По статистическим данным, частота гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПН) в Российской Федерации колеблется от 0,1 до 2,5%, не меняется в течение последних 10 лет, и в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (ПС) составляет соответственно 9,9 и 1,46% от всех родившихся [1].

Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в различных регионах страны, существенно отличаются от данных зарубежных авторов. В России число резус-иммунизированных женщин достигает 1,2%. Смерть новорожденных при тяжелых формах ГБПН наступает в результате полиорганной недостаточности, у выживших детей возможна инвалидизация в результате последствий гипоксического поражения головного мозга [2, 3]. Из всех клинических форм наиболее часто и тяжело заболевание протекает при резус-конфликте [4].

Перспективной в настоящее время в диагностике нарушений в ЦНС при тяжелых формах заболевания плода является магнитно-резонансная томография (МРТ). Она является одним из современных методов лучевой диагностики, обеспечивающих высокий относительный мягкотканный контраст, возможность мультипланарных реконструкций и, как следствие, высокую точность диагностики заболеваний внутренних органов. Кроме того, важнейшим преимуществом МРТ является отсутствие ионизирующего излучения и связанных с ним эффектов канцеро- и мутагенеза, что определяет безопасность применения методики у беременных [10]. МРТ более чувствительна и специфична, чем ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ), а значит, может использоваться как безопасный, не несущий лучевой нагрузки метод для внутриутробного исследования ЦНС и раннего выявления нарушения мозгового кровообращения плода [6]. Преимущество МРТ над остальными методами исследования обусловлено также наличием в арсенале программ специализированной импульсной последовательности диффузионно-взвешенных изображений (diffusion weighted imaging — DWI), с измеряемым коэффициентом диффузии (apparent diffusion coefficient —ADC), что было использовано в нашем учреждении для изучения ЦНС плода. Эта методика чувствительна к изменениям после повреждения нервной ткани, которые могут проявляться при визуализации уже в течение первых часов и суток после гипоксически-ишемического поражения головного мозга. МРТ без применения импульсной последовательности DWI отражает изменения позже.

По данным УЗИ, признаками развития гемолитической болезни плода являются такие проявления анемии у плода, как увеличение пиковой скорости в средней мозговой артерии (СМА) более 1,5 МоМ, увеличение кардиофеморального индекса (КФИ) более 0,59.

Пиковая скорость в средней мозговой артерии — это максимальная скорость, которая регистрируется в данном сосуде. Кардиофеморальный индекс — это отношение бивентрикулярного диаметра сердца у плода в фазу диастолы к длине бедренной кости, этот индекс является ультразвуковым морфометрическим маркером анемии плода при изоиммунизации, в том числе после внутриутробных гемотрансфузий. В основе лежат увеличение постнагрузки на сердце плода при тяжелой анемии, изменение его систолической и диастолической функции, кардиомегалия.

Для раннего выявления заболевания значимым также является исследование крови плода (группы крови, резус-фактора, уровней гемоглобина, гематокрита), полученной путем кордоцентеза и проводимое с начала 18-й недели беременности [8, 9]. В нашем научно-исследовательском институте используется неинвазивная методика определения резус-принадлежности крови плода по крови матери [10].

Современным методом лечения гемолитической болезни при прогрессировании анемии у плода является внутриутробное внутрисосудистое переливание крови, позволяющее повысить уровень гемоглобина, гематокрита, снизить риск развития отечной формы заболевания и пролонгировать беременность. Внутриутробная внутрисосудистая гемотрансфузия в настоящее время — это единственный эффективный метод коррекции тяжелой анемии у плода путем введения в вену пуповины под УЗ-контролем донорской свежей лейкофильтрованной эритроцитарной массы с уровнем гематокрита не менее 80% и отрицательным резус-фактором [11].

Цель исследования — оценить роль МРТ в изучении особенностей изменений ЦНС плода с гемолитической болезнью в связи с резус-конфликтом при лечении.

В исследование были включены 45 беременных и 45 новорожденных.

Пациентки разделены на две группы. Основную группу составили 30 беременных (средний срок гестации 32,1 нед) с гемолитической болезнью плода, перенесших внутриутробное переливание крови, и 30 их новорожденных с гемолитической болезнью. В этой группе проведена сравнительная МРТ ЦНС плодов с использованием специализированного протокола, основанного на T1- и Т2-импульсных последовательностях, и дополнительным применением импульсной последовательности DWI до внутриутробного переливания и перед родоразрешением. В группу сравнения вошли 15 беременных (средний срок гестации 38,6 нед) без признаков гемолитической болезни и их новорожденные, сопоставимые по гестационному возрасту с таковым новорожденных основной группы, обследованные методом МРТ по другим показаниям (сопутствующая патология беременности).

Способ набора материала: продольное проспективное сравнительное исследование.

Проведение исследования одобрено этическим комитетом ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» 19.01.15. В соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра у всех пациенток было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в исследование: наличие гемолитической болезни плода, обусловленной резус-конфликтом, потребовавшее проведения внутриутробного внутрисосудистого переливания крови.

Критерии исключения из исследования: декомпенсированное состояние плода и новорожденного; отказ пациентки от проведения МРТ; общие противопоказания к проведению МРТ; наличие врожденных аномалий развития ЦНС плода.

Первые внутриутробные внутрисосудистые переливания крови наблюдавшимся беременным начинались с 22—23 нед беременности, при этом средний срок гестации при первом внутриутробном внутрисосудистом переливании крови у пациенток основной группы составил 27,37±0,6 нед.

Показаниями к переливанию крови являлись признаки анемии плода, по данным УЗИ (увеличение пиковой скорости в среднемозговой артерии — СМА — больше 1,5 МоМ, увеличение значения КФИ — более 0,59), низкий уровень гемоглобина и гематокрита плода по данным кордоцентеза [11]. В среднем за время наблюдения беременных было произведено 2,5±0,5 внутриутробных внутрисосудистых переливаний крови плоду до момента родоразрешения, это зависело от тяжести развившейся внутриутробной анемии у плода, скорости деградации эритроцитов, срока гестации.

Проведен анализ течения антенатального и раннего неонатального периодов у новорожденных, получивших внутриутробное переливание крови по поводу гемолитической болезни плода, обусловленной резус-конфликтом.

МРТ проводили на МР-сканере Signa HDx 1.5T MR system; исследование гемограмм — на анализаторе ABX Micros 60-OT 18, уровень билирубина определяли на биохимическом анализаторе Sapphire 400. Группу крови, резус-фактор, фиксированные антиэритроцитарные антитела определяли гелевым методом. Статистическую обработку материала проводили с использованием прикладных программ Microsoft Excel 2010 для Windows, Statistica 10. Различия считали достоверными при p<0,05.

Нами проанализированы акушерский анамнез, течение беременности у обследуемых групп пациенток, данные МРТ ЦНС плодов до первого внутриутробного внутрисосудистого переливания крови и перед родоразрешением, гематологические показатели новорожденных с гемолитической болезнью и результаты УЗ-нейросонографии в 1-е сутки жизни.

Представленные данные в табл. 1 свидетельствуют,

Средний возраст беременных основной группы составил 32±1 год. При анализе числа беременностей установлено, что первобеременных в основной группе не было, все женщины имели 2 беременности и более, на 1 пациентку приходились в среднем 4,57±0,3 беременности. Титры антирезусных антител при беременности представлены на рисунке,

При сравнении стандартного протокола МРТ и МРТ с применением программ специализированной импульсной последовательности DWI в оценке очаговых изменений вещества головного мозга для выявления острого нарушения мозгового кровообращения, констатирована высокая частота ложноположительных очаговых изменений (табл. 2, 3)

Ишемическое поражение ЦНС (церебральная ишемия) в протоколах с применением DWI встречалось перед родоразрешением также достоверно реже, чем при использовании только стандартного протокола (p=0,05).

Таким образом, установлено, что число наблюдений очаговой патологии в основной группе при применении МРТ протокола до внутриутробного внутрисосудистого переливания крови составляло 100%, а при добавлении к стандартному протоколу программ импульсной последовательности DWI — 83%. Перед родоразрешением число наблюдений очаговой патологии в основной группе составляло 30 и 13% при добавлении к стандартному протоколу программ импульсной последовательности DWI. Применение специализированной импульсной последовательности DWI позволило устранить ложноположительные результаты.

Все новорожденные основной группы при рождении имели средние показатели физического развития (табл. 4),

На протяжении 1-х суток неонатального периода дополнительная операция заменного переливания крови плоду потребовалась в 100% наблюдений.

В ходе наблюдения за новорожденными с гемолитической болезнью, получившими внутриутробное переливание крови, установлено, что 65% из них потребовалась однократная операция заменного переливания крови, 10% — две операции. На протяжении неонатального периода дополнительная трансфузия свежезамороженной плазмы потребовалась 40% детей, эритроцитарной массы — 45%. Всем новорожденным проводилась стандартная терапия гемолитической болезни, включавшая интенсивную (высокодозовую) фототерапию в непрерывном режиме, инфузионную терапию, введение стандартных препаратов иммуноглобулинов; при развитии анемии — введение эритропоэтина, при дефиците железа — препаратов железа.

Нейросонографическое исследование (НСГ), проведенное в качестве скрининга при поступлении в отделение всем новорожденным (табл. 5),

Таким образом, нами проанализированы акушерский анамнез, течение беременности у пациенток обследуемых групп, данные МРТ ЦНС плодов до первого внутриутробного внутрисосудистого переливания и перед родоразрешением с применением расширенного протокола обследования, включающего программы импульсной последовательности DWI, а также данные показателей новорожденных с гемолитической болезнью и результаты УЗ-НСГ в 1-е сутки жизни. Установлено, что ранняя диагностика нарушения мозгового кровообращения у плодов основной группы с применением расширенного протокола применения МРТ, включающего программы импульсной последовательности DWI, своевременное внутриутробное переливание крови позволяют оптимизировать прогноз для плода и новорожденного при тяжелых формах гемолитической болезни.

1. При МРТ изменений в ЦНС, наблюдавшихся у плодов с гемолитической болезнью до первого внутриутробного, внутрисосудистого переливания, выявлена значительно более высокая частота очаговых изменений в веществе головного мозга, чем у плодов в группе сравнения.

2. Добавление к стандартному протоколу программ импульсной последовательности, содержащих DWI, позволило исключать ложноположительные результаты.

3. Показано, что ранняя диагностика нарушения мозгового кровообращения, вероятность возникновения которого при гемолитической болезни плода очень высока, с применением расширенного протокола обследования МРТ, включающего программы импульсной последовательности DWI, проведение операции внутриутробного внутрисосудистого переливания крови позволяют снизить риск неврологического дефицита, пролонгировать беременность, обеспечить рождение ребенка с нормальными антропометрическими показателями, оптимизировать течение неонатального периода и прогноз при тяжелых формах гемолитической болезни плода и новорожденного.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tt019@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0269-7505