

?>

Моноклональное доброкачественное новообразование гладкомышечного происхождения c большим количеством экстрацеллюлярного фиброзного матрикса или другими словами — миома (лейомиома) матки выявляется у ¼ женщин репродуктивного возраста, однако реальная распространенность миомы гораздо выше (более 70%), что связано с бессимптомным течением заболевания в большинстве случаев и, как следствие, недостаточной его диагностикой [1]. Миома матки является причиной большого количества проблем акушерско-гинекологического профиля [2, 3]. Помимо негативного влияния на качество жизни пациенток, миома матки создает существенную экономическую нагрузку для национальных систем здравоохранения. Так, в США ежегодные расходы, связанные с диагностикой и лечением данного заболевания, превышают 2 млрд долларов [4].

Миома матки является наиболее распространенным показанием к проведению гистерэктомии, которая, по-прежнему, остается единственным дефинитивным (определенный) методом лечения больных с этим заболеванием [5]. Менее радикальные вмешательства — абдоминальная и лапароскопическая миомэктомия — также не лишены хирургических рисков и, кроме того, ассоциируются с высокой вероятностью развития осложнений (например, метроррагия) и рецидива новообразования (до 50% наблюдений) [6, 7]. Сравнительно новые малоинвазивные методики — криомиолиз, термокоагуляция и эмболизация маточных артерий — категорически не рекомендованы к выполнению у женщин, которые имеют намерение забеременеть в будущем [3, 4, 8]. Еще более неоднозначная ситуация связана с фармакотерапией пациенток с миомой матки. В клинической практике активно применяются несколько классов лекарственных препаратов с целью как симптоматической (нестероидные противовоспалительные средства, транексамовая кислота), так и патогенетической терапии. В последнем случае применяются различные лекарственные средства, воздействующие на эндокринные звенья патогенеза миомы (аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, ингибиторы ароматазы, прогестины, селективные модуляторы прогестиновых рецепторов и ряд других). Применение этих лекарственных препаратов во многих случаях позволяет добиться значительной регрессии опухолевых узлов в сравнительно короткие сроки, однако этот фармакодинамический эффект является весьма неустойчивым: после прекращения терапии размеры опухолей практически всегда восстанавливаются [9]. Постоянное применение гормональных препаратов представляется малореальным, ввиду высокого риска развития клинически значимых побочных эффектов, что также является серьезным недостатком и ограничением существующей медикаментозной терапии больных с миомой матки [5, 10]. По сути эксперты рассматривают фармакологическую интервенцию лишь в качестве вспомогательного метода по отношению к основному, хирургическому лечению [11].

Таким образом, отсутствие оптимального медикаментозного метода лечения больных с миомой матки, который обеспечивал бы стабильную регрессию опухолевых узлов с минимальным влиянием на репродуктивную функцию и низкой вероятностью развития побочных эффектов, диктует необходимость более углубленного изучения патофизиологии данного заболевания с целью поиска новых фармакодинамических мишеней [12—14].

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) выпускаются в форме назальных спреев, подкожных инъекций, а также инъекционных форм замедленного высвобождения [15]. Основной фармакодинамический эффект этих препаратов заключается в даунрегуляции (снижение количества) и десенситизации (снижение чувствительности) рецепторов к ГнРГ в гипоталамо-гипофизарной системе, что приводит к угнетению секреции гонадотропинов и половых гормонов. Применение аГнРГ позволяет добиться уменьшения размеров миоматозных узлов на 50% от начального объема в течение 3 мес терапии. Вместе с тем продолжительность терапии в данном случае ограничена интервалом в 6 мес во избежание развития серьезных побочных эффектов, связанных с возникновением устойчивой гипоэстрогении (таких как приливы к голове, снижение плотности костной ткани, диспареуния и др.). После прекращения терапии отмечается восстановление объема опухоли в течение в среднем 12 нед. Более длительное применение этих лекарственных средств требует дополнительного изучения в рамках клинических исследований. Таким образом, аГнРГ обычно назначают в качестве предоперационной подготовки с целью сокращения размеров опухоли и уменьшения анемии, которая может развиться в результате маточного кровотечения [16], а также в послеоперационном периоде [17].

Антагонисты ГнРГ (антГнРГ) также применяются в гинекологической практике при лечении пациенток с миомой матки. Фармакодинамические эффекты этих препаратов реализуются посредством классической конкурентной блокады соответствующих рецепторов. Основное преимущество этого класса лекарственных средств по сравнению с аГнРГ заключается в отсутствии чрезмерной стимуляции гонадотропной оси и соответственного повышения уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола на старте терапии, что обеспечивает более быстрое начало действия препарата [18]. Вместе с тем антГнРГ обладают недостаточной доказательной базой, эффективность и безопасность их применения у пациенток с миомой матки нуждаются в дополнительном изучении.

Даназол относится к андрогенам по причине химического сходства с 17-α-этинилтестостероном. Препарат конкурирует с эндогенными андрогенами, прогестероном и глюкокортикостероидами за связывание с внутриклеточными рецепторами, что обеспечивает угнетение гипоталамо-гипофизарно-овариальной оси [19]. В когортных исследованиях было установлено, что применение даназола позволяет достичь редукции размеров миоматозных узлов лишь на 20—25%. Кроме того, обращает внимание отсутствие рандомизированных исследований, в которых проводилось бы сравнение эффективности даназола с плацебо или другими препаратами, что свидетельствует о крайне низком уровне доказательной базы [20, 21].

Патофизиологическим обоснованием применения ингибиторов ароматазы является избыточная экспрессия этого фермента в клетках миометрия, которая обеспечивает локальное паракринное повышение концентрации эстрадиола [22, 23]. H. Song и соавт. [24] в рамках кокрановского систематического обзора приводят результаты единственного релевантного исследования с участием 70 испытуемых. Авторы отметили существенно меньшую частоту приливов в группе с применением летрозола по сравнению с группой применения агонистов ГнРГ (0/33 против 26/27; p<0,05). Через 12 нед лечения объем опухоли сократился на 46 и 32% соответственно, хотя эти результаты не были достоверными. В заключение авторы сделали вывод о недостаточном количестве данных в пользу применения ингибиторов ароматазы при лечении больных с миомой матки [24].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) — это нестероидные лекарственные препараты, которые являются частичными агонистами соответствующих рецепторов. Эти препараты широко применяются в маммологии с целью лечения и профилактики рецидива ER-позитивного рака молочной железы [25]. Наиболее изученными лекарственными средствами этого класса являются тамоксифен и ралоксифен. Первый не применяется в лечении больных с миомой матки, потому что проявляет выраженный агонизм в отношении маточных эстрогеновых рецепторов. Данные об эффективности последнего были резюмированы в кокрановском обзоре L. Deng и соавт. [26]. Авторы приводят результаты трех наиболее релевантных исследований (n=215). Сравнение проводилось с плацебо или с отсутствием терапии. В двух работах был зафиксирован удовлетворительный клинический результат, тогда как в третьем исследовании ученые не обнаружили положительного влияния ралоксифена по итогам 3- или 6-месячного наблюдения. В целом авторы отметили крайне низкий уровень доказательной базы, а потому сделали вывод о невозможности однозначно судить об эффективности СМЭР в лечении больных с миомой матки [26]. В то же время в некоторых клинических руководствах отмечено, что эти препараты могут быть полезны в качестве дополнения к аГнРГ для редукции объема миоматозных узлов [27, 28].

Среди всех стандартных средств фармакотерапии пациенток с миомой матки наиболее перспективными представляются препараты, воздействующие на прогестиновые рецепторы [29]. В ходе экспериментальных исследований было установлено, что в миоматозных тканях отмечается сверхэкспрессия этих рецепторов. Кроме того, было показано, что опухолевый рост миомы является наиболее интенсивным во время секреторной фазы менструального цикла, которой сопутствует существенное повышение концентрации прогестинов в плазме [30, 31]. A. Friedman и соавт. [32] в ходе рандомизированного исследования показали, что добавление экзогенных прогестинов к аГнРГ нивелирует противоопухолевые эффекты последних. Все перечисленное указывало на огромное значение прогестинов для опухолевого роста миомы матки, что сподвигло научное сообщество интенсивно изучать возможность применения антагонистов или частичных агонистов прогестиновых рецепторов в лечении данного заболевания. Селективные модуляторы этих рецепторов (СМПР) в настоящее время являются наиболее изучаемыми и перспективными препаратами для патогенетической терапии больных с миомой матки. Наибольшее количество публикаций посвящены мифепристону и улипристала ацетату, хотя в разработке находятся и некоторые другие лекарственные средства этой группы (например, телапристон и азоприснил) [33]. Мифепристон (RU-486) проявляет практически абсолютный антагонизм в отношении маточных прогестиновых рецепторов. Первые крупные исследования, посвященные применению этого препарата в лечении пациенток с миомой матки, были проведены в начале нового тысячелетия. V. de Leo и соавт. [34] отметили существенную объемную редукцию миоматозных узлов на 40—50% и уменьшение маточного кровотечения у большинства субъектов в результате применения мифепристона в дозе 12,5—50 мг. Через год была опубликована статья, освещавшая опыт применения малых доз препарата (5—10 мг) в течение одного года: было зафиксировано уменьшение объема опухоли на 50% [35]. Впоследствии проводились рандомизированные контролируемые исследования на эту тему, результаты которых были резюмированы в крупном метаанализе (n=780). Авторы сделали вывод об эффективности мифепристона с точки зрения объемной редукции миоматозных узлов и уменьшения сопутствующей симптоматики [36]. При этом эксперты обращают внимание на невозможность применения мифепристона и других СМПР в течение более длительного периода по причине высокого риска развития гистологических изменений в эндометрии и гепатотоксичности [25].

Улипристала ацетат в отличие от мифепристона в отношении маточных прогестиновых рецепторов демонстрирует свойства частичного агониста. Эффективность и безопасность препарата изучались в рамках европейских клинических исследований III фазы под названиями PEARL I, PEARL II, PEARL III и PEARL IV (от англ. — PGL 4001’s Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata). В ходе исследования PEARL I сравнивались исходы лечения двух групп с применением улипристала (5 и 10 мг/сут; 96 и 98 пациенток соответственно) с группой плацебо (48 пациенток). Длительность лечения составила 13 нед. Авторы отметили значительное уменьшение маточного кровотечения (в 91, 92 и 19% наблюдений соответственно; p<0,001) и снижение объема миоматозных узлов (–21, –12 и +3% соответственно; p=0,006) среди пациенток обеих основных групп по сравнению с контрольной группой [37].

PEARL II представляло собой двойное слепое исследование, целью которого было подтверждение не меньшей эффективности (non-inferiority) улипристала по сравнению с агонистом ГнРГ лейпрорелином. В этом исследовании 307 женщин с симптомными миомами матки и сопутствующим маточным кровотечением были рандомизированы на три группы: в 1-й и 2-й назначался улипристал в дозе 5 или 10 мг/сут в течение 3 мес, а в 3-й — лейпрорелин в форме ежемесячных внутримышечных инъекций в дозе 3,75 мг. Контроль маточных кровотечений был достигнут в 90, 98 и 89% наблюдений соответственно. Таким образом, не меньшая эффективность улипристала в этом отношении была доказана. Однако авторы отметили намного более выраженную объемную редукцию миоматозных узлов в группе лейпрорелина (53% против 36% и 42%) [38].

В ходе исследований PEARL III и PEARL IV изучалась эффективность повторных курсов улипристала. В ходе исследования PEARL III 209 женщин с интенсивным маточным кровотечением и как минимум одним миоматозным узлом принимали 10 мг улипристала по открытому протоколу в течение 3 мес, после чего следовал второй этап (двойной слепой) с добавлением норэтистерона или плацебо в течение 10 дней. Данная схема впоследствии повторялась до 4 раз. Авторы отметили достижение целевой аменореи у 79% женщин после первого же курса улипристала. Среди 107 пациенток, которые прошли четыре курса терапии, значение данного показателя составило 90%. Применение препарата также ассоциировалось с существенной объемной редукцией миоматозных узлов (–63, –67 и –72% после 2, 3 и 4-го курсов соответственно). Подгруппы норэтистерона и плацебо статистически значимо не отличались друг от друга с точки зрения объема опухолей и результатов гистологического исследования эндометрия [39]. Исследование PEARL IV во многом являлось прямым продолжением предыдущей научной работы и характеризовалось похожей популяцией пациенток. Однако по дизайну это было двойное слепое рандомизированное исследование от начала и до конца: пациентки с симптомной миомой матки (n=451) принимали улипристал курсами по 12 нед в дозе 5 или 10 мг/сут. По итогам периода наблюдения в обеих группах был зафиксирован удовлетворительный контроль маточного кровотечения, уменьшение размеров опухоли и повышение качества жизни пациенток [40]. Вместе с тем эксперты отмечают, что при всех его клинических преимуществах улипристал не позволяет добиться абсолютной регрессии миоматозных узлов, а потому препарат нельзя рассматривать в качестве эквивалентной альтернативы хирургическому лечению.

Другие препараты, применяемые в рамках фармакотерапии больных с миомой матки (комбинированные пероральные контрацептивы, прогестины, левоногестрелсодержащие внутриматочные системы), лишь минимально воздействуют на опухолевый рост [27].

В последние годы произошел прорыв в понимании биологии стволовых клеток, что привело к четкому осознанию того, что большинство тканей в организме являются в высшей степени пластичными с точки зрения регенерации через различные прогениторные (стволовые) клетки [41, 42]. Вместе с тем лишь небольшое количество подобных исследований было посвящено изучению значения этого феномена для женских и мужских репродуктивных органов. К сожалению, накопленный объем научных данных о биологии стволовых клеток в матке отличается скудностью, несмотря на то, что этот орган в течение жизни демонстрирует, пожалуй, наиболее выраженные пролиферативные и ремоделирующие свойства [43].

Моноклональное происхождение миомы является установленным фактом, однако конкретные инициирующие события по-прежнему остаются неизвестными. Существует несколько гипотез, которые пытаются объяснить этиопатогенез миомы матки с этих позиций. Согласно одной из таких теорий, заболевание развивается вследствие дисрегуляции активности мезенхимальных стволовых клеток. P. Szotek и соавт. [44] зафиксировали митотическую активность миометриальных клеток, меченных 5-бромо-2’-дезоксиуридином в ответ на стимуляцию гонадотропином у мышей, что, по мнению авторов, свидетельствует о существовании гормон-регулируемых прогениторных клеток, происходящих из мезенхимы, окружающей мюллеровы ходы. Аналогичная популяция стволовых клеток была выделена и в миометрии человека с применением методики «side population» (метод выделения стволовых клеток из нормальных и опухолевых тканей). Авторы отметили, что эти клетки генерировали участки функционального миометрия после трансплантации в матку иммуносупрессированных мышей, а также дифференцировались в зрелые миометриальные клетки in vitro при пониженной концентрации кислорода в среде. Более того, выделенные клетки были мультипотентными и продемонстрировали способность к дифференцировке в остеоциты и адипоциты при наличии определенных индуцирующих условий. Таким образом, обнаруженная популяция клеток имела фенотипические и функциональные признаки миометриальных стволовых клеток [45]. В работе H. Chang и соавт. [46] проводилась оценка характеристики прогениторных клеток в тканях миомы и здорового миометрия, которые были взяты у женщин во время гистерэктомии. Авторы отметили меньшее количество колоний стволовых клеток в образцах миомы по сравнению с нормальным миометрием, что определялось по накоплению специфического красителя Hoechst (данный феномен является типичным для прогениторных клеток). В миометриальных образцах была выявлена гетерогенная экспрессия CD90 — маркера, отражающего потенциал дифференциации маточных фибробластов, тогда как в образцах миомы экспрессия этого маркера, напротив, имела гомогенный характер, что указывает на большую степень завершенности дифференцировки клеток. Более того, авторы обнаружили, что изолированные клетки миомы генерировали исключительно CD90-положительные клетки, в то время как клетки миометрия даже после тщательной селекции по этому маркеру (как позитивной, так и негативной) сохраняли способность восстанавливать профиль гетерогенной экспрессии in vitro [46]. Группа авторов идентифицировали особую популяцию миометриальных клеток-предшественников в биопсийных образцах у грызунов — так называемые mAMP-клетки (от англ. — murine adult myometrial precursors). Эти клетки отличались характерным профилем экспрессии поверхностных маркеров (CD31, CD34, CD44, CD117, Stro-1 и Sca-1). Аналогичная клеточная популяция впоследствии была выделена и в образцах биопсии, взятых у человека (hAMP). Эти клетки продемонстрировали высокий потенциал плюрипотентности, будучи способными дифференцироваться in vitro в самые разнообразные клетки мезодермального (миоциты, остеобласты, адипоциты) и эпидермального происхождения. Кроме того, авторы отметили, что mAMP-клетки обеспечивали регенерацию слизистой оболочки и реконструкцию мышечной архитектуры матки после травматического воздействия.

Таким образом, накопленный объем экспериментальных данных свидетельствует о существовании низкодифференцированных прогениторных клеток в миометрии, которые гипотетически могут становиться субстратом для опухолевой пролиферации при наличии определенных стимулирующих условий (например, гипоксии и/или гормональной дисрегуляции) [47]. Стволовые клетки также обнаруживаются в тканях самой миомы. Важнейшим направлением научного поиска является поиск специфических маркеров этих клеток, что позволит прицельно воздействовать на эти клеточные популяции в терапевтических целях. Экспериментальная работа A. Mas и соавт. [48] была посвящена детальному изучению данного вопроса. Целевая клеточная популяция была выделена из постгистерэктомических образцов миомы матки путем селекции по предполагаемым маркерам Stro-1/CD44. В пользу низкодифференцированного статуса этих клеток свидетельствовала повышенная экспрессия ряда прогениторных белков (OCT4, NANOG, GDB3, ABCG2) и, напротив, минимальная экспрессия стероидных рецепторов (ERα и PR-A/PR-B). Изолированные клетки имели мезодермальное происхождение, на что указывало наличие типичных мезенхимальных маркеров (CD90, CD105, CD73). Маркеры гематопоэтических стволовых клеток (CD34, CD45) в свою очередь отсутствовали. Авторы отметили, что выделенные клетки демонстрировали потенциал к дальнейшей дифференцировке в адипоциты, остеоциты и хондроциты in vitro. Кроме того, после ксенотрансплантации (трансплантация тканей) этих клеточных популяций в организм мышей было зафиксировано развитие миомаподобных опухолевых структур [48]. Исследование P. Yin и соавт. [49] было во многом аналогичным по своим целям и методологии, однако авторы описали несколько иной фенотип прогениторных клеток. Они обнаружили существенно повышенную экспрессию генов CD49b и CD34 в боковой низкодифференцированной популяции по сравнению с основной клеточной популяцией. В клетках с фенотипом CD34+/CD49b+ по сравнению с другими фенотипами была отмечена низкая степень экспрессии ERα, PR, гладкомышечного актина и, напротив, выраженная экспрессия различных факторов стволовых клеток (таких как KLF4, NANOG, SOX2 и OCT4), что подтверждает их низкодифференцированный статус. Более того, эти клетки продемонстрировали склонность к образованию колоний in vitro и реконституции новообразований с молекулярно-генетическими и гистологическими признаками миомы после их имплантации в почечную капсулу мышей. По мнению авторов [49], разработка методов ингибирования клеточной популяции CD34+/CD49b+ является крайне перспективным направлением терапии миомы матки.

Таким образом, результаты приведенных исследований свидетельствуют о существовании низкодифференцированных плюрипотентных прогениторных клеток с гетерогенным фенотипом в тканях здорового и опухолевого миометрия; функциональная дисрегуляция этих клеток создает мощный туморогенный потенциал, а потому поиск фармакологических рычагов воздействия на эти клетки является одним из приоритетных направлений научных исследований, посвященных изучению миомы матки.

Другой важнейший вопрос, связанный с биологией стволовых клеток, лежит в плоскости моделирования и реконструкции тканей матки, что имеет огромный потенциал с точки зрения коррекции структурных и функциональных повреждений, нанесенных в ходе хирургического и/или медикаментозного лечения миомы матки и других гинекологических заболеваний (реконструктивно-пластические операции на матке в условиях дефицита ткани). В литературе описаны многочисленные экспериментальные работы, посвященные изучению этой темы. Один из возможных подходов к реконструкции маточных тканей заключается в переносе стволовых клеток на коллагеновый остов (scaffold). Примером такого исследования является научная работа L. Ding и соавт. [50]. Ученые наносили костномозговые мезенхимальные стволовые клетки (BM-MSC) на деградируемые коллагеновые мембраны in vitro. Эти мембраны создавали трехмерную структуру, необходимую для прикрепления, роста, миграции и дифференциации клеток. Полученная конструкция затем имплантировалась в матку крыс, которым ранее выполнялась резекция матки. Контрольным животным имплантировали коллагеновый остов без стволовых клеток. Авторы отметили, что в раневой ткани у животных основной подгруппы была повышена экспрессия bFGF, IGF-1, TGF-β1 и VEGF, что свидетельствует об интенсификации регенеративных и репаративных процессов. Конструкция BM-MSC/коллаген повышала пролиферативный потенциал эндометриальных и мышечных клеток, способствовала эффективному восстановлению микроциркуляторного русла и значительно повышала вероятность успешной имплантации и развития эмбриона. Таким образом, была продемонстрирована эффективность конструкции BM-MSC/коллаген с точки зрения регенерации тканей матки in vivo [50]. Сопоставимые положительные результаты были получены при использовании аналогичной конструкции, содержащей человеческие эмбриональные стволовые клетки [51]. В ходе другой лабораторной работы те же ученые обнаружили, что имплантация коллагенового остова с пуповинными стволовыми клетками (UC-MSC) способствует деградации послеоперационных маточных рубцов у крыс за счет завершения регуляции MMP-9. Кроме того, было отмечено восстановление функциональных тканей эндометрия, миометрия, а также эффективный неоангиогенез в области рубца, что способствовало резкому повышению фертильности экспериментальных животных [52]. Коллагеновый остов может являться резервуаром не только стволовых клеток, но и ростовых факторов, что может иметь существенный репаративный потенциал в отношении поврежденных тканей матки. Так, X. Li и группа исследователей [53] обнаружили, что имплантация конструкции bFGF/коллагенов самкам крыс после частичной резекции матки стимулирует регенерацию и васкуляризацию эндометрия и миометрия, а также улучшает исходы беременности.

Иной подход к реконструкции маточных тканей основывается на децеллюляризации (процедура удаления клеток из тканей с сохранением внеклеточного матрикса и трехмерности структуры органа) маточных сегментов или даже целой матки с помощью раствора детергентов или гидростатического давления. В результате образуется бесклеточный волокнистый перфузируемый остов, который полностью повторяет архитектонику органа, а потому является биологически более благоприятной репаративной основой. Полученная таким образом структура на следующем этапе имплантируется в область пораженного участка матки in vivo, где происходит обновление эндогенных прогениторных клеток, однако чаще проводится предварительная рецеллюляризация остова in vitro с помощью мезенхимальных стволовых или соматических дифференцированных клеток. Несколько исследовательских коллективов применяли данный метод биоинженерии в ходе экспериментальных работ на животных моделях и отметили его высокий репаративный потенциал с позиций восстановления структуры тканей матки и фертильности [54—56]. Понимание того, каким образом необходимо оптимизировать данную методику с целью применения у человека, должно быть получено в ходе дальнейших доклинических исследований.

Слоевая клеточная инженерия (cell sheet engineering) — метод, позволяющий создавать трансплантируемые пласты клеток без использования коллагеновых остовов. В основе этой методики лежит восстановление (рекультивирование) выделенных целевых клеток в виде слоев путем гибкого регулирования температуры среды. Процедура проводится в емкости, поверхность которой покрыта специальным термочувствительным нанополимером [57]. S. Takagi и соавт. [58] выполнили успешную реконструкцию эндометрия in vitro и in vivo, используя вышеописанную методологию. Проведенный гистологический анализ рекультивированных клеток подтвердил экспрессию цитокератина 18 — типичного маркера эндометриальных клеток и рецепторов — к половым гормонам. Кроме того, клеточный слой впоследствии приобретал типичную гистологическую архитектуру эндометриальной ткани. Авторы трансплантировали полученные слои клеток в ягодичную область голых крыс и зафиксировали формирование железистых структур, типичных для эндометрия. Таким образом, авторы подтвердили возможность применения вышеописанного метода клеточной инженерии с целью восстановления слизистой оболочки матки [58].

Мультипотентные стволовые клетки могут быть получены из любой клетки человеческого организма, даже из эпидермиса. Путем каскада специальных воздействий клетка эпидермиса может превратиться в плюрипотентную клетку, способную трансформироваться в клетку любого органа человеческого организма, включая клетки матки. В результате культивирования искусственных клеток матки человека возможно создание модели как органа, так и опухоли in vitro для испытания новых фармакологических препаратов на пути борьбы с миомой без использования подопытных животных и людей.

Таким образом, несмотря на обилие вариантов патогенетического лечения пациенток с миомой матки, в настоящее время ни один из них не позволяет добиться определенного клинического результата с минимальным риском развития побочных эффектов, что является основанием для продолжения поиска методов терапии в рамках современных доклинических и клинических исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: buyanova-sn@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1358-6640

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail