Оценка влияния приема препаратов микронизированного прогестерона и дидрогестерона на рост миоматозных узлов у беременных с миомой матки

Миома матки - это доброкачественная опухоль миометрия, являющаяся в настоящее время самым частым гинекологическим заболеванием у женщин репродуктивного возраста. Частота ее достигает 30% от общего числа гинекологической патологии. Чаще всего миома матки выявляется у женщин в возрасте старше 35 лет [1, 2].

В связи с тенденцией к отсроченному деторождению в настоящее время наблюдается значительное увеличение частоты сочетания беременности и миомы матки. Она составляет, по данным разных авторов, от 0,5 до 10% [3-6]. Зачастую миоматозные узлы растут во время беременности, что связано с увеличением концентрации циркулирующих стероидных гормонов яичников. Результаты современных исследований свидетельствуют о том, что не только эстрогены, но и прогестерон оказывает существенное влияние на рост миоматозных узлов [7, 8]. Известно, что в лютеиновую фазу менструального цикла прогестерон стимулирует повышение митотической активности гладких мышечных клеток миомы матки, а кроме того, данный гормон может воздействовать на ткани миомы путем индуцирования продукции факторов роста и их рецепторов [9].

Угроза прерывания беременности в различные сроки является одной из значимых особенностей течения беременности у больных с миомой матки. В различных исследованиях встречаются данные об увеличении числа выкидышей у беременных с миомой матки на 22-50%. Исследования исходов беременностей, наступивших в результате вспомогательных репродуктивных технологий, также продемонстрировали увеличение частоты самопроизвольных абортов у пациенток с миомой матки [6, 10, 11].

Этот факт диктует необходимость назначения терапии, направленной на сохранение беременности, пациенткам с миомой матки и симптомами угрозы прерывания беременности в различные сроки гестации. Ввиду того, что чаще всего основным патогенетическим звеном невынашивания беременности является абсолютная или относительная прогестероновая недостаточность, лечение угрожающего аборта в I триместре должно быть в первую очередь направлено на восполнение недостаточности прогестерона [4, 12].

Цель данного исследования - анализ влияния приема препаратов микронизированного прогестерона и дидрогестерона на рост миоматозных узлов в течение беременности у пациенток с миомой матки, родоразрешенных кесаревым сечением с одномоментной миомэктомией.

Под нашим наблюдением находились 115 беременных с миомой матки в возрасте от 24 до 47 лет (33,2±4,4 года), которым была произведена миомэктомия во время родоразрешения путем кесарева сечения с 2014 по 2015 г. Всего за данный период на базе родильного отделения ГКБ № 8 Уфы были родоразрешены 6630 женщин, доля кесаревых сечений с одномоментной миомэктомией составила 1,7%. Беременные с миомой матки были разделены на три клинические группы. В 1-ю группу вошли 32 пациентки с миомой матки, получавшие лечение препаратами микронизированного прогестерона и дидрогестерона в течение настоящей беременности; во 2-ю группу - 15 пациенток с миомой матки, беременность у которых наступила в результате ЭКО; в 3-ю группу (группа сравнения) - 68 пациенток с миомой матки, не получавших препараты микронизированного прогестерона и дидрогестерона во время беременности. У пациенток оценивались число, размеры миоматозных узлов, их локализация. Производился иммуногистохимический анализ 10 биоптатов миоматозных узлов, взятых интраоперационно у женщин из 1-й группы, и 10 таких же биоптатов, взятых у женщин 3-й группы (группы сравнения) с целью определения индекса пролиферативной активности ткани миоматозных узлов. Пролиферативная активность клеток опухоли определялась с использованием антител к белковому маркеру клеточной пролиферации Ki-67. Биопсийный материал был помещен в 10% раствор нейтрального забуференного формалина немедленно после взятия. Иммунное окрашивание производилось в иммуностейнере BenchmarkUltra с использованием кроличьих моноклональных антител к маркеру клеточной пролиферации Ki-67 CONFIRManti-Ki-67 (30−9) и системы детекции ultraVIEWUniversalDABDetectionKit в соответствии с инструкциями производителя. Пролиферативный статус гладких мышечных клеток миомы оценивался путем измерения процента ядер, позитивно окрашенных антителами к белку Ki-67, в иммуностейнере VENTANA BenchMark XT. Результат окрашивания оценивали путем подсчета окрашенных ядер в мышечных клетках в 10 случайных полях зрения [13].

Данные обработаны с помощью пакета программ Ms Excel 2007, Statistica 6.0. с использованием стандартных методов описательной статистики, вычислением критериев Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимался равным 0,05.

В 1-й группе большинство пациенток находились в возрастной категории 31-35 лет (31,3%), в категорию 36-40 лет вошли 25% женщин, в категорию 25-30 лет - 25%, 18,7% оказались старше 40 лет. Во 2-й группе равное число пациенток (по 6) оказались в возрасте 31-35 и 36-40 лет, 3 пациентки были старше 40 лет. В группе сравнения число пациенток в возрасте 31-35 лет оказалось наибольшим и составило 44,2%, в возрасте 25-30 лет и 36-40 лет число беременных оказалось одинаковым и составляло по 23,5%, в возрасте старше 40 лет наблюдалось 8,8% пациенток данной группы. Первородящими оказались в 1-й группе 12 (37,5%) женщин, 8 - во 2-й группе и 36 (52,9%) - в 3-й группе.

Произведена оценка количества, локализации и размеров миоматозных узлов, удаленных во время операции кесарева сечения и миомэктомии.

В 1-й группе у 20 (62,5%) женщин имелись единичные миоматозные узлы, у 12 (37,5%) узлы миомы оказались множественными. Во 2-й и 3-й группах единичные узлы были обнаружены интраоперационно у 12 и 47 (69,1%) пациенток соответственно, множественные - у 3 и 21 (30,9%) пациентки соответственно (табл. 1).

Статистическая обработка данных не выявила достоверных различий в обследованных группах.

Размеры миоматозных узлов, удаленных в ходе оперативных вмешательств, варьировали от нескольких миллиметров до 11 см в диаметре. Средний размер узлов составил 3,13±2,4 см у пациенток 1-й группы, 2,6±1,33 см - 2-й группы, 2,9±2,6 см - группы сравнения. По итогам статистической обработки данных различия в размерах узлов в трех исследуемых группах оказались статистически незначимыми (табл. 2).

Основная масса узлов во всех трех группах была локализована по передней стенке матки, другие локализации встречались реже. Локализация миоматозных узлов в нижнем сегменте отмечалась в 21,7-31,5% случаев. Удаленные миоматозные узлы в основном были субсерозными: 32 (100%) - в 1-й группе, 10 - во 2-й группе и 56 (82,4%) - в группе сравнения. Интрамуральные узлы удалены у 5 пациенток во 2-й группе и у 10 (14,7%) -в группе сравнения. В группе сравнения в 2 (2,9%) случаях обнаружены субмукозные узлы (табл. 3).

Иммуногистохимическое исследование биоптатов миоматозных узлов показало, что индекс пролиферативной активности в исследованном материале варьировал от 2 до 5%, в среднем составив 3,5±0,527% у женщин, принимавших препараты микронизированного прогестерона и дидрогестерона (1-я группа) и 3,2±0,768% у женщин группы сравнения. В целом данный уровень пролиферативной активности можно охарактеризовать как низкий. Статистически значимых различий по данному критерию между исследованными группами выявлено не было (табл. 4).

Полученные нами данные о характеристиках миоматозных узлов у беременных не противоречат информации, опубликованной российскими и зарубежными исследователями в последние годы. Авторы [14, 15] указывают частоту угрозы прерывания беременности у женщин с миомой матки, равную 30-35%, в нашем исследовании данное осложнение беременности отмечалось у 29% обследованных женщин.Ряд авторов [16-18] указывают, что наиболее частой локализацией миоматозных узлов является передняя стенка тела матки, причем в 20-35% случаев узел обнаруживается в нижнем маточном сегменте. Данные, представленные в нашем исследовании, демонстрируют сходную картину. По данным разных исследований [19, 20], индекс пролиферативной активности в тканях типичных миоматозных узлов не превышает уровня 10%,в то время как в нашем исследовании индекс пролиферативной активности в тканях миоматозных узлов не превышал 5%.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что прием микронизированного прогестерона и дидрогестерона в рамках терапии угрозы прерывания беременности, а также в программах ЭКО существенно не влияет на размер миоматозных узлов, а также не приводит к росту пролиферативной активности гладких мышечных клеток в них. Данные препараты необходимы для терапии, направленной на сохранение беременности у женщин с миомой матки. Беременным с миомой матки следует назначать микронизированный прогестерон в дозе 400-600 мг или дидрогестерон в дозе 20-30 мг/сут.

В настоящее время отмечается тенденция к планированию первой беременности в позднем репродуктивном возрасте, когда частота сочетания миомы матки и беременности возрастает, что диктует необходимость тщательной прегравидарной подготовки и индивидуального подхода к ведению беременности и выбору тактики родоразрешения у данной категории пациенток.

Прием микронизированного прогестерона и дидрогестерона с целью терапии угрозы прерывания беременности у пациенток с миомой матки существенно не влияет на размер миоматозных узлов и не приводит к росту пролиферативной активности гладких мышечных клеток в них, что обосновывает целесообразность назначения данных препаратов для лечения беременных с миомой матки при появлении признаков угрозы прерывания беременности.