Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Яковчук Е.К.

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства образования и науки Российской Федерации, Симферополь, Россия

Сулима А.Н.

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства образования и науки Российской Федерации, Симферополь, Россия

Рыбалка А.Н.

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства образования и науки Российской Федерации, Симферополь, Россия

Дижа М.А.

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства образования и науки Российской Федерации, Симферополь, Россия

Аникин С.С.

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства образования и науки Российской Федерации, Симферополь, Россия

Симачева С.А.

Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства образования и науки Российской Федерации, Симферополь, Россия

Хронический эндометрит: современное состояние проблемы, основные аспекты патогенеза, влияние на репродуктивную функцию

Авторы:

Яковчук Е.К., Сулима А.Н., Рыбалка А.Н., Дижа М.А., Аникин С.С., Симачева С.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(5): 37‑41

Просмотров: 903

Загрузок: 26

Как цитировать:

Яковчук Е.К., Сулима А.Н., Рыбалка А.Н., Дижа М.А., Аникин С.С., Симачева С.А. Хронический эндометрит: современное состояние проблемы, основные аспекты патогенеза, влияние на репродуктивную функцию. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(5):37‑41.
Yakovchuk EK, Sulima AN, Rybalka AN, Dizha MA, Anikin SS, Simacheva SA. Chronic endometritis: State-of-the-art, main aspects of pathogenesis, impact on reproductive function. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2016;16(5):37‑41. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201616537-41

?>

Среди супружеских пар детородного возраста частота бесплодия в разных регионах России колеблется от 8 до 19%. Восстановление репродуктивной функции в условиях сложной демографической ситуации в стране — задача, выходящая за рамки только медицинской науки. В связи с этим к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) проявляют повышенный интерес не только в России, но и за рубежом. Во многих странах эффективность результатов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ) определяется двумя факторами — функциональной полноценностью эмбриона на стадии бластоцисты и отсутствием внутриматочной патологии. Одной из главных причин неполноценной или неудачной имплантации являются нарушенная функция и поврежденная структура эндометрия, часто обусловленная хроническим воспалительным процессом в эндометрии.

Хронический эндометрит (ХЭ) — клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным фактором возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки [1].

Вопрос о необходимости выделения ХЭ как воспалительного процесса во внутренних слоях матки в отдельную нозологическую единицу долгое время обсуждался в научной среде в связи со способностью функционального слоя эндометрия к отторжению во время менструации. Существовали два разнонаправленных мнения о роли инфекционного агента в генезе Х.Э. Некоторые исследователи [2] придерживались точки зрения, что полость матки стерильна, и в случаях проникновения в эндометрий условно-патогенной микрофлоры (УПМ) примерно в 60% возникает патологический процесс. Другие исследователи [3] утверждали, что слизистая оболочка матки не может быть стерильной из-за перманентной микробной колонизации из нижних отделов полового тракта.

Изучение микробного пейзажа эндометрия имеет сравнительно недолгую историю. О персистировании микоплазмы в эндометрии упоминается впервые в работе Z. Koren (1978) [цит. по 4]. В эндометрии обнаружена персистенция более 20 видов микроорганизмов условно-патогенной группы. Всего выделено 129 штаммов, в том числе облигатные анаэробы — 64% (бактероиды, эубактерии, пептострептококки, клостридии), микроаэрофилы — 31,8% (генитальные микоплазмы и дифтероиды), факультативные анаэробы — 12%. Только у 14% женщин выделены монокультуры, у остальных обнаружены ассоциации 2—6 видов микроорганизмов.

В настоящее время ХЭ выделен как самостоятельная нозологическая единица в Международной классификации болезней и причин смерти 10-го пересмотра: класс XIV. N071.1. [5].

Распространенность ХЭ варьирует от 10 до 85%, что связано с трудностями диагностики, клинической и морфологической верификации заболевания [6]. По различным данным, среди больных с бесплодием число случаев ХЭ составляет в среднем 10% (от 7,8 до 15,4%). В 80—90% ХЭ выявляется у женщин детородного возраста (средний возраст заболевших — 36 лет) и обусловливает у них нарушения менструальной и репродуктивной функций, приводя, в конечном итоге, к развитию бесплодия, неудачам в программах ЭКО и ПЭ, невынашиванию беременности и осложненному течению гестационного процесса и родов [7].

Среди женщин с верифицированным ХЭ у 60% диагностируется бесплодие (в 22,1% — первичное, в 36,5% — вторичное), неудачные попытки ЭКО и переноса эмбрионов в анамнезе отмечены у 40% женщин. У пациенток с несколькими неудачными попытками ЭКО в анамнезе распространенность ХЭ достигает 80%, причем среднее количество неудач в программах ВРТ приблизительно равняется 3 на одну женщину. По другим данным [8], ХЭ является единственной диагностированной причиной невынашивания беременности в 47,4—52,1%.

В 95% ХЭ является первичным, развиваясь непосредственно в эндометрии за счет внедрения экзогенных штаммов микроорганизмов, передаваемых половым путем, или размножения УПМ в эндометрии после внутриматочных лечебных и диагностических манипуляций. Лишь в 5% эндометрит носит вторичный характер, развиваясь при попадании инфекции в эндометрий из экстрагенитальных очагов гематогенным, лимфогенным или нисходящим путями [9, 10].

В настоящее время широкое распространение получила этиологическая классификация ХЭ [11]. Принято выделять неспецифический и специфический ХЭ. В первом случае специфическая микрофлора в клетках слизистой оболочки тела матки не выявляется. Специфический Х.Э. может быть хламидийной, вирусной (вирус простого герпеса — ВПГ, цитомегаловирус — ЦМВ, энтеровирусы), бактериальной (возбудители туберкулеза, гонореи, менингита, сифилиса), микоплазменной, грибковой, протозойной (токсоплазма, шистосома) и паразитарной этиологии, а также может развиваться на фоне саркоидоза.

Спектр генитальной инфекции, выявленной при ПЦР-диагностике отделяемого из цервикального канала и полости матки у пациенток с ХЭ, включает: уреаплазмоз — в 37,8%, генитальный герпес — в 33,6%, ЦМВ — в 18,9% случаев, хламидиоз — в 14,9%, микоплазмоз — в 11,6% [12].

Факторами риска возникновения ХЭ являются инвазивные манипуляции в полости матки (введение внутриматочных контрацептивов, биопсия эндометрия, выскабливание стенок полости матки, гистероскопия, гистеросальпингография, внутриматочная инсеминация, ЭКО), послеродовые инфекционно-воспалительные осложнения, заболевания мочеполового тракта, хронический сальпингоофорит в анамнезе, инфекции влагалища и цервикального канала, бактериальный вагиноз, деформации полости матки с нарушением циклического отторжения эндометрия, лучевая терапия в области органов малого таза, а также перенесенные операции на органах малого таза [13—15].

Большую и может быть основную роль в генезе развития ХЭ играют социальные факторы: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, половые отношения во время менструации, курение, употребление алкоголя [16].

Клиническая картина ХЭ отражает глубину и давность функциональных и структурных изменений в ткани эндометрия. Неполноценная циклическая трансформация эндометрия на фоне воспалительного процесса, нарушение процессов десквамации и регенерации функционального слоя эндометрия приводят к появлению основного симптома заболевания — перименструальных, межменструальных маточных кровотечений. Пациентки могут предъявлять жалобы на тянущие боли внизу живота, дисменорею и диспареунию. В целом у 35—40% пациенток клинические симптомы заболевания отсутствуют и единственным клиническим проявлением ХЭ служит бесплодие или невынашивание беременности [17—19].

В современных условиях ХЭ имеет ряд особенностей: смену этиологических факторов с увеличением роли вирусной инфекции и УПМ, рост устойчивости УПМ к фармакотерапии, изменение клинической симптоматики в сторону увеличения числа стертых форм и случаев атипичного течения, более длительные сроки терапии и ее высокую стоимость [20].

Чаще всего этиологическим фактором ХЭ являются хламидии, микоплазмы и уреаплазмы, вирусы, аэробные и анаэробные бактерии. Инфицирование полости матки происходит за счет проникновения микроорганизмов из нижних отделов генитального тракта с помощью сперматозоидов, трихомонад, пассивного транспорта в результате отрицательного внутрибрюшного давления. Из полости матки больных ХЭ в 28,9% выделены различные виды аэробных микроорганизмов, в основном УПМ. В слизистой оболочке матки выявлены грамположительные палочки, грамположительные и грамотрицательные кокки у 71,1% больных ХЭ при отрицательных результатах бактериологического исследования содержимого полости матки. Отсутствие роста культуры при посеве содержимого полости матки не исключает наличие микроорганизмов в эндометрии, которые поддерживают хроническое течение воспаления. При эндометритах установлена персистенция в эндометрии некоторых микроорганизмов (хламидии, микоплазмы, вирусы и др.). У женщин с бактериальным вагинозом выявлена плазмоклеточная инфильтрация в эндометрии, а также аэробы, анаэробы, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы. Рассматривают также наличие «ключевых» клеток в мазках как фактора повышенного риска развития постабортного и послеродового эндометрита [21].

Выявление вирусов регистрируется в 50,7%, чаще всего диагностируют наличие вируса простого герпеса I—II типа, инфекцию, вызванную вирусом папилломы человека 16-го, 18-го типа. На долю микробно-вирусных ассоциаций приходится 52,7%. Наиболее тяжелые морфологические изменения эндометрия наблюдаются при сочетании бактериальной и вирусной инфекции и аутоиммунном поражении эндометрия [8].

Таким образом, развитие ХЭ ассоциировано в основном с УПМ (оппортунистической микрофлорой), активность которой существенно зависит от функций иммунной системы. В то же время многие из этих микроорганизмов обладают выраженным иммуносупрессивным свойством, обеспечивающим латентную персистенцию возбудителя в организме хозяина.

Проведено исследование причин нарушений репродуктивной функции у женщин с нарушениями менструального цикла. Обследованы 2190 женщин, ХЭ диагностирован в 20%. УПМ в слизистой оболочке матки выделена в 54%. При прицельном обследовании женщин с бессимптомным течением ХЭ выделена УПМ у 69% [22].

В группе женщин с ХЭ эндометрий был стерилен лишь в 10%, в 55% была выделена УПМ. Это свидетельствует о том, что ХЭ доминирует у женщин с нарушениями микроэкологии влагалища, перенесших инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), и многократные внутриматочные манипуляции в анамнезе. Среди причин возникновения ХЭ преобладала УПМ, этиологически связанная с бактериальным вагинозом (G. vaginalis) и неспецифическим вагинитом [23].

У пациенток с предшествующими неудачами ЭКО и морфологически подтвержденным ХЭ в 76% при микробиологическом исследовании содержимого полости матки был выявлен возбудитель инфекционного процесса (Staphylococcus epidermidis — 28%, Ureaplasma urealyticum — 24%, Enterococcus faecalis — 20%, Staphylococcus spp.— 16%, вирус простого герпеса (ВПГ) — 12%, цитомегаловирус — 8%, в большинстве случаев наблюдаются ассоциации микроорганизмов), у 24% пациенток возбудитель не был выявлен [24].

Существует мнение, что УПМ может длительно персистировать в эндометрии, существуя в форме бактерий с замедленным метаболизмом, низкой скоростью размножения. С этим фактом связана неоднозначность диагностики при выявлении низкого титра выделяемых из эндометрия УПМ. Ученые пришли к выводу, что способность УПМ вызывать ХЭ — полидетерминированное свойство, связанное с действием различных факторов вирулентности и патогенности микроорганизма. Однако в развитии инфекционного процесса ведущая роль принадлежит реактивности организма-хозяина и состоянию локального иммунитета. Персистенция микроорганизмов в эндометрии, относящихся к УПМ, приводит к развитию аутоиммунной реакции за счет антигенов, общих с тканевыми антигенами организма. Возможно образование инфламмасом — белково-макрофагальных комплексов, являющихся компонентом как острого, так и хронического аутоиммунного воспаления [25]. Кроме того, длительная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия приводит к декомпенсации регуляторных механизмов локального гомеостаза, что поддерживает инфекционный процесс.

Нет единой концепции патогенеза ХЭ, раскрывающей механизмы формирования и взаимосвязи различных аспектов патогенетической цепи и детально объясняющей патологические основы хронического воспалительного процесса в эндометрии.

В патогенезе неспецифического ХЭ определяющую роль играет постинфекционный аутоиммунный синдром. Он проявляется резким повышением в сыворотке крови уровня аутоантител к белкам эндометрия и провоспалительных цитокинов, продуцентами которых являются Th-1 (фактор некроза опухоли-α и интерферон-γ), увеличением инфильтрации эндометрия CD16+ и CD56+, NK-клетками, В-клетками и активированными лимфоцитами HLA-DR+, а также нарушением экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии. Все эти изменения в эндометрии ХЭ препятствуют нормальной имплантации и плацентации, способствуют ранним репродуктивным потерям [26].

Бактериально-вирусная колонизация эндометрия является, как правило, следствием неспособности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма полностью элиминировать инфекционный агент наряду с ограничением его распространения за счет активации Т-лимфоцитов и макрофагов. В результате возникает персистенция микроорганизмов, характеризующаяся привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, синтезирующих различные цитокины. В результате иммунопатологичеcких процессов нарушается экспрессия стероидных рецепторов эндометрия.

У женщин с нарушениями репродуктивной функции на фоне ХЭ прослежена тенденция к снижению экспрессии прогестероновых рецепторов как на этапе их формирования в пролиферативной фазе, так и в период «окна» имплантации, что и следует рассматривать как один из патогенетических этапов развития привычного невынашивания беременности. Воспалительный процесс в эндометрии, проявляющийся четкими морфологическими изменениями на 6—9-й день менструального цикла, изменяет формирование рецепторов эстрогенов и прогестерона, и эта тенденция нарастает в секреторной фазе менструального цикла. Снижение прогестероновой рецепции, вероятно, и приводит к нарушению нормальной дифференцировки эндометрия и вызывает активную пролиферацию за счет сохраненного уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов во всех компонентах эндометрия. Это подтверждает, что ведущим механизмом формирования и развития пролиферативных процессов в матке является нарушение экспрессии рецепторов стероидных гормонов [27, 28].

При изучении ХЭ с аутоиммунным компонентом обратили внимание на отставание секреторной трансформации эндометрия при полноценной гормональной активности желтого тела с нормальным содержанием прогестерона в крови. Не исключено, что антиэндометриальные антитела могут оказывать самостоятельное влияние на гормонрецепторные взаимодействия в ткани эндометрия, нарушая морфофункциональное состояние эндометрия [16].

Известны более 30 эндометриальных белков, влияющих на имплантацию и раннее развитие эмбриона. Наиболее значимыми из них являются α-микроглобулин фертильности (АМГФ), α-микроглобулин беременности (АМГБ) — показатель активности маточных желез, а также плацентарный α-микроглобулин (ПАМГ — показатель децидуализации эндометрия). При Х.Э. сокращается выработка эндометрием иммуносупрессорных белков (АМГФ, ПАМГ). АМГФ вызывает увеличение продукции ИЛ-6 эпителием эндометрия, что дает возможность предполагать участие данного белка в формировании сети иммуномодулирующих пептидов, кроме того, известно его свойство подавлять активность естественных киллеров. Таким образом, вместо необходимого для успешного развития беременности Th-2 типа иммунного ответа наблюдается провоспалительный Th-1 тип [29].

Выделены три морфологических варианта ХЭ: полный симптомокомплекс, неполная форма ХЭ с очаговой или рассеянной инфильтрацией стромы лимфоцитами и плазмоцитами, неполная форма ХЭ с фиброзированием стромы. При Х.Э. повышается экспрессия мРНК генов ИЛ-1, -6, -8, -12а, ФНО-α, ИЛ-10, TGF-β1, TLR9, LIF, VEGFA. Склерозирование сосудов и фиброз стромы эндометрия может считаться одним из важнейших признаков ХЭ, что сопровождается «цитокиновым всплеском» — увеличением в 5—10 раз и более уровня экспрессии мРНК генов. Предложен способ определения степени тяжести на основе определения уровня цитокинов, однако он не получил широкого признания в лечебной практике [30].

У больных ХЭ обнаружены не только «стандартные» морфологические признаки ХЭ, но и высокий уровень экспрессии провоспалительного цитокина ФНО-α, факторов склероза и ангиогенеза (ТФР-β1, сосудистый эндотелиальный фактор роста), увеличение продукции индуктора апоптоза Bax, сдвиг соотношения Bcl-2/Bax в сторону активации программированной гибели клеток; снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона и эстрогенов. Все изложенные изменения были более выраженными в фолликулярную фазу и имели тенденцию к снижению в лютеиновую фазу менструального цикла [31].

Структурные и молекулярные перестройки эндометрия при ХЭ включают следующие факторы: нарушение созревания пиноподий к моменту «окна имплантации», наличие клеток воспалительного инфильтрата (лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов и др.), продуцирующих различные цитокины; фибробластические реакции и изменения в составе экстрацеллюлярного матрикса; снижение экспрессии LIF и повышение уровня апоптоза покровного и железистого эпителия функционального слоя [32].

Одним из важных аспектов патогенеза ХЭ является нарушение ангиоархитектоники эндометрия. В частности, обнаружены склерозирование стенок сосудов и образование периваскулярного склероза вокруг спиральных артерий и в базальных отделах эндометрия, что приводит к развитию его ишемии. Нарушение микроциркуляции, в свою очередь, приводит к повышению коагуляционного потенциала крови. Повреждение эндотелиальной поверхности сосудов служит одной из основных причин нарушения продукции и соотношения простациклина и тромбоксана, результатом чего являются тромбозы. Обсуждается вопрос о роли дисбаланса про- и антиоксидантной систем, а также влияния активных форм кислорода на развитие и прогрессирование хронического воспалительного процесса в эндометрии [33].

Таким образом, реализация хронического воспалительного процесса в эндометрии осуществляется на клеточном уровне в виде следующих нарушений: расстройства метаболизма, нарушения цепи иммунокомпетентной системы и развития аутоиммунных процессов, ухудшения микроциркуляции, нарастающей гипоксии, дисбаланса про- и антиоксидантной систем.

ХЭ является клинически значимой нозологической единицей с позиции репродуктологии, требуется дальнейшее изучение особенностей его этиологии и патогенеза с целью улучшения понимания течения воспалительного процесса и усовершенствования методов лечения и профилактики.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail