Бактериальный вагиноз (БВ) - широко распространенное патологическое состояние среди женщин детородного возраста, проявляющееся комплексом изменений вагинального биотопа - снижением количества нормальной кислородпродуцирующей лактофлоры и повышением концентрации условно-патогенных микроорганизмов, особенно грамотрицательных анаэробов [3, 6, 11]. Доля БВ в структуре вульвовагинальных инфекций, по данным разных авторов, варьирует от 12 до 80% [6]. Обнаружение этого заболевания во многом зависит от контингентов обследуемых женщин: 17-19% - в группах планирования семьи; 24-37% - среди больных венерическими заболеваниями; 61-87% - с патологическими белями; 62% - у жительниц территорий с повышенным радиационным фоном [8]. В норме у здоровой женщины на фоне видового разнообразия микроорганизмов ведущее место в вагинальном микробиоценозе занимают лактобациллы, которые создают во влагалище кислую среду благодаря высокой концентрации молочной кислоты - продукта метаболизма лактобактерий. Молочная кислота препятствует росту и размножению условно-патогенных анаэробных микроорганизмов [8].

Преобладание лактобактерий является одним из основных факторов, формирующих колонизационную резистентность - совокупность механизмов, предотвращающих как заселение влагалища патогенными микроорганизмами, так и чрезмерное размножение условно-патогенной флоры и нераспространение их за пределы экологических ниш.

Основными факторами колонизационной резистентности влагалища являются: нормомикробиоценоз с доминированием Lactobacillus spp.; адекватно насыщенный эстрогенами гормональный фон, необходимый для образования гликогена в эпителии влагалища, который при участии лактобактерий расщепляется до α-пропионовой молочной кислоты; местные факторы иммунной защиты (продукция перекисей, лизоцима, бактериоцинов, короткоцепочечных жирных кислот и т.д.); сомкнутость половой щели (пролапсы тазовых органов, невосстановленные разрывы промежности делают невозможным поддержание кислой среды во влагалище); рН влагалища не более 4,5; общее количество микроорганизмов во влагалищном содержимом не более 10⁹ в 1 мл, при умеренном преобладании анаэробов (1:5); нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта (необходима для адекватной колонизации области промежности).

Нарушение колонизационной резистентности лежит в основе формирования дисбиоза влагалища.

Наряду с местными факторами, возникновение БВ обусловлено большим количеством факторов риска, ассоциированных с общим состоянием организма женщины:

- гормональные нарушения/перестройки (аборты, беременность, роды, перименопауза и пр.);

- обменные, эндокринные, иммунные нарушения;

- фоновые заболевания шейки матки;

- дисбактериоз кишечника;

- изменение анатомии промежности;

- особенности контрацепции (внутриматочные или комбинированные оральные контрацептивы, спринцевание);

- антибактериальная, цитостатическая, глюкокортикоидная и прочие виды терапии в анамнезе;

- перенесенные воспалительные заболевания органов малого таза;

- коррекция истмико-цервикальной недостаточности (хирургическая, пессарий);

- особенности сексуального поведения [1, 8].

- нарушения репродуктивного здоровья женщины (гормональная недостаточность яичников, диспластические процессы шейки матки, инфекционные осложнения после оперативных вмешательств, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения, невынашивание беременности, акушерские осложнения: хориоамнионит, преэклампсия, плацентарная недостаточность, аномалии родовой деятельности, послеродовой эндометрит) [4].

При БВ микробиоценоз влагалища характеризуется выраженным снижением уровня перекисьпродуцирующих лактобактерий, вплоть до их полного исчезновения, и замещением их гарднереллами, которые способствуют росту колоний аэробных и анаэробных микроорганизмов [6].

Кроме G. vaginalis, при БВ характерными представителями микрофлоры являются Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mobiluncus spp., а также Fusobacterium spp. и Atopobium vaginae. При этом концентрация микроаэрофильных бактерий (G. vaginalis) при БВ может повышаться в сотни раз, а анаэробных

микроорганизмов (Bacteroides spp., Peptococcus spp.) - в 1000 раз и более [6].

Анаэробные бактерии в свою очередь синтезируют ферменты - аминопептидазы (расщепляют пептиды до аминокислот) и декарбоксилазы (расщепляют аминокислоты до аминов), что обусловливает характерную клиническую картину. Амины, образуемые аминопептидазами, способствуют защелачиванию среды. Таким образом, создаются условия для размножения присутствующих во влагалище в большом количестве анаэробных бактерий и рецидивированию БВ [7].

Высокая частота рецидивов БВ (30% в течение первых 3 мес после лечения и до 80% - в течение 1 года) свидетельствует о недостаточной эффективности применяемых методов лечения [5]. Считается, что рецидивы БВ связаны с ростом антибиотикорезистентности анаэробных микроорганизмов. Одним из ключевых факторов в патогенезе БВ является образование биопленок - устойчивых бактериальных ассоциаций, которые представляют собой универсальный механизм формирования резистентности бактерий к различным лечебным препаратам. Биопленки на слизистой оболочке влагалища блокируют воспалительный ответ, снижают активность иммуноцитов, что позволяет бактериям достигать высоких концентраций [4].

Для лечения БВ применяются методы местной и системной терапии. Основными препаратами для лечения БВ являются метронидазол, клиндамицин и тинидазол, которые применяют как в таблетированной форме для приема внутрь, так и в виде местных форм [1, 7, 9, 10]. Местная терапия не всегда является эффективной в связи с появлением побочных эффектов в виде раздражения, увеличения количества выделений или сухости влагалища, необходимости дополнительных гигиенических процедур. Системная терапия также является сложной задачей и нередко представляется проблемной из-за возможного неблагоприятного воздействия лекарственных препаратов на желудочно-кишечный тракт. Вместе с тем пероральный путь приема препаратов является более приемлемым для большинства пациенток. Метронидазол назначают в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней или однократно в дозе 2 г. Тинидазол (препарат нитроимидазольного ряда) применяют в таблетках по 1 г 1 раз в день в течение 5 дней или по 2 г в течение 2 дней. Оба препарата вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде металлического вкуса во рту и тошноты (до 10%), транзиторной нейтропении (7,5%), периферической нейропатии. Гастроинтестинальные эффекты менее выражены при интравагинальном пути введения тинидазола и метронидазола. Сравнимым по эффективности с метронидазолом и тинидазолом, но имеющим меньшее количество побочных эффектов, является препарат орнидазол. Побочные эффекты (псевдомембранозный колит, тошнота) при приеме орнидазола встречаются редко, что значительно повышает комплаентность терапии. Эффективность, быстрое достижение положительного результата лечения, хорошая переносимость орнидазола при лечении анаэробных инфекций доказана при рандомизированных плацебо-контролируемых сравнительных клинических исследованиях [2, 6, 9].

В целом высокая частота рецидивов БВ, взаимосвязь с воспалительными заболеваниями органов малого таза и соматическими заболеваниями, возможные осложнения во время беременности и послеродовом периоде диктуют необходимость разработки безопасных и эффективных подходов к терапии этого заболевания.

Цель настоящего исследования - оптимизация системной терапии за счет увеличения рекомендуемой продолжительности лечения и выбора препарата с меньшими побочными эффектами.

Для реализации целевой установки использовали принцип назначения системной терапии препаратом с наименьшими побочными эффектами - тибералом (орнидазол) ОАО «Асфарма».

Тиберал (таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг; регистрационный № П №013330/01 от 28.07.06) - синтетическое антипротозойное средство с антибактериальным эффектом, производное 5-нитроимидазола. Орнидазол нарушает у чувствительных микроорганизмов структуру ДНК. Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis, в отношении анаэробных бактерий Bacteroides spp., Clostridium spp., Fusobacterium spp. и анаэробных кокков. При приеме внутрь тиберал быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, легко проникает через гистогематические барьеры, максимальная концентрация орнидазола в крови достигается в течение 3 ч после приема. Менее 15% препарата связывается с белками плазмы, благодаря чему его биодоступность достигает 90%. Метаболизм орнидазола происходит в печени. Препарат элиминируется из организма в основном в виде метаболитов - 65% почками, 22% - кишечником; период полувыведения составляет около 13 ч. В отличие от прочих имидазольных производных (например, метронидазола), орнидазол совместим с алкоголем, так как не оказывает ингибирующего действия на алкогольдегидрогеназу.

Под наблюдением находились 93 женщины (основная группа) с жалобами на обильные выделения из влагалища, у которых в последующем был диагностирован БВ.

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст (18-45 лет), установленный диагноз БВ (не менее трех критериев Амселя), желание и возможность женщин участвовать в исследовании.

Критерии исключения: беременность, лактация, инфекции, передаваемые половым путем, вульвовагинальный кандидоз, предшествовавшая антибактериальная терапия (менее чем за 30 дней до включения в исследование).

Диагностику БВ проводили на основании клинической картины (жалобы, данные осмотра), результатов микроскопического исследования мазков вагинального содержимого, окрашенных по Граму, метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с помощью теста Фемофлор (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия) для количественного определения ДНК бактерий, ассоциированных с БВ (Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Prevotella spp., Megasphera spp. и др.).

Для дифференцированной оценки эффективности лечения в зависимости от применяемого препарата женщины были рандомизированы на три подгруппы. Пациентки в 1-й подгруппе принимали внутрь тиберал по 1 таблетке (500 мг) через 12 ч в течение 10 дней; во 2-й - тиберал по 1 таблетке (500 мг) через 12 ч в течение 5 дней; в 3-й - тинидазол по 2 таблетки (1000 мг) 1 раз в день в течение 5 дней.

Критерии эффективности лечения: уменьшение жалоб пациенток на проявления БВ, положительная динамика лечения по результатам бактериоскопического метода и ПЦР. Динамическое наблюдение проводили в течение 6 мес с периодичностью через 7, 30, 90 и 180 дней после окончания лечения.

В качестве контрольной группы выступали женщины без подтвержденного диагноза БВ в возрасте 19-45 лет (n=16).

Статистическую обработку данных проводили с помощью U критерия Манна-Уитни, &khgr;² Пирсона. Достоверными считали различия при р<0,05.

Средний возраст обследованных женщин составил 30,0±1,3 года.

На момент первичного обследования все женщины предъявляли жалобы на обильные выделения из влагалища; в 87,1% случаев - на неприятный запах вагинальных выделений; в 54,8% случаев - на дискомфорт, жжение во влагалище; 19,4% женщин испытывали дискомфорт при мочеиспускании.

В анамнезе во всех случаях у женщин с БВ отмечалась соматическая патология - заболевания органов желудочно-кишечного тракта (более чем у 50% пациенток), вегетососудистая дистония, гипотиреоз, рецидивирующая герпетическая инфекция (табл. 1).

В 70% случаев у женщин основной группы установлена III степень чистоты флоры влагалища, у остальных женщин в этой же группе - II степень. При этом в мазках отмечалось незначительное количество лейкоцитов и небольшое содержание эпителиальных клеток полигональной формы с точечными пикнотическими гиперхромными ядрами с преобладанием клеток малого размера. У 68,9% женщин с БВ выявлено наличие «ключевых» клеток, представляющих собой клетки эпителия влагалища с большим количеством бактерий на поверхности.

Результаты исследования микробиоценоза влагалища у пациенток с БВ методом ПЦР в режиме реального времени с помощью теста «Фемофлор» свидетельствовали о статистически значимом (р<0,001) снижении у них концентрации лактобацилл и увеличении содержания облигатных анаэробов (Staphylococcus spp., Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp., Candida spp., Peptostreptococcus, Megasphaera spp., Leptotrichia spp., Sneathia spp., Lachnobacterium spp., Atopobium vaginae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma spp. (табл. 2).

Результаты свидетельствуют об отсутствии определенного вида микроорганизма, характерного только для БВ. Наиболее часто выявлялись ассоциации различных микроорганизмов при одновременном снижении концентрации лактобацилл.

Через 7 дней после окончания терапии у женщин во всех трех подгруппах выявлена клиническая ремиссия (отсутствие жалоб на патологические выделения с характерным запахом) и нормализация микробиологических показателей (отсутствие «ключевых» клеток при микроскопическом исследовании содержимого влагалища). При микроскопическом исследовании содержимого влагалища отмечено преобладание эпителиальных клеток на фоне увеличения палочек Додерлейна (до 79%), уменьшение количества лейкоцитов в поле зрения. При этом наблюдалась I-II степень чистоты вагинальной флоры.

Вместе с тем в течение 6 мес после лечения были выявлены различия в частоте рецидивов БВ между подгруппами в зависимости от схемы примененной терапии. Лучшие результаты терапии были у пациенток, принимавших тиберал в течение 10 дней. Менее продолжительная терапия сопровождалась более высокой частотой рецидивов (табл. 3).

В результате опроса женщин, получавших антибактериальную терапию, выявлена высокая частота неблагоприятных реакций после приема тинидазола (табл. 4).

Таким образом, у женщин с БВ были выявлены выраженные изменения микробиоценоза влагалища при одновременном наличии соматических заболеваний. Это свидетельствовало об ослаблении местных и общих регуляторных процессов в организме женщин, что обосновало необходимость оптимизации системной терапии при БВ за счет увеличения рекомендуемой продолжительности лечения и выбора препарата с меньшими побочными эффектами, проявляющимися и неблагоприятными реакциями у пациенток.

1. Установлено, что использование в лечении бактериального вагиноза 10-дневной (вместо рекомендуемой 5-дневной) схемы приема тиберала способствует нормализации состояния пациенток и значительному снижению у них частоты неблагоприятных реакций.

2. Данный вариант терапии является этиологически и патогенетически обоснованным, что подтверждено результатами настоящего исследования, в том числе восстановлением физиологического микробиоценоза влагалища, существенным снижением риска рецидивирования заболевания.