Дискуссионные вопросы адъювантной терапии после миомэктомии

Миома матки является самой распространенной доброкачественной опухолью женской половой сферы. По данным статистики, в США она является причиной 30% гистерэктомий, в Российской Федерации — 50—70% [1]. Принцип «нет органа — нет проблемы» уместен лишь в пери- и постменопаузе. Все исследования, проведенные в последние годы, указывают как на увеличение числа больных с миомой матки, так и на тенденцию к «омоложению» пациенток с миомой матки в условиях планирования беременности на более поздний репродуктивный период. В ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. академика В.И. Краснопольского» (МОНИИАГ) только за период 2020—2023 гг. выполнено 2978 операций у пациенток с симптомной миомой матки различными доступами, из них 1565 гистерэктомий (средний возраст пациенток — 53 года) и 1413 миомэктомий (средний возраст — 34 года). При этом в возрасте до 25 лет были 83 (5,9%) пациентки (минимальный возраст — 15 лет), 26—30 лет — 311 (22%), 31—35 лет — 319 (22,6%), 36—40 лет — 456 (32,3%), 41—45 лет — 188 (13,3%) пациенток и старше 45 лет — 56 (3,96%).

И если приоритетным и необходимым до настоящего времени являлось совершенствование органосберегающих хирургических технологий — оптимизация доступа, техники удаления узлов и последующего формирования матки (профилактика гематом, несостоятельных рубцов после миомэктомии, послеоперационных гнойно-септических осложнений) [1—5], то, к сожалению, вопросам реабилитации, в том числе медикаментозной, уделялось меньше внимания, вследствие чего остается много нерешенных вопросов, а именно: необходимость проведения противорецидивной терапии (показана всем или избирательно), патогенетическое обоснование применения препаратов, время и длительность их применения [6].

Особенно интересны данные аспекты у следующих групп пациенток: молодых и юных пациенток в возрасте до 25 лет; пациенток с особенностями роста миомы — диффузным лейомиоматозом (миомной болезнью); больных с особенностями гистологического строения опухоли (митотически активными миомами, клеточными лейомиомами и т.д.) [7—11].

Наименее изученным и наиболее актуальным в настоящее время следует признать вопрос рецидивирования миомы, особенно для тех пациенток, которым требуется повторное хирургическое лечение. Вызывает беспокойство даже сам термин — рецидивы миомы — появление новых зон роста, рост новых по локализации узлов или прогрессирование мелких «невидимых» при миомэктомии или неудаленных при миомэктомии у пациенток с миомной болезнью (30—40 и более миоматозных узлов, не поддающихся счету).

Частота рецидивов после миомэктомии варьирует от 4,9 до 62,0%, и наиболее часто наблюдаются рецидивы в первые 5 лет [12—14]. Как представлено в мировых и последних действующих отечественных клинических рекомендациях [15], риск развития рецидива при наличии единичного узла миомы составляет 27%, повторной операции — 11%; при множественных узлах риски гораздо выше: риск развития рецидива — 59%, повторной операции — 26%.

В процессе операции мелкие узлы миомы выявляются путем тщательной пальпации всей матки/миометрия и удаляются, по возможности, из основного разреза [16—19], поэтому при лапароскопической миомэктомии из-за отсутствия возможности пальпации вероятность сохранения небольших миом выше, кроме того, имеются сообщения о ятрогенном распространении доброкачественных лейомиом в брюшной полости во время морцелляции [20, 21].

Известно, что миома матки — гормонально-зависимая (эстрадиол, прогестерон) опухоль, при этом все больше исследований подчеркивают преимущественно прогестеронзависимый характер роста миомы матки [22—26], что особенно ярко проявляется при беременности [16, 27], поэтому в настоящее время считается, что применение гестагенов у таких пациенток нерационально и может спровоцировать рост уже имеющейся опухоли, а также новой из зон роста.

Патогенетически обоснованным является использование антигормональной стратегии, которую можно реализовать на двух уровнях:

1) на уровне аденогипофиза — агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов — аГнРГ (механизм действия — центральный, I фаза действия — стимуляция синтеза гонадотропинов, II фаза — блокада синтеза гонадотропинов и стероидов) или фаза чистых антагонистов. Последние реализуют свою активность в одну фазу — без первичного выброса гонадотропинов и применяются крайне редко (препарат «Цетрореликс»), в основном, в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) ввиду малой доступности и высокой стоимости.

2) на уровне матки — селективные модуляторы рецепторов прогестерона — СМРП (SPRM) — препараты, которые раньше называли «антипрогестинами» [28—30], поскольку известно выраженное антипролиферативное действие этих препаратов на ткань миомы [29, 31—33]. Мифепристон впервые был разработан как антагонист рецептора прогестерона, в дальнейшем он проявил свойства селективного модулятора рецептора прогестерона и стал родоначальником новой группы препаратов [29]. Новые селективные препараты — модуляторы ядерных рецепторов — в зависимости от ткани-мишени проявляют агонистическую или частичную агонистическую/антагонистическую функцию, при этом они обладают сравнимой с аГнРГ эффективностью и лучшей переносимостью, что делает возможным длительное лечение миомы матки, особенно у женщин в пременопаузе [22, 30].

Стандарты медикаментозного лечения больных с миомой матки, прописанные в Российских клинических рекомендациях, идентичны зарубежным, в качестве препаратов первой линии чаще всего используют аГнРГ преимущественно в виде удобных инъекционных депо-форм [15]. На фоне лечения наблюдается снижение кровотока в маточных сосудах, уменьшение объема матки на 40,5—52,6%, миоматозных узлов на 30—80% и купирование ассоциированных с миомой симптомов — аномальных маточных кровотечений, болевого синдрома (уровень убедительности рекомендаций — A, достоверности доказательств — 1a) [15, 34]. Терапия аГнРГ — сравнительно безопасная терапия, характеризующаяся щадящим воздействием на жировой и углеводный обмен, функцию печени и почек, отсутствием гиперандрогенных эффектов. Медикаментозная аменорея является обратимой, после отмены препарата синтез половых стероидов восстанавливается. Стоит также отметить положительный антитромботический аспект: аГнРГ понижают коагуляционный потенциал, снижают активность тромбина, фибрина и уровень главного ингибитора фибринолиза, уменьшают на 32% уровень продуктов деградации фибрина [35, 36], что особенно важно для пациенток в послеоперационном периоде, когда имеется риск развития тромбоэмболических осложнений; для оперированных больных важно также участие аГнРГ в реализации противоспаечных механизмов [35].

Несмотря на то что прогестеронзависимый характер роста миомы матки находит все больше подтверждений, до настоящего времени дискуссионным является вопрос: можно ли назначать гестагены пациенткам с миомой матки? Клинические рекомендации [15] дают следующие ответы: прогестагены не оказывают влияния на стабилизацию или уменьшение роста миоматозных узлов, внутриматочная система с левоноргестрелом снижает кровопотерю, не оказывая воздействия на динамику роста миоматозных узлов. Использование комбинированных оральных контрацептивов возможно у пациенток с миомой матки для контрацепции и купирования симптомов, при этом они снижают симптоматику на 40—50% [15, 30, 37—39].

Переосмысление сложного механизма роста и регрессии миомы матки и осознание, что ключевую роль в патогенезе миомы матки играет прогестерон, легло в основу использования нового класса соединений под названием «антипрогестины», которые более правильно называть селективными модуляторами рецепторов прогестерона — СМРП (SPRM) [30, 39]. Мифепристон — антагонист рецепторов прогестерона в ткани миомы и миометрия и слабый агонист в ткани эндометрия. Использование этого препарата вызвало множество дискуссий, поскольку вначале его использование было связано с медикаментозным прерыванием беременности. Однако в дальнейшем спектр его применения расширился до экстренной посткоитальной контрацепции, индукции родов и лечения больных с миомой матки [28—32, 40], при этом разработка все новых препаратов направлена на повышение селективности в отношении именно рецептора прогестерона и уменьшения антиандрогенного и антиглюкокортикоидного действия [29, 41—43].

В настоящее время все больше ученых уделяют внимание исследованиям по разработке дифференцированного, индивидуализированного подхода к противорецидивной терапии [8, 30, 44—49].

Однако, несмотря на имеющиеся успехи, следует признать, что назначение препаратов различных групп (аГнРГ, СМРП, комбинированных оральных контрацептивов) зачастую происходит эмпирически, на основе общих фундаментальных знаний.

Особенно сложен подбор адьювантной терапии при наличии сочетанных пролиферативных заболеваний матки, когда одновременно нужно воздействовать на «разнонаправленные» гормоны и рецепторы [24, 30]. Комбинацию миома матки+эндометриоз имеют 35—85% больных, миома матки+гиперпластические процессы в эндометрии (ГПЭ) — до 25% [24, 30, 46—52].

Многие ведущие специалисты нашей страны (А.Л. Тихомиров, И.Б. Манухин, А.Г. Кедрова, С.А. Леваков) [53—55] отмечают особую сложность лечения таких пациенток.

На базе ГБУЗ МО «МОНИИАГ» в 2011—2014 гг. проведено клиническое исследование — изучение эффективности и безопасности препарата «Бусерелин-депо» — лиофилизата Buserelin 3,75 мг для внутримышечного введения пролонгированного действия у пациенток репродуктивного возраста после миомэктомии. Препарат «Бусерелин-депо» производится российской фармацевтической компанией, в исследовании доказана его эффективность и безопасность. С этого времени препарат широко применяется для реабилитации пациенток после миомэктомии, особенно при наличии сочетанных пролиферативных заболеваний (миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия). Препарат «Бусерелин-депо (Buserelin 3,75 мг)» комплаентен за счет удобства применения (вводится внутримышечно 1 раз в 28 дней, 3—4 инъекции составляют курс, обеспечивая период временной аменореи, в среднем, в течение полугода). Препарат не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен, свертывающую систему крови. В качестве выбора мы применяем данный препарат у больных с миомой матки в до- и послеоперационном периодах; у пациенток с эндометриозом после хирургического лечения — в качестве препарата второй линии, и первой линии — при наличии узловой формы эндометриоза матки и вскрытии полости матки, а также в качестве препарата выбора у пациенток с сочетанными пролиферативными заболеваниями (миомой матки, эндометриозом, ГПЭ).

Научный опыт свидетельствует о том, что раз в 10—15 лет возникает необходимость в обсуждении и переоценке лечения больных с миомой матки, что обусловлено внедрением в клиническую практику новых хирургических технологий [56, 57], возможностью установления новых патогенетических механизмов развития этой опухоли и появлением новых лекарственных препаратов.

В последнее время были представлены обнадеживающие данные (Е.Н. Карева и соавт., 2020) [30] «…. о молекулярных механизмах действия прогестерона, реализуемых через мембранные рецепторы. Установлено, что белки PGRMC1 и 2 являются сигнальными белками-концентраторами, вовлеченными во множество процессов в репродуктивных тканях женщины, и являются потенциальными мишенями лекарственных средств в области онкологии, гинекологии и эндокринологии».

Однако, несмотря на достигнутые успехи, следует признать, что проблема оптимизации адъювантной терапии после миомэктомии до сих пор остается актуальной. Очевидно, что при выборе оптимального препарата должен учитываться рецепторный «статус» конкретной опухоли у конкретной пациентки, для его определения необходимо изучение опухоли (биоптата узла миомы), что возможно только при хирургическом лечении. В настоящее время в ГБУЗ МО «МОНИИАГ им. акад. В.И. Краснопольского» совместно с кафедрой молекулярной фармакологии и радиобиологии им. акад. П.В. Сергеева Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова проводится перспективное исследование — изучение уровней экспрессии генов белков, ответственных за пролиферацию опухоли (биохимических маркеров роста) в биоптатах удаленных миоматозных узлов для возможного ответа на вопросы: из огромного количества биохимических сигналов (параметров) развития миомы матки можно ли выбрать наиболее значимые, влияя на которые мы сможем контролировать/прогнозировать процесс рецидива или роста миоматозных узлов и сможем понимать, необходимо ли назначать противорецидивную медикаментозную терапию? Какие препараты назначать (аГнРГ или SPRM) или назначать их нецелесообразно, так как не получим ожидаемого эффекта?

Таким образом, проблема оптимизации адъювантной терапии после миомэктомии остается актуальной и требует продолжения исследований в данном направлении.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Щукина Н.А., Карева Е.Н.

Сбор и обработка материала — Кочеткова А.А., Бабунашвили Е.Л., Глебов Т.А., Коцуба Д.Р.

Написание текста — Щукина Н.А., Кочеткова А.А.

Редактирование — Щукина Н.А., Карева Е.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Shchukina N.A., Kareva E.N.

Data collection and processing — Kochetkova A.A., Babunashvili E.L., Glebov T.A., Kotsuba D.R.

Text writing — Shchukina N.A., Kochetkova A.A.

Editing — Shchukina N.A., Kareva E.N.

Authors declare lack of the conflicts of interests.