В настоящее время гестационный сахарный диабет (ГСД) является наиболее частым нарушением обмена веществ во время беременности, с осложнениями которого сталкиваются врачи разных специальностей - акушеры-гинекологи, эндокринологи, неонатологи, педиатры, офтальмологи и т.д. Распространенность ГСД во всем мире неуклонно увеличивается - до 20% в странах с этнической предрасположенностью к сахарному диабету 2-го типа (СД2), что связано с катастрофическим ростом метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста [14, 30, 33, 35] и побуждает к разработке единых критериев диагностики заболевания.
Несмотря на значительное улучшение качества акушерской помощи, общая частота осложнений беременности и заболеваемость новорожденных при ГСД даже в развитых странах выше, чем в общей популяции. В совокупности, риск таких тяжелых акушерских осложнений, как угроза прерывания беременности, многоводие, преэклампсия, по данным ряда авторов, достигает 93% [10, 13, 17]. Так, угроза прерывания беременности варьирует от 25 до 60% случаев [9, 12, 18], частота преэклампсии (ПЭ), по данным разных авторов, достигает 25-65%, а ее проявление в виде ПЭ умеренной степени встречается в 16,4% случаев, в тяжелой форме - в 2,5% наблюдений [11, 12, 16]. Интересным фактом является также то, что в патогенезе основных акушерских осложнений ведущую роль, согласно современным представлениям, играет эндотелиальная дисфункция с нарушением синтеза оксида азота [10, 28]. При этом известно, что гипергликемия, в том числе во время беременности, является мощным фактором повреждения эндотелия, с чем, вероятно, и связана высокая частота акушерских осложнений при ГСД [10, 24, 25].
На фоне гипергликемии создаются все условия для хронической гипоксии, а следовательно, для нарушения микроциркуляции и развития плацентарной недостаточности (ПН) [9, 12, 13, 18], что также является причиной высокой перинатальной заболеваемости и смертности при ГСД.
Различные формы проявления специфического синдромокомплекса - диабетической фетопатии (ДФ) при ГСД отмечены у 49% новорожденных [1, 2, 16, 17]. Макросомия, связанная с гипергликемией матери и гиперинсулинемией плода, достигает 16% [1, 16], в связи с чем частота дистоции плечиков отмечается у 6,3% новорожденных, перелома ключицы - у 19%, тяжелой асфиксии - у 5,3% [4, 16, 17]. Травматические нарушения мозгового кровообращения у новорожденных при ГСД встречаются в 20% случаев, а респираторный дистресс-синдром в 3-5 раз чаще, чем в общей популяции [9, 11, 16]. К обменным нарушениям у новорожденных при ГСД относят гипогликемию, гипербилирубинемию, полицитемию, нарушение минерального обмена - гипокальциемию и гипомагниемию [4, 12, 16]. В результате исследований установлено, что воздействие ГСД выходит за рамки перинатального периода и в дальнейшем приводит к развитию у потомства ожирения и СД2 (риск до 20-40% в подростковом возрасте). Интересным фактом является то, что в ряде крупных исследований установлена взаимосвязь между дефицитом магния и развитием метаболического синдрома (МС) и ожирения у детей и подростков [7, 8, 22].
У женщин, перенесших ГСД, риск развития СД2 в последующие 10-20 лет возрастает в 3-6 раз. Возможность появления этого заболевания еще более повышают ожирение и другие факторы, которые способны провоцировать инсулинорезистентность [1, 4, 15, 16, 29].
Таким образом, ГСД представляет серьезную медико-социальную проблему, а значит, требует не только своевременной диагностики, но и разработки профилактических мер для предотвращения заболевания.
Развитие ГСД во многих случаях происходит бессимптомно и диагностируется только при лабораторном исследовании глюкозы в венозной плазме, чаще во второй половине беременности, когда возникают физиологические факторы инсулинорезистентности, провоцирующие возникновение гипергликемии. Основную роль в этом процессе играют выделяемые плацентой в кровь матери эстрогены, прогестерон и плацентарный лактоген (аналог гормона роста), продукция которых во время беременности возрастает, а в III триместре достигает максимальных величин [2, 11, 12, 17]. Кроме того, повышается концентрация материнского кортизола и пролактина, которые в период гестации могут оказывать диабетогенное действие [4, 9, 16, 17].
Общий эффект гормональных изменений в период беременности характеризуется инсулинорезистентностью, снижением утилизации глюкозы инсулиночувствительными тканями, усилением липолиза и сдвигом метаболизма в организме женщины в сторону повышенного использования продуктов липидного обмена (свободных жирных кислот - СЖК) в энергетических целях [5]. Интересно, что высокие уровни СЖК, циркулирующих в материнском организме, рассматриваются как серьезные факторы риска преждевременных родов [5].
По данным литературы [1, 4, 11, 17], появление резистентности к инсулину также может развиваться вследствие ускоренного клиренса инсулина, активации инсулиназы плаценты и повышенного уровня циркулирующих стероидов, потенциально способных вызвать развитие СД. Таким образом, даже физиологическую беременность можно отнести к факторам риска развития ГСД или манифестации СД любого типа.
Механизмом адаптации к таким изменениям является одновременное нарастание секреции инсулина во время беременности, что в результате проявляется физиологической гиперинсулинемией за счет повышения 1-й и 2-й фаз секреции инсулина [2, 12, 21]. Однако при срыве компенсаторных механизмов развивается ГСД [1]. Риск ГСД значительно выше у женщин с имеющейся инсулинорезистентностью до беременности или в первой ее половине на фоне ожирения, приема глюкокортикоидов, больших доз препаратов прогестерона [1, 23, 26, 27].
Инсулинорезистентность - не единственная причина развития ГСД. У некоторых пациенток развитие ГСД генетически детерминировано, что подтверждается выявлением специфических моноклональных антител к островковым клеткам поджелудочной железы и лейкоцитарных антигенов DR3 и DR4, типичных для больных СД1 [11, 14, 16, 33]. Такой вариант нарушения углеводного обмена сопровождается выраженной клинической симптоматикой и гипергликемией и обусловлен инсулинопенией вследствие деструкции β-клеток [33]. В некоторых работах отмечено, что при ГСД подавляется нормальное фосфорилирование белков, которое происходит в глюкозотранспортных молекулах [4, 12]. Этот дефект, возможно, связан с ожирением и при нарастающей инсулинорезистентности проявляется во время беременности и вносит свой вклад в развитие ГСД [1, 16, 17].
Рядом исследователей [34] доказана роль дефицита витамина D в I триместре беременности как фактора риска развития ГСД. Так, по данным некоторых исследований [34], 85% беременных с ГСД имеют дефицит витамина D по сравнению с 27,5% беременных с физиологическим течением гестационного периода, и данный показатель коррелирует с факторами риска развития ГСД.
При исследовании большой популяции женщин репродуктивного возраста (1118 человек) установлено, что при получении достаточного количества магния снижается риск развития СД2 [22, 32]. Так как патогенез развития ГСД и СД2 очень похож, то логично предположить важную роль дефицита магния в нарушении углеводного обмена во время беременности при развитии ГСД.
Очевидным и общепризнанным методом лечения ГСД является диетотерапия и допустимая физическая активность, а также инсулинотерапия, если не удается достичь целевых показателей гликемии на фоне изменения образа жизни. Однако не следует забывать о таких важнейших компонентах терапии, как микронутриенты.
Микронутриенты - необходимый элемент успешного течения любой беременности. Хорошо известна роль большинства микронутриентов в процессах метаболизма, в том числе и в регуляции углеводного обмена. Незаменимую роль в этом играет магний.
Магний, являясь одним из важнейших биоэлементов, имеет особое значение для поддержания метаболических функций организма и профилактики ожирения, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [6, 7]. Ионы Mg2+ - эссенциальный кофактор многочисленных ферментов, участвующих в обмене углеводов и жиров [6].
По данным клинических и фундаментальных исследований, магний проявляет гепатопротекторные свойства. Важно отметить, что он является эссенциальным кофактором более 40 ферментов (гексокиназа, глюкокиназа, фосфофруктомутаза, енолаза и др.), принципиально необходимых для физиологического обмена углеводов (глюконеогенез и гликолиз), и более 30 ферментов липидного метаболизма (ацил-КоА-синтетазы среднецепочечных жирных кислот, лецитинхолестеринацилтрансфераза, лигазы длинноцепочечных жирных кислот и др.), задействованных в сигнальном пути рецептора инсулина и метаболизме жиров [22, 31, 32]. На фоне дефицита магния активность этих ферментов резко падает [7, 8], что способствует развитию метаболического синдрома и СД.
Кроме того, сама молекула рецептора инсулина является важнейшим магнийзависимым белком во внутриклеточном каскаде передачи сигнала от рецептора инсулина. Сигнальная активность этого каскада приводит к увеличению экспрессии транспортера глюкозы (что увеличивает поступление глюкозы в клетки), стимулирует метаболизм жиров и углеводов. Эти первичные процессы осуществления биологических функций инсулина невозможны без участия иона магния, расположенного в активном центре молекулы рецептора [7, 8, 22, 31, 32].
При СД нарушается обмен магния [32]. Это заболевание часто сопровождается недиагностированной гипомагниемией и гипомагнигистией [31]. Дефицит инсулина и последующая инсулинотерапия приводят к перераспределению магния между кровью и тканями и к относительному дефициту магния [8, 32]. Даже при компенсации СД почечная экскреция магния в 1,5 раза выше, чем у лиц без СД. Снижение магния в организме способствует развитию у больных СД артериальной гипертензии, рефрактерной к антигипертензивной терапии препаратами разных фармакологических групп. Часто внутриклеточный дефицит магния (в эритроцитах) у больных СД с артериальной гипертензией более выражен, чем снижение его количества в сыворотке крови, и это важно учитывать, обследуя больных. Магний способствует фиксации калия в клетке и обеспечивает поляризацию клеточных мембран. При дефиците магния у больных СД во много раз возрастает угроза тромбозов, поскольку увеличивается агрегационная способность тромбоцитов, ухудшается текучесть эритроцитов, снижается продукция простациклина и, наоборот, стимулируется тромбоксан [6, 22].
Экспериментальные и клинические исследования указывают на то, что достаточное потребление магния из пищи и препаратов магния способствует нормализации чувствительности тканей и клеток к инсулину [8], способствует улучшению контроля гликемии, снижает риск развития ожирения, СД и МС у детей и подростков [8].
Метаанализ рандомизированных исследований органических препаратов магния суммарно включил 370 пациентов с СД2. Было доказано, что пероральный прием препаратов органического магния улучшает чувствительность к инсулину у пациентов с избыточной массой тела, даже если у них наблюдаются нормальные уровни магния в плазме в начале исследования [15].
При проведении сравнительного исследования по оценке показателей углеводного обмена у пациентов с СД2 на фоне и без применения препаратов магния (лактат магния - Магне В6) авторами были получены следующие данные. При динамике показателей углеводного обмена на фоне проводимой терапии была отмечена нормализация основных показателей у всех пациентов с СД2 независимо от приема магния. Однако пациенты, дополнительно получавшие Магне В6 (n=30), имели более выраженную динамику. Так, у этих больных через 4 нед терапии уровень глюкозы крови натощак снизился на 10,4%, постпрандиальной гликемии на 10,26%, гликемии перед сном на 7,61% в то время как у пациентов, не получавших дополнительную терапию в виде Магне В6 (n=30), данные показатели снизились на 9,83, 8,24 и 6,02% соответственно. Таким образом, в группе больных, получавших Магне В6 c целью коррекции дефицита магния, наблюдалась более значимая динамика всех показателей углеводного обмена, что можно расценивать как повышение эффективности гипогликемической терапии препаратом Магне В6. Проведенное исследование доказывает целесообразность включения препарата Магне В6 с целью коррекции дефицита магния в комплексную терапию у пациентов с СД2 и гипомагниемией [15].
Исследования А.М. Шилова и соавт. [20] содержания магния у лиц с МС показали, что в 40-50% случаев выявляется внутриклеточный (внутриэритроцитарный) дефицит магния - на 26,8% (p<0,01) ниже по сравнению с группой контроля, а также имеют место выраженная инсулинорезистентность и компенсаторная гиперфункция поджелудочной железы (повышение концентрации иммунореактивного инсулина в 5 раз и C-пептида в 2 раза) по сравнению с больными без дефицита магния [20].
Комплексная терапия пациентов с МС, по данным А.М. Шилова, включала внутривенные инфузии сульфата магния в течение 2 дней с последующим пероральным приемом биоорганических солей магния на протяжении 8 нед. На фоне лечения наблюдали возрастание концентрации иона магния в эритроцитах (на 35,9%), снижение иммунореактивного инсулина на 55%. На фоне снижения инсулинорезистентности при приеме препаратов магния у больных с МС, сочетающимся с дефицитом магния, также отмечены положительные сдвиги в углеводном обмене, что документируется снижением уровня HbA
В США на основании данных комиссии Американской диабетической ассоциации о широкой распространенности и последствиях недостатка магния у пациентов с нарушениями углеводного обмена была проведена серия исследований среди больных СД, у 70% из которых имелись сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. В 78% случаев наблюдалась гипомагниемия (уровень магния в плазме крови <0,6 ммоль/л), у ⅓ пациентов к стандартной терапии эмпирически были добавлены препараты магния. У больных СД2, сочетающимся с дефицитом магния, в программу лечения которых был добавлен хлорид магния (1 г в сутки) на протяжении 1 года, были отмечены повышение чувствительности к инсулину, нормализация липидного спектра крови (снижение концентрации триглицеридов и повышение уровня холестерина и липопротеидов высокой плотности), сокращение числа случаев сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с показателями контрольной группы [32, 33].
Известны факты, что снижение магния в организме способствует развитию у больных СД артериальной гипертензии, рефрактерной к антигипертензивной терапии препаратами разных фармакологических групп, способствует атерогенезу [22]. При дефиците магния у больных СД во много раз возрастает угроза тромбозов, поскольку увеличивается агрегационная способность тромбоцитов, ухудшается текучесть эритроцитов, снижается продукция простациклина и, наоборот, стимулируется тромбоксан [22].
Таким образом, устранение недостатка магния у больных СД играет важную роль, так как низкий уровень магния - один из основных факторов, способствующих развитию осложнений, сопряженных с нарушением толерантности к глюкозе и СД. В слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов при назначении препаратов магния из расчета 500 мг/сут на протяжении 4 нед наблюдалось статистически достоверное снижение экскреции норадреналина с мочой и уровня артериального давления по сравнению с показателями контрольной группы. Аналогичные данные были получены в группе пациентов с неосложненной эссенциальной артериальной гипертензией. В этой группе после 4-недельного лечения препаратами магния из расчета 1 г/сут отмечались увеличение концентрации внутриклеточного магния, снижение таковой внутриклеточного натрия, нормализация уровня артериального давления и концентрации триглицеридов [22, 31-33].
Важной особенностью магния является также стимуляция синтеза оксида азота (NO) за счет участия в качестве кофактора в транскрипции NO-синтазы всех трех типов [7, 10, 28]. Именно дисбаланс синтеза NO является ведущим фактором в патогенезе дисфункции эндотелия, которая в свою очередь объединяет патогенез сосудистых и ряда акушерских осложнений [7, 10, 28].
Все эти данные особенно актуальны для понимания патологических процессов нарушения углеводного обмена в период беременности и риска развития преждевременных родов (ПР), ПН, ПЭ при ГСД, а также включения препаратов магния для лечения и профилактики этих осложнений беременности [3, 6, 10, 13, 17-19]. Дефицит магния во время беременности является весьма широко изучаемой проблемой. Хорошо известна его роль в формировании хромосомных аномалий плода, невынашивания беременности, ПЭ, ПР, ПН, тахиаритмий у беременных, судорожного синдрома беременных и синдрома внезапной смерти детей 1-го года жизни [3, 6, 10, 13, 17-19]. Однако коррекция дефицита магния, с точки зрения профилактики и комплексной терапии ГСД, является малоизученной в настоящее время проблемой и требует проведения дальнейших клинических исследований.
С целью достижения максимальной эффективности в терапии заболеваний необходимо назначать препараты магния с учетом фармакологических свойств. Выделяют четыре поколения препаратов, содержащих соли магния: I поколение - неорганические соединения: окись магния, сернокислая магнезия, карбонат магния; II поколение - органические соединения магния: лактат, цитрат, пидолат, оротат, аспаргинат; III поколение - комплекс с биологическими лигандами природного (растительного и животного) происхождения: лактат магния в комплексе с пиридоксином, аминокислотами; IV поколение - в комплексе с экзолигандами, полными аналогами эндогенных лигандов, в том числе рекомбинантные формы, комплексы с нейропептидами, аминокислотами, ферментами, полисахаридами, липидами: Mg-креатининкиназа [6, 20].
Неорганические соединения в зависимости от способа введения в организм вызывают неодинаковые эффекты. Сульфат магния при парентеральном введении оказывает противосудорожное, сосудорасширяющее, седативное, гипотензивное, токолитическое действие. При приеме внутрь плохо всасывается (20% и менее), повышает осмотическое давление в желудочно-кишечном тракте, вызывает задержку жидкости и ее пропотевание в просвет кишечника, стимулирует перистальтику. К тому же сульфат магния способствует выделению холецистокинина, усиливающего отделение желчи. Доказано, что первое поколение солей магния оказывает слабое влияние на метаболизм и вызывает нежелательные реакции в виде привкуса металла во рту, тошноты и рвоты, ограничивающих их применение [6, 7, 15, 20]. Неорганические соли магния (оксид, карбонат, диоксид, фосфат) обладают антацидными свойствами и для коррекции дефицита магния не используются.
Появление комбинированных препаратов третьего поколения, содержащих магний и витамин B
Таким образом, на основании проведенного анализа литературы очевидным является тот факт, что патогенез такого значимого осложнения беременности, как ГСД гетерогенен и зависит от большого количества наследственных, метаболических, гормональных и других факторов. Исходя из данных литературы, можно также сделать вывод о том, что дефицит магния, наряду с некоторыми другими микронутриентами и вкупе с образом жизни и пищевым поведением женщины, играет большую роль в развитии и прогрессировании СД2 и ГСД. На основании вышеизложенного становится очевидным, что в качестве профилактики развития ГСД должны проводиться нормализация массы тела женщины до беременности, изменение образа жизни, выявление дефицита микронутриентов, влияющих на углеводный и липидный обмен, и, особенно, коррекция дефицита магния в виде назначения биоорганических солей с высокой биодоступностью (лактат, цитрат, пидолат магния).