Среди супружеских пар детородного возраста частота бесплодия в разных регионах России колеблется от 8 до 19%. Восстановление репродуктивной функции в условиях сложной демографической ситуации в стране — задача, выходящая за рамки только медицинской науки. В связи с этим к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) проявляют повышенный интерес не только в России, но и за рубежом. Во многих странах эффективность результатов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ) определяется двумя факторами — функциональной полноценностью эмбриона на стадии бластоцисты и отсутствием внутриматочной патологии. Одной из главных причин неполноценной или неудачной имплантации являются нарушенная функция и поврежденная структура эндометрия, часто обусловленная хроническим воспалительным процессом в эндометрии.
Хронический эндометрит (ХЭ) — клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным фактором возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки [1].
Вопрос о необходимости выделения ХЭ как воспалительного процесса во внутренних слоях матки в отдельную нозологическую единицу долгое время обсуждался в научной среде в связи со способностью функционального слоя эндометрия к отторжению во время менструации. Существовали два разнонаправленных мнения о роли инфекционного агента в генезе Х.Э. Некоторые исследователи [2] придерживались точки зрения, что полость матки стерильна, и в случаях проникновения в эндометрий условно-патогенной микрофлоры (УПМ) примерно в 60% возникает патологический процесс. Другие исследователи [3] утверждали, что слизистая оболочка матки не может быть стерильной из-за перманентной микробной колонизации из нижних отделов полового тракта.
Изучение микробного пейзажа эндометрия имеет сравнительно недолгую историю. О персистировании микоплазмы в эндометрии упоминается впервые в работе Z. Koren (1978) [цит. по 4]. В эндометрии обнаружена персистенция более 20 видов микроорганизмов условно-патогенной группы. Всего выделено 129 штаммов, в том числе облигатные анаэробы — 64% (бактероиды, эубактерии, пептострептококки, клостридии), микроаэрофилы — 31,8% (генитальные микоплазмы и дифтероиды), факультативные анаэробы — 12%. Только у 14% женщин выделены монокультуры, у остальных обнаружены ассоциации 2—6 видов микроорганизмов.
В настоящее время ХЭ выделен как самостоятельная нозологическая единица в Международной классификации болезней и причин смерти 10-го пересмотра: класс XIV. N071.1. [5].
Распространенность ХЭ варьирует от 10 до 85%, что связано с трудностями диагностики, клинической и морфологической верификации заболевания [6]. По различным данным, среди больных с бесплодием число случаев ХЭ составляет в среднем 10% (от 7,8 до 15,4%). В 80—90% ХЭ выявляется у женщин детородного возраста (средний возраст заболевших — 36 лет) и обусловливает у них нарушения менструальной и репродуктивной функций, приводя, в конечном итоге, к развитию бесплодия, неудачам в программах ЭКО и ПЭ, невынашиванию беременности и осложненному течению гестационного процесса и родов [7].
Среди женщин с верифицированным ХЭ у 60% диагностируется бесплодие (в 22,1% — первичное, в 36,5% — вторичное), неудачные попытки ЭКО и переноса эмбрионов в анамнезе отмечены у 40% женщин. У пациенток с несколькими неудачными попытками ЭКО в анамнезе распространенность ХЭ достигает 80%, причем среднее количество неудач в программах ВРТ приблизительно равняется 3 на одну женщину. По другим данным [8], ХЭ является единственной диагностированной причиной невынашивания беременности в 47,4—52,1%.
В 95% ХЭ является первичным, развиваясь непосредственно в эндометрии за счет внедрения экзогенных штаммов микроорганизмов, передаваемых половым путем, или размножения УПМ в эндометрии после внутриматочных лечебных и диагностических манипуляций. Лишь в 5% эндометрит носит вторичный характер, развиваясь при попадании инфекции в эндометрий из экстрагенитальных очагов гематогенным, лимфогенным или нисходящим путями [9, 10].
В настоящее время широкое распространение получила этиологическая классификация ХЭ [11]. Принято выделять неспецифический и специфический ХЭ. В первом случае специфическая микрофлора в клетках слизистой оболочки тела матки не выявляется. Специфический Х.Э. может быть хламидийной, вирусной (вирус простого герпеса — ВПГ, цитомегаловирус — ЦМВ, энтеровирусы), бактериальной (возбудители туберкулеза, гонореи, менингита, сифилиса), микоплазменной, грибковой, протозойной (токсоплазма, шистосома) и паразитарной этиологии, а также может развиваться на фоне саркоидоза.
Спектр генитальной инфекции, выявленной при ПЦР-диагностике отделяемого из цервикального канала и полости матки у пациенток с ХЭ, включает: уреаплазмоз — в 37,8%, генитальный герпес — в 33,6%, ЦМВ — в 18,9% случаев, хламидиоз — в 14,9%, микоплазмоз — в 11,6% [12].
Факторами риска возникновения ХЭ являются инвазивные манипуляции в полости матки (введение внутриматочных контрацептивов, биопсия эндометрия, выскабливание стенок полости матки, гистероскопия, гистеросальпингография, внутриматочная инсеминация, ЭКО), послеродовые инфекционно-воспалительные осложнения, заболевания мочеполового тракта, хронический сальпингоофорит в анамнезе, инфекции влагалища и цервикального канала, бактериальный вагиноз, деформации полости матки с нарушением циклического отторжения эндометрия, лучевая терапия в области органов малого таза, а также перенесенные операции на органах малого таза [13—15].
Большую и может быть основную роль в генезе развития ХЭ играют социальные факторы: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, половые отношения во время менструации, курение, употребление алкоголя [16].
Клиническая картина ХЭ отражает глубину и давность функциональных и структурных изменений в ткани эндометрия. Неполноценная циклическая трансформация эндометрия на фоне воспалительного процесса, нарушение процессов десквамации и регенерации функционального слоя эндометрия приводят к появлению основного симптома заболевания — перименструальных, межменструальных маточных кровотечений. Пациентки могут предъявлять жалобы на тянущие боли внизу живота, дисменорею и диспареунию. В целом у 35—40% пациенток клинические симптомы заболевания отсутствуют и единственным клиническим проявлением ХЭ служит бесплодие или невынашивание беременности [17—19].
В современных условиях ХЭ имеет ряд особенностей: смену этиологических факторов с увеличением роли вирусной инфекции и УПМ, рост устойчивости УПМ к фармакотерапии, изменение клинической симптоматики в сторону увеличения числа стертых форм и случаев атипичного течения, более длительные сроки терапии и ее высокую стоимость [20].
Чаще всего этиологическим фактором ХЭ являются хламидии, микоплазмы и уреаплазмы, вирусы, аэробные и анаэробные бактерии. Инфицирование полости матки происходит за счет проникновения микроорганизмов из нижних отделов генитального тракта с помощью сперматозоидов, трихомонад, пассивного транспорта в результате отрицательного внутрибрюшного давления. Из полости матки больных ХЭ в 28,9% выделены различные виды аэробных микроорганизмов, в основном УПМ. В слизистой оболочке матки выявлены грамположительные палочки, грамположительные и грамотрицательные кокки у 71,1% больных ХЭ при отрицательных результатах бактериологического исследования содержимого полости матки. Отсутствие роста культуры при посеве содержимого полости матки не исключает наличие микроорганизмов в эндометрии, которые поддерживают хроническое течение воспаления. При эндометритах установлена персистенция в эндометрии некоторых микроорганизмов (хламидии, микоплазмы, вирусы и др.). У женщин с бактериальным вагинозом выявлена плазмоклеточная инфильтрация в эндометрии, а также аэробы, анаэробы, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы. Рассматривают также наличие «ключевых» клеток в мазках как фактора повышенного риска развития постабортного и послеродового эндометрита [21].
Выявление вирусов регистрируется в 50,7%, чаще всего диагностируют наличие вируса простого герпеса I—II типа, инфекцию, вызванную вирусом папилломы человека 16-го, 18-го типа. На долю микробно-вирусных ассоциаций приходится 52,7%. Наиболее тяжелые морфологические изменения эндометрия наблюдаются при сочетании бактериальной и вирусной инфекции и аутоиммунном поражении эндометрия [8].
Таким образом, развитие ХЭ ассоциировано в основном с УПМ (оппортунистической микрофлорой), активность которой существенно зависит от функций иммунной системы. В то же время многие из этих микроорганизмов обладают выраженным иммуносупрессивным свойством, обеспечивающим латентную персистенцию возбудителя в организме хозяина.
Проведено исследование причин нарушений репродуктивной функции у женщин с нарушениями менструального цикла. Обследованы 2190 женщин, ХЭ диагностирован в 20%. УПМ в слизистой оболочке матки выделена в 54%. При прицельном обследовании женщин с бессимптомным течением ХЭ выделена УПМ у 69% [22].
В группе женщин с ХЭ эндометрий был стерилен лишь в 10%, в 55% была выделена УПМ. Это свидетельствует о том, что ХЭ доминирует у женщин с нарушениями микроэкологии влагалища, перенесших инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), и многократные внутриматочные манипуляции в анамнезе. Среди причин возникновения ХЭ преобладала УПМ, этиологически связанная с бактериальным вагинозом (G. vaginalis) и неспецифическим вагинитом [23].
У пациенток с предшествующими неудачами ЭКО и морфологически подтвержденным ХЭ в 76% при микробиологическом исследовании содержимого полости матки был выявлен возбудитель инфекционного процесса (Staphylococcus epidermidis — 28%, Ureaplasma urealyticum — 24%, Enterococcus faecalis — 20%, Staphylococcus spp.— 16%, вирус простого герпеса (ВПГ) — 12%, цитомегаловирус — 8%, в большинстве случаев наблюдаются ассоциации микроорганизмов), у 24% пациенток возбудитель не был выявлен [24].
Существует мнение, что УПМ может длительно персистировать в эндометрии, существуя в форме бактерий с замедленным метаболизмом, низкой скоростью размножения. С этим фактом связана неоднозначность диагностики при выявлении низкого титра выделяемых из эндометрия УПМ. Ученые пришли к выводу, что способность УПМ вызывать ХЭ — полидетерминированное свойство, связанное с действием различных факторов вирулентности и патогенности микроорганизма. Однако в развитии инфекционного процесса ведущая роль принадлежит реактивности организма-хозяина и состоянию локального иммунитета. Персистенция микроорганизмов в эндометрии, относящихся к УПМ, приводит к развитию аутоиммунной реакции за счет антигенов, общих с тканевыми антигенами организма. Возможно образование инфламмасом — белково-макрофагальных комплексов, являющихся компонентом как острого, так и хронического аутоиммунного воспаления [25]. Кроме того, длительная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия приводит к декомпенсации регуляторных механизмов локального гомеостаза, что поддерживает инфекционный процесс.
Нет единой концепции патогенеза ХЭ, раскрывающей механизмы формирования и взаимосвязи различных аспектов патогенетической цепи и детально объясняющей патологические основы хронического воспалительного процесса в эндометрии.
В патогенезе неспецифического ХЭ определяющую роль играет постинфекционный аутоиммунный синдром. Он проявляется резким повышением в сыворотке крови уровня аутоантител к белкам эндометрия и провоспалительных цитокинов, продуцентами которых являются Th-1 (фактор некроза опухоли-α и интерферон-γ), увеличением инфильтрации эндометрия CD16+ и CD56+, NK-клетками, В-клетками и активированными лимфоцитами HLA-DR+, а также нарушением экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии. Все эти изменения в эндометрии ХЭ препятствуют нормальной имплантации и плацентации, способствуют ранним репродуктивным потерям [26].
Бактериально-вирусная колонизация эндометрия является, как правило, следствием неспособности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма полностью элиминировать инфекционный агент наряду с ограничением его распространения за счет активации Т-лимфоцитов и макрофагов. В результате возникает персистенция микроорганизмов, характеризующаяся привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, синтезирующих различные цитокины. В результате иммунопатологичеcких процессов нарушается экспрессия стероидных рецепторов эндометрия.
У женщин с нарушениями репродуктивной функции на фоне ХЭ прослежена тенденция к снижению экспрессии прогестероновых рецепторов как на этапе их формирования в пролиферативной фазе, так и в период «окна» имплантации, что и следует рассматривать как один из патогенетических этапов развития привычного невынашивания беременности. Воспалительный процесс в эндометрии, проявляющийся четкими морфологическими изменениями на 6—9-й день менструального цикла, изменяет формирование рецепторов эстрогенов и прогестерона, и эта тенденция нарастает в секреторной фазе менструального цикла. Снижение прогестероновой рецепции, вероятно, и приводит к нарушению нормальной дифференцировки эндометрия и вызывает активную пролиферацию за счет сохраненного уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов во всех компонентах эндометрия. Это подтверждает, что ведущим механизмом формирования и развития пролиферативных процессов в матке является нарушение экспрессии рецепторов стероидных гормонов [27, 28].
При изучении ХЭ с аутоиммунным компонентом обратили внимание на отставание секреторной трансформации эндометрия при полноценной гормональной активности желтого тела с нормальным содержанием прогестерона в крови. Не исключено, что антиэндометриальные антитела могут оказывать самостоятельное влияние на гормонрецепторные взаимодействия в ткани эндометрия, нарушая морфофункциональное состояние эндометрия [16].
Известны более 30 эндометриальных белков, влияющих на имплантацию и раннее развитие эмбриона. Наиболее значимыми из них являются α-микроглобулин фертильности (АМГФ), α-микроглобулин беременности (АМГБ) — показатель активности маточных желез, а также плацентарный α-микроглобулин (ПАМГ — показатель децидуализации эндометрия). При Х.Э. сокращается выработка эндометрием иммуносупрессорных белков (АМГФ, ПАМГ). АМГФ вызывает увеличение продукции ИЛ-6 эпителием эндометрия, что дает возможность предполагать участие данного белка в формировании сети иммуномодулирующих пептидов, кроме того, известно его свойство подавлять активность естественных киллеров. Таким образом, вместо необходимого для успешного развития беременности Th-2 типа иммунного ответа наблюдается провоспалительный Th-1 тип [29].
Выделены три морфологических варианта ХЭ: полный симптомокомплекс, неполная форма ХЭ с очаговой или рассеянной инфильтрацией стромы лимфоцитами и плазмоцитами, неполная форма ХЭ с фиброзированием стромы. При Х.Э. повышается экспрессия мРНК генов ИЛ-1, -6, -8, -12а, ФНО-α, ИЛ-10, TGF-β1, TLR9, LIF, VEGFA. Склерозирование сосудов и фиброз стромы эндометрия может считаться одним из важнейших признаков ХЭ, что сопровождается «цитокиновым всплеском» — увеличением в 5—10 раз и более уровня экспрессии мРНК генов. Предложен способ определения степени тяжести на основе определения уровня цитокинов, однако он не получил широкого признания в лечебной практике [30].
У больных ХЭ обнаружены не только «стандартные» морфологические признаки ХЭ, но и высокий уровень экспрессии провоспалительного цитокина ФНО-α, факторов склероза и ангиогенеза (ТФР-β1, сосудистый эндотелиальный фактор роста), увеличение продукции индуктора апоптоза Bax, сдвиг соотношения Bcl-2/Bax в сторону активации программированной гибели клеток; снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона и эстрогенов. Все изложенные изменения были более выраженными в фолликулярную фазу и имели тенденцию к снижению в лютеиновую фазу менструального цикла [31].
Структурные и молекулярные перестройки эндометрия при ХЭ включают следующие факторы: нарушение созревания пиноподий к моменту «окна имплантации», наличие клеток воспалительного инфильтрата (лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов и др.), продуцирующих различные цитокины; фибробластические реакции и изменения в составе экстрацеллюлярного матрикса; снижение экспрессии LIF и повышение уровня апоптоза покровного и железистого эпителия функционального слоя [32].
Одним из важных аспектов патогенеза ХЭ является нарушение ангиоархитектоники эндометрия. В частности, обнаружены склерозирование стенок сосудов и образование периваскулярного склероза вокруг спиральных артерий и в базальных отделах эндометрия, что приводит к развитию его ишемии. Нарушение микроциркуляции, в свою очередь, приводит к повышению коагуляционного потенциала крови. Повреждение эндотелиальной поверхности сосудов служит одной из основных причин нарушения продукции и соотношения простациклина и тромбоксана, результатом чего являются тромбозы. Обсуждается вопрос о роли дисбаланса про- и антиоксидантной систем, а также влияния активных форм кислорода на развитие и прогрессирование хронического воспалительного процесса в эндометрии [33].
Таким образом, реализация хронического воспалительного процесса в эндометрии осуществляется на клеточном уровне в виде следующих нарушений: расстройства метаболизма, нарушения цепи иммунокомпетентной системы и развития аутоиммунных процессов, ухудшения микроциркуляции, нарастающей гипоксии, дисбаланса про- и антиоксидантной систем.
ХЭ является клинически значимой нозологической единицей с позиции репродуктологии, требуется дальнейшее изучение особенностей его этиологии и патогенеза с целью улучшения понимания течения воспалительного процесса и усовершенствования методов лечения и профилактики.