Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Башмакова Н.В.

ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия

Цывьян П.Б.

Уральский НИИ охраны материнства и младенчества, Екатеринбург

Чистякова Г.Н.

ФГБУ "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества", Екатеринбург

Пестряева Л.А.

НИИ охраны материнства и младенчества, Екатеринбург

Гагарина Е.М.

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Екатеринбург, Россия

Ангиогенные ростовые факторы и патогенез преэклампсии

Авторы:

Башмакова Н.В., Цывьян П.Б., Чистякова Г.Н., Пестряева Л.А., Гагарина Е.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(5): 7‑12

Просмотров: 790

Загрузок: 33

Как цитировать:

Башмакова Н.В., Цывьян П.Б., Чистякова Г.Н., Пестряева Л.А., Гагарина Е.М. Ангиогенные ростовые факторы и патогенез преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(5):7‑12.
Bashmakova NV, Tsyv'ian PB, Chistiakova GN, Pestriaeva LA, Gagarina EM. Angiogenic growth factors and the pathogenesis of preeclampsia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017;17(5):7‑12. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush20171757-12

?>

Несмотря на значительные успехи современного акушерства, преэклампсия (ПЭ) является до сих пор одним из наиболее распространенных и тяжелых осложнений беременности [1, 2]. В зависимости от социально-экономического и этнического состава населения она развивается у 5—8% беременных среди популяции [3, 4]. Причем в наибольшей степени ПЭ наблюдается у наиболее здоровой и молодой группы — первобеременных женщин [5]. У повторнорожающих этот процент уменьшается, однако если у таких женщин беременность возникает от нового партнера, то вероятность развития у нее ПЭ увеличивается до значений первобеременных [6]. Феномен этот пока не до конца разгадан. Женщины, у которых ПЭ развилась в первую беременность, сохраняют высокий риск ее развития и в последующих беременностях [6]. Вероятность развития ПЭ также увеличена, если мать или бабушка этой женщины перенесли в свое время такое осложнение [6]. Факт наличия ПЭ у матери отца будущего ребенка тоже увеличивает риск развития ПЭ во время беременности у жены этого человека, что указывает на возможные генетические механизмы такого состояния [7].

Помимо генетических факторов, вероятность развития ПЭ увеличивает следующая патология: артериальная гипертензия до беременности, сахарный диабет, воспалительные заболевания почек, ожирение и гиперкоагуляционные состояния (антифосфолипидный синдром) [8—10]. С увеличением возраста матери (старше 35 лет) вероятность возникновения у нее ПЭ также становится больше [11]. Помимо этого, независимым фактором риска развития ПЭ является многоплодная беременность [12].

Клиническая характеристика беременных с преэклампсией

Основными клиническими признаками ПЭ являются артериальная гипертензия с уровнем диастолического артериального давления более 90 мм рт.ст., протеинурия с суточной потерей белка более 300 мг. Ранее, помимо этих явлений, в так называемую диагностическую триаду вносили отеки. Однако теперь этот признак считают неспецифическим, и поэтому многие исследователи исключили его из числа значимых диагностических. Тем не менее быстрое появление выраженных отеков рук и лица часто заставляет врача предположить наличие ПЭ и более тщательно обследовать пациентку. Преэклампсия чаще всего развивается после 20-й недели беременности, однако в ряде случаев может проявить себя непосредственно перед родами и даже после них.

Показано, что количество потерянного с мочой белка не коррелирует с тяжестью ПЭ [13]. Так, продемонстрировано, что 10% женщин с клиническими проявлениями ПЭ имеют минимальную протеинурию, а у 20% она отсутствует [14]. У многих беременных с ПЭ на фоне снижения гломерулярной фильтрации онкотическое давление плазмы крови оказалось нормальным [15]. Тяжелыми клиническими осложнениями ПЭ могут быть почечная недостаточность, отслойка плаценты, судороги, отек легких, острые повреждения печени, гемолиз и тромбоцитопения. Последние три проявления часто наблюдаются одновременно и составляют так называемый HELLP-синдром [16, 17]. В настоящее время этот синдром рассматривают как тяжелый вариант ПЭ и связывают с высоким риском фатальных исходов для матери и плода [17, 18].

Хотя после родов основная симптоматика ПЭ (гипертензия и протеинурия) быстро исчезает, проведенные в настоящее время эпидемиологические исследования показывают, что это состояние имеет серьезные долговременные последствия для деятельности сердечно-сосудистой системы женщины [19]. Примерно у 20% пациенток, перенесших ПЭ, в течение 7 лет после родов развиваются артериальная гипертензия и микроальбуминурия [19]. С увеличением возраста долгосрочный риск развития сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии у таких женщин удваивается по сравнению с теми, кто не перенес ПЭ [20]. Показано, что ПЭ является значительным фактором риска развития тяжелой почечной недостаточности, требующей перманентного диализа или трансплантации почки [21]. Как было показано выше, ожирение является фактором риска развития П.Э. При этом сама преэклампсия также выступает как фактор риска последующего развития ожирения, сахарного диабета и метаболического синдрома [22]. Вопрос о том, является ли ПЭ причиной сердечно-сосудистых и метаболических осложнений или предшествующая дисфункция эндотелия определяет как патологическое течение беременности, так и долговременные последствия ПЭ, до сих пор не выяснен.

Патогенез преэклампсии

В прошедшие полтора десятилетия были проведены исследования, значительно расширяющие наши представления о патогенезе ПЭ, в котором центральную роль отдают плаценте. Преэклампсия возникает только при наличии плаценты и разрешается вскоре после ее рождения. При этом оказалось, что наличие плода для развития ПЭ вовсе не обязательно [23]. Детальное исследование наблюдений, когда ПЭ продолжается после рождения ребенка, показало наличие у таких женщин в матке остаточных фрагментов плаценты. Выскабливание, проведенное после этого, сопровождалось быстрым исчезновением симптомов ПЭ [24]. Тяжелые случаи ПЭ сопряжены, как правило, с гипоперфузией или ишемией плаценты. Морфологические исследования плацент родильниц с ПЭ показали наличие острого атероза, очагов некроза, диффузное повреждение и обструкцию сосудов плаценты, утолщение их интимы, отложение в стенке сосудов фибрина и повреждение эндотелия [25]. Частые морфологические находки — инфаркты плаценты в результате окклюзии спиральных артерий [25]. При ультразвуковом исследовании было показано значительное снижение маточно-плацентарного потока крови, предшествующее клиническим проявлениям ПЭ [26]. Морфологические и ультразвуковые изменения коррелировали с тяжестью клинической картины ПЭ [25].

В ходе нормальной плацентации вневорсинчатый плодовый цитотрофобласт осуществляет инвазию в спиральные артерии миометрия. В результате клетки цитотрофобласта замещают эндотелиальные клетки и мышечный слой стенки спиральных артерий, трансформируя их из узких, обладающих высоким сопротивлением сосудов, в широкие сосуды, утрачивающие способность реагировать спазмом на действие вазоактивных агентов [27]. Такое ремоделирование спиральных артерий обеспечивает адекватную перфузию плаценты, способную удовлетворить возрастающие в ходе беременности запросы плода. Показаны недостаточная трансформация и ремоделирование спиральных артерий в ходе развития ПЭ [28, 29]. При этом инвазия цитотрофобласта оказывается существенно лимитирована поверхностными децидуальными клетками, в результате чего сегмент спиральных артерий, проходящий через участок миометрия, предлежащий к плаценте, не претерпевает необходимой трансформации [30]. Существует точка зрения, что при нормальной плацентации клетки цитотрофобласта приобретают свойства эндотелиальных в ходе процесса, носящего название псевдоваскулогенез или васкулярная мимикрия [31]. Это выражается в торможении экспрессии молекул адгезии клеток цитотрофобласта, по своей природе принадлежащих к эпителиальным клеткам, и экспрессии молекул адгезии, характерных для фенотипа клеток эндотелия [31]. При П.Э. не происходит этой замены молекул клеточной поверхности, что и препятствует адекватной инвазии спиральных артерий [32].

Современные исследования [33—35] показывают, что в процессе регуляции развития сосудов плаценты большую роль играют сосудистые эндотелиальные факторы роста (VEGF). Нарушение баланса между про- и антиангиогенными факторами роста имеет большое значение в процессах инвазии цитотрофобласта при ПЭ. У мышей с генетически индуцированным повреждением этих факторов продемонстрированы нарушение плацентарного васкулогенеза и увеличение внутриутробной смертности плодов. Методами иммуногистохимии показаны значительные изменения экспрессии VEGF, плацентарного фактора роста (PlGF) и антиангиогенного фактора (Flt-1) в плацентах женщин с П.Э. Растворимый антиангиогенный фактор (sFlt-1) уменьшает скорость инвазии цитотрофобласта, при этом концентрация его в начале беременности относительно низка, но начинает повышаться в III триместре. Это может отражать завершение васкулогенеза плаценты в конце беременности. Примерно такая же динамика в конце беременности наблюдается в отношении еще одного антиангиогенного фактора — эндоглина.

Хотя плацента, по-видимому, играет значительную каузальную роль в возникновении ПЭ, одним из органов-мишеней является материнский эндотелий [36]. Большое количество плазменных маркеров активации и дисфункции эндотелия находится в состоянии дизрегуляции у женщин с ПЭ, включая антигены Виллебранда, фибронектин, растворимый Е-селектин и эндотелин. Инкубация эндотелиальных клеток в плазме крови, полученной у женщин с ПЭ, приводит к дисфункции этих клеток [33]. Предполагается, что циркулирующие в крови вазоактивные агенты, источником которых является плацента, воздействуют на эндотелий сосудов мозга, почек, сердечно-сосудистой системы матери [36].

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности сопровождаются уменьшением периферического сосудистого сопротивления и увеличением сердечного выброса. При П.Э. наблюдается обратная картина: системная вазоконстрикция, увеличение периферического сосудистого сопротивления и снижение сердечного выброса [37]. Более того, при ПЭ увеличивается чувствительность гладких мышечных клеток сосудов к вазопрессорам (ангиотензину II и норадреналину) [38]. У таких женщин снижается реакция эндотелия на вазодилатирующие эндотелиальные факторы [39]. Причем такие реакции наблюдаются раньше клинических симптомов ПЭ в виде артериальной гипертензии и протеинурии [11].

Поражение почек при ПЭ — одно из наиболее ярких проявлений дисфункции эндотелия. Еще в 1959 г. были описаны значительные морфологические изменения гломерулярного аппарата почек, выражающиеся в набухании и вакуолизации эндотелиальных клеток нефронов, отложении фибрина в эндотелии, что породило термин «гломерулярный эндотелиоз» [40]. Электронно-микроскопические исследования показали исчезновение фенестрации гломерулярного эпителия [15]. В отличие от многих заболеваний почек, при ПЭ эндотелиальные клетки нефронов являются первичной мишенью повреждения. Хотя гломерулярный эндотелиоз рассматривается как патогномоничное для ПЭ состояние, начальные проявления этой патологии почечного эндотелия отмечены уже на начальных стадиях ПЭ или индуцированной беременностью артериальной гипертензии [41].

Отек мозга и паренхиматозные геморрагии мозговой ткани являются частой патологоанатомической находкой у женщин, умерших от эклампсии [18]. Однако наличие отека мозга не коррелирует с наличием гипертензии. Вероятно, это указывает на то, что отек мозга скорее всего является результатом дисфункции эндотелия, а не прямого повышения гидростатического давления в мозговых капиллярах [42]. Исследования, проведенные у женщин с ПЭ с помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии, демонстрируют картину, соответствующую гипертензионной энцефалопатии с признаками васкулогенного отека и инфарктов в субкортикальных областях головного мозга [43].

Дисбаланс синтеза про- и антиангиогенных факторов, вероятно, играет ключевую роль в патогенезе П.Э. Увеличение экспрессии растворимой fms-похожей тирозинкиназы 1 (sFlt-1), ассоциированное с ним уменьшение синтеза плацентарного фактора роста и изменение синтеза VEGF являются одними из наиболее ярких признаков нарушения баланса продукции эндотелиальных факторов [44, 45]. VEGF стабилизирует эндотелиальные клетки сосудов и особо важен для поддержания функции эндотелия почек, печени и головного мозга. VEGF взаимодействует с двумя основными рецепторами: Flk и Flt-1. Вариантом мембранно-связанного рецептора к VEGF (его часто обозначают VEGFR1) является sFlt-1, который дает антиангиогенный эффект [46]. Растворимый антиангиогенный фактор sFlt-1 секретируется в основном синцитиотрофобластом в кровоток матери [46]. Фактор sFlt-1 способен связывать как VEGF, так и PlGF и не позволяет этим ростовым факторам взаимодействовать с соответствующими рецепторами [47]. При П.Э. наблюдается увеличение экспрессии sFlt-1, коррелирующее с клиническими проявлениями патологии [48, 49]. В экспериментах in vitro добавление sFlt-1 в перфузионный раствор вызывает констрикцию сосудов. Экзогенное введение sFlt-1 беременным крысам вызывает развитие синдрома, напоминающего ПЭ с явлениями гипертензии, протеинурии и гломерулярного эндотелиоза [45]. Показано, что подоциты нефронов синтезируют VEGF [50]. При этом фармакологическое блокирование синтеза VEGF у животных вызывает поражение эндотелия нефронов с развитием протеинурии [51]. При экспериментальном гломерулонефрите, вызванном у животных, VEGF является необходимым компонентом для восстановления почечных капилляров и поддержания функции фенестрированного эндотелия [52, 53]. Следует отметить, что фенестрированный эндотелий, помимо нефронов, найден в гепатоцитах печеночных синусов. Печень также является органом-мишенью, поражаемым при П.Э. Таким образом, дефицит синтеза VEGF можно считать одним из важнейших факторов в патогенезе ПЭ.

Физиологическая роль PlGF пока менее понятна, однако этот ростовой фактор стимулирует процессы ангиогенеза в условиях ишемии, воспаления и механического повреждения тканей [54]. PlGF способен усиливать действие VEGF. Моделирование состояния ПЭ у крыс возможно только при ингибировании обоих этих факторов роста [45]. В настоящее время ведется интенсивное изучение ряда других ангиогенных факторов. Так, содержание эндостатина — ингибитора ангиогенеза также увеличено в плазме крови женщин с ПЭ [55]. Еще один антиангиогенный фактор — растворимая форма эндоглина (sEng) — активно синтезируется на начальных этапах развития П.Э. Высокий уровень экспрессии самого эндоглина отмечен в синцитиотрофобласте и цитотрофобласте, участвующих в инвазии спиральных артерий [56]. При П.Э. отмечен высокий уровень синтеза эндоглина [56]. sEng способен усиливать повреждение сосудов, индуцированное sFlt-1 у беременных крыс [33].

До сих пор нет единой точки зрения на то, является ли недостаточная инвазия цитотрофобласта и связанное с ней нарушение ремоделирования спиральных артерий причиной или следствием гипоксии плаценты. Эксперименты на приматах показали, что искусственное стенозирование маточных артерий приводит к гипертензии и протеинурии [57, 58]. Однако в подобных моделях не удалось получить значительных изменений мозгового кровообращения и судорог, а также изменений, похожих на HELLP-синдром [57, 58]. В пользу участия гипоксии плаценты в развитии ПЭ свидетельствует то, что в популяции беременных, проживающих в высокогорных областях, где парциальное давление кислорода во вдыхаемом воздухе существенно ниже, частота ПЭ превышает соответствующий показатель у женщин, живущих на уровне моря, в 2—4 раза [59]. Было показано, что у жительниц высокогорья повышено содержание в плазме крови фактора, индуцируемого при гипоксии плаценты (HIF) [60]. Примерно такое же увеличение содержания этого фактора отмечено в плазме крови у женщин с ПЭ [60]. Было показано, что сам по себе HIF может изменять синтез большого количества про- и антиангиогенных факторов, включая VEGF, PlGF, VEGFR-1 [60]. Кроме того, HIF способен влиять на скорость инвазии цитотрофобласта [61]. Экспериментальная гипоксия плацент мышей стимулирует синтез антиангиогенных факторов [62].

В дополнение ко всему перечисленному при ПЭ наблюдаются изменения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В ходе развития нормальной беременности синтез всех этих гормонов увеличен [63]. При П.Э. возрастает реакция сосудистой стенки на ангиотензин II и другие вазоконстрикторы [63]. При этом синтез альдостерона у женщин с ПЭ уменьшен [64].

Клинические следствия изучения патогенеза преэклампсии

Хотя к настоящему времени не выработаны единые превентивные и лечебные стратегии в отношении ведения пациенток с ПЭ, клинический опыт указывает на существенный положительный эффект как для матери, так и для плода раннего выявления и мониторирования ПЭ, поддерживающей терапии при этой патологии [2]. Показано, что оценка уровней циркулирующих про- и антиангиогенных факторов позволяет в некоторых случаях за несколько недель прогнозировать наступление ПЭ [65]. В первую очередь это касается оценки концентрации в плазме sFlt-1 и sEng, увеличение которой наблюдается за 5—8 нед до клинического проявления ПЭ [66]. Отношение этих антиангиогенных факторов к концентрации PlGF расценивается как один из лучших маркеров наступления ПЭ [65]. При этом оценку PlGF можно проводить не только в крови, но и в моче [66]. Еще одним потенциально информативным маркером развития ПЭ, является плацентарный протеин-13 (РР13), увеличение концентрации которого может быть зарегистрировано уже в I триместре беременности [67]. Зависимость эта эмпирическая, поскольку патогенетической связи между РР13 и ангиогенными факторами пока не выявлено [67].

Никакого радикального лечения ПЭ, помимо прерывания беременности и удаления из организма женщины плаценты, до сих пор не предложено. Потенциально перспективными представляются идеи лечения ПЭ с помощью синтезированных сосудистых эндотелиальных факторов роста, одним из которых является VEGF-121 [68]. При помощи этого препарата удалось уменьшить артериальную гипертензию и приостановить развитие протеинурии у крыс с ПЭ, моделированной при помощи sFlt1 [68]. Однако пока эти исследования не распространились далее экспериментов на животных. Получены факты о снижении продукции sFlt1 под влиянием статинов в экспериментах на животных [69]. Но клиническое использование статинов в акушерской практике ограничено их потенциальным тератогенным эффектом.

Таким образом, благодаря исследованиям роли про- и антиангиогенных факторов роста наши знания о патогенезе ПЭ существенно расширились. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования в направлении поиска информативных маркеров изменения синтеза этих агентов и разработки эффективных способов раннего прогнозирования и мониторирования преэклампсии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail