Оксидативный стресс и антиоксидантная терапия в лечении преждевременной недостаточности яичников и улучшении качества жизни
Журнал: Проблемы репродукции. 2025;31(1): 21‑34
Прочитано: 1686 раз
Как цитировать:
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это клинический синдром, заключающийся в утрате функциональной активности яичников до 40 лет. В литературе используются разные термины для обозначения данного состояния, такие как «первичная недостаточность яичников», «преждевременная менопауза» и «преждевременное истощение яичников». Согласно последним рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), принят термин «преждевременная недостаточность яичников» [1]. Синдром ПНЯ диагностируют на основании нескольких симптомов: вторичной аменореи, продолжающейся более 4 мес до достижения возраста 40 лет, в сочетании с повышенными уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 25 МЕ/л (двукратно с интервалом более 4 нед), сниженного уровня эстрадиола и антимюллерова гормона (АМГ) [2—4]. Эпидемиология ПНЯ варьирует среди этнических групп с диапазоном распространенности от 1% до 5,5% [5].
При отсутствии своевременной диагностики и лечения у женщин с ПНЯ проявляются симптомы гипоэстрогении, такие как снижение либидо, сухость влагалища, эмоциональные расстройства и когнитивные нарушения, а также повышается риск развития сердечно-сосудистой патологии [6].
Снижение минеральной плотности костной ткани, обусловленное ПНЯ, ведет к развитию остеопении, остеопороза и увеличению риска костных переломов. Важно, чтобы клиницисты обладали высокой степенью настороженности в отношении симптоматики ПНЯ для своевременного установления диагноза, лечения и профилактики осложнений [7].
Согласно данным S. Golezar и соавт. (2020), наиболее частой жалобой, предъявляемой пациентками с ПНЯ, является снижение качества жизни [8]. Именно поэтому в настоящее время ПНЯ можно считать социально значимым заболеванием, негативно сказывающимся на репродуктивном здоровье пациенток [9]. Грозным последствием ПНЯ является снижение уровня эстрогенов, что служит причиной целого ряда отрицательных симптомов [10]. Дефицит эстрогенов приводит к снижению эластичности кожи, появлению морщин и субъективному ощущению потери красоты и молодости, что значительно снижает самооценку и ощущение удовлетворенности жизнью [11]. Недостаток функционирования яичников вызывает нарушение сексуальной функции пациенток: они предъявляют жалобы на сухость влагалища, диспареунию, снижение либидо и аноргазмию, а также на обеспокоенность в плане стабильности супружеской жизни [12].
Не следует забывать и о влиянии ПНЯ на психическое состояние пациенток. Согласно данным метаанализа, выполненного Y. Tian и соавт. (2024), у пациенток с ПНЯ чаще наблюдаются тревожные и депрессивные расстройства, чем у женщин без данного заболевания [13]. Эстрогены играют важную роль в модуляции передачи сигналов в центральной нервной системе, поэтому дефицит этих гормонов может вызывать когнитивные нарушения. Так, у пациенток с ПНЯ отмечена более высокая тяжесть симптомов тревоги и депрессии, чем у пациенток с тревожно-депрессивными расстройствами без ПНЯ [14]. Кроме того, бесплодие, возникающее в результате ПНЯ, является серьезным психотравмирующим фактором, вызывающим чувство вины, горя, одиночества, усталости и другие негативные психологические переживания, нарушение сна, что значительно снижает качество жизни [15].
Современные теории овариального старения акцентируют внимание на снижении способности гранулезных клеток (ГК) противодействовать патогенному воздействию реактивных форм кислорода (РФК), что приводит к снижению количества и качества фолликулов. Известно, что РФК представляют собой продукты двухэлектронного восстановления кислорода, к которым относятся супероксид-анион, перекись водорода, гидроксильные радикалы, а также перекисные соединения липидов, белков и нуклеиновых кислот [16]. Эти молекулы находятся в состоянии динамического равновесия в биологических системах, участвуя в регуляции клеточных процессов посредством редокс-реакций и выполняя роль сигнальных молекул. Образование РФК может индуцироваться различными экзогенными факторами, такими как тяжелые металлы, табачный дым, лекарственные препараты, ксенобиотики, загрязнители окружающей среды и радиация [17]. Избыточное накопление РФК вызывает оксидативный стресс, который нарушает антиоксидантную защиту клеток и тесно связан с развитием многочисленных патологических состояний [18].
Показано, что РФК образуются практически во всех субклеточных органеллах, включая плазматическую мембрану, цитоплазму, митохондрии, ядро, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи [19, 20]. По данным исследований, РФК продуцируются иммунными клетками в ответ на воспаление, инфекционные агенты и повреждение тканей [21]. В тканях яичников РФК выполняют ключевую регуляторную функцию в процессе фолликулярного роста, интраовариального ангиогенеза и биосинтеза половых гормонов [22]. Тем не менее при воздействии высоких концентраций кислородсодержащих молекул и их производных на ооциты последние становятся подвержены клеточному повреждению, что проявляется нарушениями в развитии фолликулов, ПНЯ и снижением репродуктивной функции [23, 24].
Избыточное накопление РФК в яичниках тесно связано с развитием ПНЯ, оно ускоряет процессы старения ооцитов и снижает их функциональную активность [25]. Экспериментальные исследования показали, что перфторнонановая кислота (ПФНК) может индуцировать оксидативный стресс в ооцитах, нарушая сборку веретена деления, митохондриальную функцию и структуру ДНК, что в конечном итоге приводит к апоптозу и подавлению созревания ооцитов in vitro [26]. Кроме того, на модели ПНЯ у мышей установлено, что повышенные уровни РФК, индуцированные оксидативным стрессом, блокируют развитие ГК и вызывают их апоптоз, что приводит к атрезии фолликулов [20].
Патогенетическая роль РФК как продуктов оксидативного стресса подтверждена во многих заболеваниях органов женской репродуктивной системы, включая эндометриоз, синдром поликистозных яичников, невынашивание беременности, пузырный занос и преэклампсию [27—29]. В свете этого изучение роли РФК в патогенезе ПНЯ имеет критическое значение для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на замедление прогрессирования заболевания путем снижения концентрации РФК в организме, что представляет собой перспективное направление в лечении пациенток с ПНЯ с целью улучшения качества жизни и репродуктивных исходов.
Современные достижения в области секвенирования нового поколения позволяют выявлять патогенетические механизмы, лежащие в основе ПНЯ [30]. Основные патогенетические факторы при ПНЯ заключаются в нарушениях репарации ДНК, гомологичной рекомбинации и нарушении мейотического деления [31].
Факторы окружающей среды играют важную роль в формировании овариального резерва и риска развития ПНЯ как в пренатальном периоде, так и в репродуктивном возрасте [32]. Перфторированные и полифторированные алкильные вещества (PFASs) представляют собой устойчивые синтетические химические соединения, которые широко применяются в промышленности и обнаруживаются в организме человека [22]. Такие соединения, как перфторгексансульфонат (PFHxS), ПФНК (PFNA), перфтороктаноат (PFOA) и перфтороктансульфонат (PFOS), применяются в качестве водо-, жиро- и грязеотталкивающих агентов в быту, а также обнаружены в антипригарной посуде. Основной путь воздействия PFAS на человека — это пероральное потребление загрязненной пищи, воды и вдыхание загрязненной пыли. Эпидемиологические исследования на уровне популяций выявили статистически значимую корреляцию между высоким уровнем воздействия PFOA, PFOS и PFHxS и повышенным риском развития ПНЯ у женщин [26].
Исследования in vitro подтвердили, что ПФНК способна индуцировать оксидативный стресс, вызывать дезорганизацию веретена деления, нарушать митохондриальную функцию и повреждать ДНК, что приводит к апоптозу ооцитов и препятствует их созреванию [26]. В свою очередь, эксперименты на животных моделях показали, что воздействие PFOS (в дозе 0,1 мг на 1 кг массы тела) ингибирует выработку стероидных гормонов яичников и нарушает фолликулярное развитие и овуляцию путем снижения уровня ацетилирования гистонов, регулирующих активность стероидогенных генов [26]. Эти данные указывают на то, что усиленное воздействие PFOS и PFOA может приводить к истощению овариального резерва.
Кроме того, микотоксины, являющиеся вторичными метаболитами грибов, также играют важную роль в загрязнении пищевых продуктов, особенно в развивающихся странах. Грибы рода Fusarium производят широкий спектр трихотеценовых микотоксинов, одним из которых является ниваленол (NIV). Предыдущие исследования продемонстрировали, что воздействие NIV у самок крыс приводит к нарушению репродуктивной функции и снижению фертильности. В недавних экспериментах выявлено, что воздействие микотоксина NIV может вызывать оксидативный стресс, приводящий к нарушению мейотического деления клеток, нарушению экструзии полярного тельца, а также к активации аутофагии и индукции раннего апоптоза в ооцитах мышей с ПНЯ [20].
Эти данные подчеркивают ключевую роль оксидативного стресса в патогенезе ПНЯ, особенно в контексте воздействия факторов окружающей среды. Изучение механизмов, посредством которых оксидативный стресс приводит к повреждению генетического материала и нарушению клеточных процессов, связанных с ПНЯ, имеет большое значение для разработки перспективных терапевтических стратегий, направленных на профилактику и лечение данного заболевания.
Ферроптоз — это форма программируемой клеточной гибели, характеризующаяся накоплением железа и окислением липидов, что приводит к разрушению клеточных мембран [33].В основе этого процесса лежит нарушение антиоксидантной защиты клеток, в частности снижение активности фермента глутатионпероксидазы 4 (GPX4), который предотвращает перекисное окисление липидов. В результате клетка накапливает РФК, повреждаются липидные компоненты мембран — и происходит гибель клетки [34].
В ранних стадиях фолликулярной атрезии наблюдается накопление железа и нарушение метаболизма глутатиона. Зафиксировано снижение уровня трансферрина (TF) и повышение экспрессии железосодержащего шаперона PCBP, что может способствовать развитию ферроптоза на ранних этапах атрезии [35]. Исследование F. Wang и соавт. (2022) показало, что дефицит базонуклина 1 (BNC1) приводит к ферроптозу посредством пути NF2-YAP, что вызывает преждевременную активацию фолликулов и их ускоренную атрезию [36]. Фармакологическое ингибирование сигнальных путей YAP или ферроптоза значительно уменьшает проявления ПНЯ, вызванной мутацией гена BNC1. Эти данные позволяют рассматривать ингибиторы YAP и ферроптоза как потенциальные терапевтические мишени при лечении ПНЯ. В эксперименте на крысиных моделях ПНЯ, индуцированной цисплатином, показано, что цисплатин способствует ферроптозу ГК, нарушению фолликулярного развития, фиброзу яичниковой ткани и индукции ПНЯ через регуляцию экспрессии ACSl4, ALOX15, SLC7A11 и GPX4 [37]. Для оценки молекулярных изменений, связанных с ферроптозом, использовались методы вестерн-блоттинга, количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с обратной транскрипцией в реальном времени (qRT-PCR) и иммуногистохимического исследования. Морфология и функция яичников оценивались с помощью гистологических срезов, подсчета фолликулов, определения уровней половых гормонов и анализа фертильности. Установлено, что цисплатин индуцирует ферроптоз фолликулярных клеток, нарушая их развитие и вызывая фиброз яичников. Применение витамина E в качестве ингибитора ферроптоза улучшало функцию яичников после воздействия цисплатина [36]. В 2024 г. исследование W. Dai и соавт. показало, что мезенхимальные стволовые клетки человеческой пуповины (HUC-MSC) могут улучшать функцию яичников при ПНЯ в модели на крысах, индуцированной циклофосфамидом. Наблюдалось снижение уровня железа и уменьшение ферритинофагии в ГК, а также активация антиоксидантного пути посредством белка NRF2 [38].
Показано, что РФК представляют собой группу короткоживущих высокореактивных кислородсодержащих молекул, которые являются продуктами оксидативного стресса. Повреждения ДНК и нарушение сегрегации хромосом под воздействием РФК могут приводить к запуску апоптотических путей [39]. Показано, что РФК оказывают влияние на процессы повреждения ДНК путем воздействия на сигнальные пути системы ответа на повреждение ДНК, блокировки прогрессии клеточного цикла и индукции транскрипционного ответа p53, что в конечном итоге инициирует апоптоз [40, 41].
Многочисленные исследования подтвердили, что РФК способствуют разрывам ДНК и снижают эффективность репарации ДНК и окисления оснований в ГК, что приводит к нарушению передачи питательных веществ ооцитам, способствуя развитию апоптоза и инициируя атрезию фолликулов [42]. Этот процесс считается одним из ключевых факторов в патогенезе ПНЯ. Апоптоз ГК является основным механизмом клеточной гибели при атрезии фолликулов у млекопитающих, что способствует уменьшению количества ооцитов и фолликулов, а также ускоряет овариальное старение [43].
Некоторые химиотерапевтические препараты, негативно влияющие на ооциты, такие как циклофосфамид и его активный метаболит акролеин, индуцируют избыточное образование РФК in vivo, что приводит к серьезным повреждениям структуры и функции ДНК в ГК. Это запускает клеточные механизмы репарации ДНК в яичниках и вызывает апоптоз ооцитов, что может привести к необратимому развитию ПНЯ. Исследования X. Jiao и соавт. и C. Sha и соавт. показали, что такие оксиданты, как пероксид водорода (H2O2) и ПФНК, опосредуют оксидативный стресс, вызывая оксидативное повреждение ДНК и преждевременный апоптоз клеток гранулезы [26, 44].
Исследования показали, что РФК также могут вызывать повреждения ДНК путем окисления оснований нуклеозидов, таких как 8-оксогуанин, что при отсутствии репарации приводит к транслокациям азотистых оснований. Отмечено, что РФК способны окислять дезоксирибонуклеозидтрифосфаты (dNTPs), это приводит к снижению активности полимераз и замедлению скорости репликации in vitro. Синтетические пиретроиды, такие как дельтаметрин, относятся к наиболее эффективным инсектицидам, так как их механизм действия включает генерацию РФК, что напрямую вызывает повреждения, обусловленные оксидативным стрессом [27, 45].
Таким образом, повреждения ДНК, связанные с оксидативным стрессом, и индукция апоптоза представляют собой ключевые механизмы в патогенезе ПНЯ.
Митохондрии являются основным источником РФК и одновременно с этим крайне чувствительны к повреждениям, вызванным оксидативным стрессом. Накопление РФК способствует повреждению митохондриальной ДНК (mtDNA), что влечет за собой нарушение функциональности митохондрий [46]. Чрезмерное накопление РФК вызывает повреждение ооцитов и ГК, что, в свою очередь, ускоряет овариальное старение и снижает овариальный резерв. При нарушении функции митохондрий активируется механизм митохондриального стрессового ответа, известного как митофагия, для предотвращения дальнейших повреждений и восстановления митохондриального гомеостаза [47].
Исследование C. Miao и соавт. показало, что недостаточность ГК при ПНЯ связана с повышенным уровнем РФК, снижением мембранного потенциала митохондрий и уровнем аденозинтрифосфата (АТФ). Это свидетельствует о значительных нарушениях митохондриальной функции [48]. Аналогично, по данным S. Bakhshalizadeh и соавт., мутации митохондриального рибосомного белка L50 (MRPL50) дестабилизируют митохондриальные рибосомы, что приводит к дефициту окислительного фосфорилирования и развитию ПНЯ и подчеркивает необходимость митохондриальной поддержки для нормального функционирования ооцитов [49].
Митохондрии играют важную роль не только в обеспечении энергетических потребностей клетки, но и в выполнении функций центров сигнальной трансдукции, они регулируют такие физиологические процессы, как внутриклеточная сигнализация, кальциевый гомеостаз, апоптоз и аутофагия, которые критически важны для качества ооцитов [50]. Митохондрии продуцируют АТФ посредством окислительно-восстановительных реакций, протекающих в комплексе дыхательной цепи, расположенной на внутренней митохондриальной мембране [46]. Однако вследствие утраты электронов в цепи переноса электронов (ЦПЭ) в митохондриях также образуется небольшое количество РФК. В нормальных условиях РФК функционируют как сигнальные молекулы, способствующие успешному созреванию ооцитов и овуляции, а также восстановлению диплоидности в фолликулярной микросреде для завершения мейоза ооцитов [47].
Тем не менее при митохондриальной дисфункции избыточное накопление РФК оказывает разрушающее действие на митохондриальную геномную ДНК, которая отвечает за кодирование ключевых компонентов ЦПЭ и не обладает достаточной защитой со стороны гистонов, антиоксидантной системы и механизмов репарации ДНК. Это делает ее особенно уязвимой к повреждениям. Y. Wang и соавт. предложили механизм митохондриально обусловленного старения яичников, который включает в себя накопление мутаций mtDNA, нарушение функций митохондрий, нарушение процессов слияния и деления митохондрий, изменение мембранного потенциала, метаболические сдвиги, нарушения работы ЦПЭ и снижение содержания mtDNA [20].
M. Bonomi и соавт. с помощью метода количественной ПЦР продемонстрировали значительное истощение содержания mtDNA у женщин с ПНЯ и у пациенток с низким ответом на овариальную стимуляцию по сравнению с женщинами аналогичного возраста с сохраненным овариальным резервом и женщинами в возрасте физиологической менопаузы [51]. Y. Ding и соавт. посредством ПЦР и секвенирования по Сэнгеру выявили наличие мутаций или высокой вариабельности в генах митохондриальной транспортной РНК (mt-tRNA) у пациенток с ПНЯ, что приводило к нарушению синтеза митохондриальных белков, значительному снижению уровня АТФ и повышению уровня РФК [47]. Эти результаты указывают на важную роль данных мутаций mt-tRNA в прогрессировании ПНЯ посредством механизмов митохондриальной дисфункции.
В исследовании, проведенном на модели мутантной рыбы с нарушением гена Oxr1a, H. Xu и соавт. продемонстрировали роль Oxr1a в созревании ооцитов и развитии ПНЯ. Удаление гена Oxr1a привело к нарушению редокс-гомеостаза в ооцитах и митохондриальной дисфункции, что обусловило развитие фенотипа, схожего с ПНЯ. Воздействие ПФНК усиливало уровень РФК, вызывало аномальное распределение митохондрий и повышение мембранного потенциала митохондрий, что приводило к митохондриальной дисфункции в ооцитах мышей [52].
Таким образом, дисфункция митохондрий, индуцированная оксидативным стрессом, является одним из ключевых механизмов, способствующим патогенезу ПНЯ, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этой области для разработки потенциальных терапевтических стратегий.
Овариальное микроокружение представляет собой сложную систему, обеспечивающую клеточную жизнеспособность и включающую в себя различные клеточные и гуморальные компоненты, которые взаимодействуют путем межклеточной коммуникации [22]. Это микроокружение насыщено сигнальными механизмами, такими как межклеточные соединения, паракринные, аутокринные, эндокринные и экзокринные факторы, которые обеспечивают координацию и взаимодействие клеточных процессов. Оксидативное повреждение биомолекул под воздействием оксидативного стресса инициирует образование и высвобождение цитокинов через активацию эндогенных молекулярных паттернов, связанных с повреждениями (damage-associated molecular patterns — DAMPs), что запускает ответные воспалительные реакции [31].
Цитокины, высвобождаемые при воздействии оксидативного стресса, взаимодействуют с рецепторами на клетках и активируют сигнальные пути, такие как ядерный фактор каппа B (NF-κB), янус-киназы (JAK), передатчики сигналов и активаторы транскрипции (STAT) и митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). Эти каскады сигналов способствуют усиленному высвобождению провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, что приводит к рекрутированию и активации дополнительных воспалительных клеток, провоцируя хронический воспалительный ответ в тканях яичников [53].
Показано, что РФК, являющиеся высокореактивными химическими соединениями, играют важную роль в поддержании клеточной стабильности, пролиферации и дифференцировке на физиологическом уровне, участвуя в различных сигнальных путях [16, 17]. Однако при превышении физиологически нормальных уровней РФК клетки подвергаются значительным повреждениям вследствие взаимодействия РФК с ДНК, белками, липидами и углеводами [44]. Это приводит к разрывам цепей ДНК, окислению белков и липидов, что нарушает функцию ооцитов и ускоряет прогрессирование патологических процессов, таких как ПНЯ [2, 30, 47].
Таким образом, оксидативный стресс оказывает влияние на овариальное микроокружение, способствуя нарушению нормальных регуляторных механизмов клеточной коммуникации и индукции хронического воспаления, что существенно ускоряет развитие преждевременного старения яичников и снижает репродуктивный потенциал пациенток.
Современные исследования свидетельствуют о значительной роли оксидативного стресса в развитии и поддержании воспалительных процессов, что сопровождается повышением уровня провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин (IL)-1β, IL-6 и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) in vivo [54]. L. Han и соавт. выявили повышение концентраций IL-4, IL-1β и IL-6 в фолликулярной жидкости и ГК у пациенток с ПНЯ, а также показали, что IL-4 активирует сигнальный путь PI3K/AKT, способствуя индукции апоптоза и ингибируя пролиферацию ГК в экспериментах in vitro [55].
Кроме того, провоспалительные факторы могут активировать сигнальный путь NF-κB и влиять на экспрессию рецепторов ФСГ [56]. X. Luo и соавт. отметили, что снижение ядерной экспрессии белка p65 в ГК яичников и уменьшение числа синусных фолликулов в мышиной модели инактивации NF-κB свидетельствуют о том, что оксидативный стресс увеличивает концентрацию провоспалительных факторов и снижает экспрессию NF-κB, принимая участие в патогенезе ПНЯ [57].
Однако чрезмерная активация NF-κB может способствовать экспрессии цитокинов, таких как IL-1β, молекул адгезии, иммунных рецепторов и воспалительных ферментов, что усугубляет повреждение яичников под воздействием оксидативного стресса, формируя порочный круг [58]. Это подчеркивает, что стабильное регулирование уровней провоспалительных факторов является важным условием для поддержания функции ооцитов. E.M. Mantawy и соавт. обнаружили, что салицин способен ослаблять проявления ПНЯ, индуцированной радиацией, снижая экспрессию маркеров повреждения яичников, таких как NF-κB, TNF-α, индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) и циклооксигеназа-2 (COX-2), а также ингибируя сигнальный путь TGF-β/MAPK, что препятствует активации воспалительных и апоптотических путей [58].
В модели ПНЯ, вызванной избыточным потреблением фтора, обнаружено значительное повышение уровней IL-6 и IL-8, а также выраженное повреждение ультраструктуры яичников, сопровождающееся преждевременным истощением овариального резерва. Выявлена положительная корреляция между концентрацией фтора и выраженностью воспалительного процесса, что свидетельствует о связи между концентрацией провоспалительных факторов и степенью развития ПНЯ [59].
Некоторые потенциальные терапевтические агенты для лечения ПНЯ направлены на снижение уровней провоспалительных факторов и модификацию овариального микроокружения. Например, ресвератрол способствует значительному снижению концентраций TNF-α и IL-6 в яичниках мышей, а лакрималин снижает экспрессию хемокиновых рецепторов CCR9 и CXCR3 в периферической крови, количество CD4+ Т-лимфоцитов и секрецию IL-12 [60].
Таким образом, оксидативный стресс играет ключевую роль в индукции хронического воспалительного состояния, которое способствует прогрессированию ПНЯ. Регуляция воспалительных факторов представляет собой перспективную стратегию терапии, направленную на поддержание нормального функционирования яичников и предотвращение развития и прогрессирования ПНЯ.
Экзосомы представляют собой мембранные везикулы (30—150 нм), содержащие сложные молекулярные комплексы РНК и белков, и играющие ключевую роль в межклеточной коммуникации и передаче информации [61]. Они имеют большое значение для модуляции физиологических процессов, включая ингибирование апоптоза и стимуляцию ангиогенеза, и это важно с позиции улучшения репродуктивных исходов у пациенток с ПНЯ [62].
Исследования продемонстрировали, что miR-144-5p, переносимая экзосомами, выделенными из мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, ингибирует экспрессию белков, ассоциированных с апоптозом, посредством подавления PTEN и активации сигнального пути PI3K/AKT. Это способствует восстановлению фолликулов в яичниках после химиотерапевтического воздействия и улучшению их морфологии в модели ПНЯ у мышей [63, 64]. Этот вывод подтвержден в работе M. Yang и соавт., которые продемонстрировали, что экзосомы ингибируют апоптоз ГК, индуцированный цисплатином, и способствуют увеличению их жизнеспособности [64].
Вместе с тем оксидативный стресс может существенно влиять на количество и функцию экзосом посредством регуляции деградации мультивезикулярных тел. Высокие уровни оксидативного стресса активируют аутофагию, что способствует ускоренной деградации внутриклеточных мультивезикулярных тел, уменьшая количество выделяемых экзосом и, как следствие, снижая их антиоксидантные свойства [42]. Это усиливает повреждения в ооцитах, вызванные оксидативным стрессом [50].
Исследование Q. Qu и соавт. продемонстрировало, что экзосомы, выделенные из мезенхимальных стволовых клеток пуповинной крови человека, несущие miR-126-3p, стимулировали ангиогенез у крыс с ПНЯ и уменьшали апоптоз ГК, что свидетельствует о потенциальной терапевтической значимости экзосом, содержащих miR-126-3p, для лечения ПНЯ [65]. В дополнение к этому B. Sun и соавт. обнаружили, что miR-644-5p, переносимая экзосомами костного мозга, ингибирует апоптоз ГК путем подавления p53, что подчеркивает потенциал микроРНК (miRNA), переносимых экзосомами, в качестве терапевтического подхода для восстановления функции яичников при ПНЯ посредством их антиоксидантных эффектов [66].
Таким образом, экзосомы, особенно те, которые содержат специфические микроРНК, представляют собой перспективные биологические агенты для терапии ПНЯ, они способствуют ингибированию апоптоза, восстановлению фолликулярной морфологии и функции, а также защите клеток от оксидативного стресса.
Одним из ключевых подходов к устранению нарушений, обусловленных оксидативным стрессом, является восстановление динамического равновесия между РФК и антиоксидантной системой [22, 63]. Этот баланс может быть достигнут путем одновременного уменьшения продукции РФК и повышения активности эндогенной антиоксидантной системы или за счет введения экзогенных антиоксидантных агентов, что способствует усилению способности организма к нейтрализации РФК.
Эндогенная антиоксидантная система организма представлена двумя основными компонентами [56]. Первый компонент — ферментативная система, включающая антиоксидантные ферменты супероксиддисмутазу (SOD) и каталазу (CAT), которые играют важнейшую роль в устранении РФК и минимизации оксидативного повреждения. Второй компонент — неферментативная антиоксидантная система, включающая глутатион и мелатонин, которые обеспечивают дополнительную защиту клеток от разрушительных эффектов оксидативного стресса [67].
Таким образом, восстановление и поддержание баланса между РФК и антиоксидантной системой представляет собой важную терапевтическую стратегию для предотвращения прогрессирования ПНЯ и минимизации необратимых повреждений, вызванных оксидативным стрессом.
В настоящее время оксидативный стресс и его последствия рассматриваются в качестве патогенетических факторов многих заболеваний и функциональных расстройств [68]. Именно поэтому все большее количество исследователей направляют свои силы на подробное изучение механизмов свободнорадикального повреждения, а также на разработку эффективной терапии, препятствующей губительному влиянию оксидативного стресса на клетки человеческого организма [69]. Прием антиоксидантнов значительно улучшает качество жизни женщин всех возрастных групп, включая пубертатный, репродуктивный период, перименопаузу и постменопаузу [70, 71]. В целях стандартизации научных данных на тему влияния антиоксидантов на различные сферы здоровья человека разработан ряд специфических показателей, к примеру DAQS (dietary antioxidant quality score) — показатель качества пищевых антиоксидантов, CDAI (composite dietary antioxidant index) — сводный диетический антиоксидантный индекс, DTAC (dietary total antioxidant capacity) — общая антиоксидантная способность рациона, которые суммируют количество и соотношение различных пищевых антиоксидантов в рационе и дают его оценку. При этом чем выше содержание антиоксидантов в рационе, тем выше качество жизни пациентов [72, 73].
В настоящее время предпринимаются попытки изучить влияние антиоксидантов в экспериментах на многих органах и тканях в различных областях медицины (неврология, терапия, эндокринология, онкология и др.). Выявлено, что антиоксидантная терапия демонстрирует высокую эффективность в лечении состояний, ухудшающих качество жизни пациентов, снижая оксидативный стресс и выраженность фиброза.
Например, исследование S. Hajishizari и соавт. (2024) показало, что диета, обогащенная антиоксидантами, снижает частоту и интенсивность мигрени у женщин [72]. Пациентки с более высоким уровнем витаминов С и Е в рационе испытывали приступы мигрени реже по сравнению с теми, чей рацион не был насыщен антиоксидантами. Эти выводы подтверждаются результатами исследования M. Parohan и соавт. (2021), показавшими, что применение куркумина и коэнзима Q10 снижает частоту и продолжительность приступов мигрени у женщин [73].
Антиоксиданты также оказывают положительное влияние на качество сна. В исследовании B. Xiong и соавт. (2024) установлена отрицательная корреляция между уровнем диетического антиоксидантного индекса и жалобами на дневную сонливость, неудовлетворенность сном, а также проявлениями обструктивного апноэ [74]. Помимо этого, антиоксиданты оказывают значительное влияние на снижение симптомов предменструального синдрома (ПМС), который затрагивает около 47,8% женщин. Систематический обзор A. Sultana и соавт. (2022), включивший 25 рандомизированных контролируемых исследований, показал, что использование антиоксидантов, таких как куркумин, омега-жирные кислоты и витамины, значительно снижает выраженность симптомов ПМС, тем самым улучшая качество жизни пациенток [75]. Аналогичные результаты получены в исследовании H. Heidari и соавт. (2019). Применение витамина D в течение 4 мес существенно облегчило симптомы ПМС, включая депрессивные состояния и когнитивные нарушения [76]. В рандомизированном исследовании M.N. Aker и соавт. (2024) установлено, что антиоксиданты, содержащиеся в воде, обогащенной водородом, значительно снижают тяжесть ПМС по сравнению с контрольной группой [77].
Акне — хроническое заболевание кожи, которое также оказывает негативное влияние на самооценку и общее психоэмоциональное состояние пациенток. В исследовании K. Zujko-Kowalska и соавт. (2024) установлено, что низкий уровень антиоксидантов в рационе коррелирует с более тяжелыми проявлениями акне и ухудшением качества жизни [78]. Кроме того, антиоксиданты могут оказывать положительное влияние и на пациентов пожилого возраста. Исследование X. Li и соавт. (2024) показало, что более высокое содержание антиоксидантов в рационе ассоциируется со снижением риска развития старческой астении, важного фактора, влияющего на развитие многих заболеваний у пожилых людей [79].
Онкологические заболевания, особенно при лечении препаратами платины, часто сопровождаются нейротоксичностью. Обзор J.S.K. Stankovic и соавт. (2020) показал, что антиоксиданты помогают снизить нейротоксические эффекты химиотерапии, тем самым улучшая качество жизни пациенток и увеличивая их шансы на выздоровление [80].
Краткое описание исследований, посвященных наиболее известным антиоксидантам, механизмам их действия и эффективности терапии преждевременной недостаточности яичников, представлено в таблице [81—104].
Наиболее известные антиоксиданты, механизмы их действия и эффективность терапии преждевременной недостаточности яичников
| Антиоксидант | Подавление оксидативного стресса в овариальном микроокружении | Регуляция функционирования овариального микроокружения | ↑ экспрессии молекул | ↓ экспрессии молекул | Регуляция сигнальных путей | Эффективность терапии ПНЯ | ||||
| увеличение количества и качества яйцеклеток при пункции | повышение частоты наступления беременности | сохранение пула примордиальных фолликулов | повышение васкуляризации яичников | снижение частоты атрезии фолликулов | ||||||
| Ресвератрол [81—86] | Регуляция аутофагии ГК. Нормализация мембранного потенциала митохондрий и уровня синтезируемого ими АТФ | Нормализация числа и функции макрофагов и T-лимфоцитов в овариальном микроокружении | SIRT1, BCL2, PCNA | ЦОГ-1 и -2, ароматаза, TNF-α, p53, BAX, ПГ Е2, ИЛ-1β, ИЛ-8, NF-κB, GRP78 и DDIT3 | ↑: PI3K/Akt, FOXO, STAT3, MAPK, SIRT1/NRF2 ↓: Akt | + (в клинических исследованиях и на животных моделях) | + (в клинических исследованиях) | — | — | + (на животных моделях) |
| Мелатонин [87—97] | Регуляция репарации ДНК. Регуляция аутофагии ГК | Регуляция синтеза стероидных гормонов, созревания ооцитов и овуляции в яичниках. Регуляция формирования веретена деления и протекания мейоза ооцитов | SIRT1, SIRT3 и SIRT6 | β-галактозидазы, GRP78, pIRE1, CHOP, p16, p21, p-H2AX, ММП | ↑: SIRT1-MnSOD, AMPK, Hippo | + (в клинических исследованиях и на животных моделях) | — | — | — | + (на животных моделях) |
| Сфингозин-1-фосфат [98—101] | Подавление апоптоза ооцитов и ГК. Подавление ферроптоза | — | CCN2 | — | ↑: PI3K-AKT-mTOR axis, PI3K- AKT-FOXO1, Hippo | — | — | + (на животных моделях) | + (на животных моделях) | + (на животных моделях) |
| -N-ацетил-L-цистеин [102—104] | Поддержание активности глутатионовой системы антиоксидантной защиты | Повышение уровня эстрогенов и АМГ | — | NOX, BAX, p22, p53 | ↑: MAPK | — | + (в клинических исследованиях) | + (на животных моделях) | + (на животных моделях) | — |
Примечание. ГК — гранулезные клетки; ИЛ — интерлейкины; ММП — матриксные металлопротеиназы; ПГ — простагландин; ЦОГ — циклооксигеназа; TNF-α — фактор некроза опухоли α; BAK — Bcl-2-ассоциированный активатор клеточной смерти; ВАХ — Bcl-2-ассоциированный X-белок; BCL-2 — B-клеточная лимфома 2; CCN — цитокин, связывающий коллаген; GRP78 — глюкозо-регулируемый белок 78; MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа; NRF2 — ядерный фактор, связанный с эритроидным фактором 2; NF-κB — ядерный фактор κB; PCNA — ядерный антиген пролиферирующих клеток; PI3K/Akt — фосфоинозитид-3-киназа/протеинкиназа B; SIRT — сиртуин; STAT3 — сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3.
Приведенные данные подтверждают способность антиоксидантов улучшать качество жизни пациенток, положительно воздействуя на сон, облегчая болевой синдром и выраженность симптомов не только гинекологических, но и других заболеваний. Однако для более глубокого понимания эффективности антиоксидантов в отношении качества жизни пациенток необходимы дальнейшие исследования.
Данный обзор литературы свидетельствует о важности оксидативного стресса как ключевого патогенетического фактора в развитии преждевременной недостаточности яичников. Данное заболевание характеризуется вторичной аменореей, продолжающейся более 4 мес до достижения возраста 40 лет, в сочетании с повышенными уровнями фолликулостимулирующего гормона более 25 МЕ/л (двукратно с интервалом более 4 нед), сниженным уровнем эстрадиола и антимюллерова гормона, а также снижением репродуктивной функции и качества жизни в целом. Оксидативный стресс приводит к повреждению ДНК, апоптозу клеток гранулезы, дисфункции митохондрий и нарушению репарационных механизмов в тканях яичников, что ускоряет овариальное старение и снижает репродуктивную функцию. Кроме того, воздействие факторов окружающей среды, таких как перфторированные алкильные вещества и микотоксины, усиливает накопление реактивных форм кислорода, что усугубляет повреждения на клеточном и молекулярном уровнях.
Перспективным направлением лечения преждевременной недостаточности яичников является наряду с заместительной гормональной терапией, а в некоторых случаях с хирургической активацией функции яичников использование антиоксидантов, таких как ресвератрол, мелатонин и других, которые способны снижать уровень реактивных форм кислорода, восстанавливать митохондриальную функцию и предотвращать апоптоз гранулезных клеток. Эти соединения демонстрируют потенциал в замедлении процессов овариального старения и улучшении репродуктивных исходов. Особое внимание уделяется экзосомам, содержащим микроРНК, которые также могут играть важную роль в восстановлении функции яичников, ингибируя апоптоз и стимулируя ангиогенез. Данная тактика представляется перспективной с позиции нормализации функции яичников и, соответственно, функции репродуктивной системы.
Наряду с имеющимися экспериментальными и клиническими данными необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение механизмов воздействия оксидативного стресса на репродуктивную систему, что позволит разработать новые эффективные антиоксидантные терапевтические стратегии для лечения женщин с преждевременной недостаточностью яичников, улучшения качества их жизни и повышения возможности реализации репродуктивной функции.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Осипова А.А., Маилова К.С., Степанян А.А.
Сбор и обработка материала — Пивазян Л.Г., Курбатова К.С.
Написание текста — Пивазян Л.Г., Курбатова К.С.
Редактирование — Адамян Л.В., Осипова А.А., Маилова К.С., Степанян А.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
