Различными типами сахарного диабета (СД) страдают около 14% беременных [1, 2, 10, 12]. В настоящее время отмечается рост частоты выявления данной патологии во время беременности и, несмотря на проводимые профилактические мероприятия, тенденции к снижению распространенности СД у беременных не наблюдается [1, 7, 10, 15]. Беременные с СД относятся к группе высокого риска развития акушерских осложнений и заслуживают особого внимания при ведении беременности. СД при беременности отличается лабильностью течения, наклонностью к кетоацидозу и гипогликемическим состояниям, возможностью быстрого прогрессирования сосудистых поражений, что связано с началом функционирования единой системы мать-плацента-плод, воздействием контринсулярных гормонов и усугублением метаболических расстройств [7, 12].

Таким образом, даже при компенсированном СД беременность является фактором, дестабилизирующим клиническое состояние больной женщины и усугубляющим течение основного заболевания [7, 12, 15].

Во всем мире отмечается рост числа беременных с гестационным СД (ГСД) [1, 4, 5, 7, 12]. Увеличение числа беременных с данной патологией напрямую связано с ростом заболеваемости СД в мире, улучшением качества диагностики, высоким индексом массы тела женщин репродуктивного возраста, поздним планированием беременности и родов, увеличением распространенности сопутствующей патологии.

ГСД является наиболее частым нарушением функции эндокринной системы у беременных. Распространенность ГСД в общей популяции в разных странах варьирует от 1 до 14%, составляя в среднем 7% [7, 12, 15]. Распространенность ГСД среди беременных в Европе в 2010 г. достигала 20,7%, а к 2030 г. прогнозируется рост ГСД до 49,3% [5, 7, 15].

Залогом физиологического течения беременности является нормальное функционирование системы гемостаза. Многочисленными исследованиями последних лет показано, что при любом из типов СД наблюдается дисфункция системы гемостаза в виде активации факторов коагуляции и дезактивации факторов фибринолиза [2-4, 6, 8]. Таким образом, на физиологическую гиперкоагуляцию, связанную с беременностью, у пациенток с СД накладывается патологическая, вызванная характером основного заболевания [2, 6, 15]. Ввиду активации процессов свертывания крови увеличивается частота патологии фетоплацентарного комплекса и, как следствие, осложнений неонатального периода у данного контингента больных [2, 5, 13].

Многие авторы [1, 7, 10, 11] считают, что наиболее важным фактором развития гиперкоагуляционных нарушений у пациентов с СД является гипергликемия, которая, оказывая влияние на сосудистую стенку, приводит к дисфункции эндотелия с активацией его прокоагулянтных свойств, лежащих в основе диабетической ангиопатии.

Однако, по данным других авторов [9, 13, 14], влияние гипергликемии не является приоритетным в формировании диабетических повреждений сосудов. Показано, что более чем у 20% больных СД ангиопатии не обнаруживаются даже при чрезвычайно плохой компенсации метаболических нарушений. Эти больные по каким-то причинам невосприимчивы к токсическому воздействию гипергликемии. И, наоборот, даже при незначительной глубине и длительности нарушений углеводного обмена, особенно при беременности, обнаруживаются повреждения маточных и спиральных артерий по типу ангиопатических, обусловленных активацией внутрисосудистого свертывания крови, что приводит к формированию патологии фетоплацентарного комплекса и значительным нарушениям адаптации новорожденных в раннем постнатальном периоде.

Таким образом, представляют интерес поиски различных этиопатогенетических факторов, способствующих большей или меньшей восприимчивости органов-мишеней к повреждающему действию гипергликемии. Особое место в развитии данной патологии занимают генетические факторы [1, 2, 4, 5, 10, 12].

Цель настоящего исследования - выявление гемостазиологических маркеров патологии фетоплацентарного комплекса у матерей с СД, при которой формируются гипоксически-ишемические повреждения ЦНС у новорожденных.

Для достижения поставленной цели были обследованы 86 пациенток в III триместре беременности, страдающих СД 1-го типа (n=32) и ГСД (n=54). В зависимости от перинатальных исходов, все пациентки были разделены на две группы. Основную составили 44 беременные, среди них 30 пациенток с СД 1-го типа и 14 с ГСД; в эту группу вошли пациентки с гипоксически-ишемическими повреждениями ЦНС у их новорожденных тяжелой и среднетяжелой степени в раннем неонатальном периоде. В группу сравнения были включены 42 пациентки, новорожденные которых не имели перинатальных повреждений ЦНС; среди них 2 беременные с СД 1-го типа и 40 - с ГСД.

Обе группы были сопоставимы по возрасту (28±1,4 года - основная группа и 30,0±2,5 года - группа сравнения), соматическому статусу, акушерскому анамнезу, способу родоразрешения: 50% беременных как в основной группе, так и в группе сравнения были родоразрешены кесаревым сечением. У 80% беременных с СД 1-го типа роды были преждевременными (после 32-33 нед), абдоминальными и проводились в плановом порядке, в интересах матери и плода. Главным показанием к абдоминальному родоразрешению у беременных с ГСД основной группы явилась прогрессирующая гипоксия плода, а у беременных с ГСД группы сравнения - аномалии родового акта.

Во время текущей беременности и на момент обследования углеводный обмен у пациенток обеих групп был компенсирован, что выражалось в достижении целевых уровня глюкозы в крови натощак - 3,3-5,3 ммоль/л, уровень глюкозы в крови после приема пищи - 5,0-7,8 ммоль/л при СД 1-го типа и менее 6,7 ммоль/л для ГСД и уровне HbA1с менее 6,5% [12].

Лабораторная диагностика системы гемостаза осуществлялась на коагулографе серии Helena и тромбоэластографе.

Для оценки состояния плазменного звена гемостаза определялись активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), фибринолитическая активность (ФА) по скорости лизиса эуглобулинов плазмы, уровень фибриногена (ФГ), международное нормализованное отношение (МНО), признаки тромбинемии - растворимые комплексы фибрин-мономеров (РФМК).

Оценивались следующие параметры тромбоэластографии (ТЭГ): время реакции (R), отражающее I и II фазы свертывания крови (образование тромбопластина и тромбина); время образования сгустка (К) характеризующее III фазу свертывания (образование фибрина); максимальная амплитуда (МА), определяющая плотность сгустка, зависящая от концентрации фибриногена, количества и качества тромбоцитов; угол α, отображающий скорость роста фибриновой сети и ее структурообразование; максимальная эластичность сгустка E, рассчитывающаяся по формуле: 100·MA/100-MA и зависящая от функциональной активности тромбоцитов, количества и качества фибриногена, коагуляционный индекс CI, являющийся интегральным показателем коагуляции и LY30, характеризующий процесс растворения (лизиса) сгустка.

Биохимические исследования крови включали проведение рутинных стандартизованных тестов - определенных медико-экономических стандартов, которые выполнялись на биохимическом автоматическом анализаторе, а также проведение перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) на этапе диагностики ГСД.

Определение степени поражения ЦНС новорожденных подтверждалось проведением нейросонографии (НСГ) на 3-5-е сутки с помощью УЗ-аппарата Philips HD-15, датчики L 5-10 и C 3-6.

Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel.

С целью выявления характерных коагулопатических изменений, обусловливающих формирование перинатальной ишемии, всем пациенткам проводилось углуб­ленное исследование плазменного звена гемостаза с определением основных стандартизованных параметров, отражающих состояние гемокоагуляции и наличие внутрисосудистого свертывания крови (табл. 1).

При анализе результатов исследования отмечено значительное повышение ФА у пациенток основной группы: 24,69±4,5 мин против 34,68±3,8 мин в группе сравнения (p<0,05).

Достоверных различий в состоянии внутреннего звена гемостаза и маркеров внутрисосудистого свертывания крови по результатам скрининговых тестов, отражающих состояние свертывающей системы крови, выявлено не было. Однако следует иметь в виду, что, отражая изменения в отдельных звеньях системы гемостаза, предлагаемые тесты не характеризуют общий свертывающий потенциал крови и не могут являться предикторами тромбозов, играющих ключевую роль в развитии тяжелых акушерских осложнений [3, 6, 8].

Наиболее совершенным методом комплексной оценки состояния гемостаза является ТЭГ. Она была предложена еще в 1948 г. H. Hartert и до настоящего времени остается единственным методом, позволяющим качественно и количественно охарактеризовать процесс образования сгустка, его механические характеристики, плотность, стабильность и процесс фибринолиза [3, 9, 13, 14]. Большинство общепринятых коагуляционных тестов завершаются на этапе появления первых фибриновых нитей, тогда как ТЭГ начинается именно с этого момента и продолжается вплоть до лизиса или ретракции сгустка.

Несмотря на то что имеются определенные взаимо­связи между показателями ТЭГ и коагулограммы, корреляция между этими двумя методами весьма слабая.

L. Zuckerman и соавт. (1981) считают, что дополнительные расчетные показатели ТЭГ более чувствительны в диагностике нарушений в системе свертывания крови. Кроме того, ТЭГ позволяет получать суммарную информацию о состоянии различных звеньев системы гемостаза, что не всегда возможно при применении обычных клоттинговых^[*] методов исследования.

В связи с этим одновременно с изучением плазменного звена гемостаза мы провели оценку системы гемокоагуляции в обследуемых группах методом ТЭГ (табл. 2).

На основании проведенных исследований было отмечено значимое повышение общего свертывающего потенциала крови у пациенток основной группы, что характеризовалось укорочением времени образования сгустка

K (1,60±0,06 мин против 2,13±0,11 мин в группе сравнения; p<0,01).

Выявлено также достоверное повышение хронометрических и структурных характеристик образования сгустка в основной группе пациенток: увеличение скорости образования сгустка (угол α) - 67,82±0,71° против 65,22±1,23° в группе сравнения (p<0,05), повышение его плотности (MA) и максимальной эластичности (Е) - 69,64±0,94 мм в основной группе против 66,22±1,08 мм и 242,58±9,6 против 202,56±10,85 в группе сравнения (при p<0,05).

Полученные изменения параметров ТЭГ кумулировались в достоверном повышении коагуляционного индекса (CI) в основной группе до 3,04±0,20 против 2,55±0,21 в группе сравнения (p<0,05) и тенденцией к компенсаторной активации фибринолиза (LY30).

Таким образом, по результатам проведенных исследований отмечена активация процессов гемокоагуляции у беременных основной группы. Наличие у новорожденных от матерей данной группы церебральной ишемии 2-3-й степени в раннем неонатальном периоде позволяет предположить существование тромботического повреждения сосудов маточно-плацентарного русла у данного контингента пациенток. В связи с компенсированным состоянием углеводного обмена у беременных данной группы немаловажной остается роль генетического фактора в генезе формирования тромбофилии.

При проведении пациенткам исследуемых групп молекулярно-генетических исследований нами была выявлена высокая распространенность полиморфизма генов, обусловливающих тромбофилию у беременных основной группы, - наиболее информативным было сочетание в генотипе аллелей «риска» генов метионинсинтазы (MTR) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

При проведении анализа информативности параметров системы гемостаза, изменения которых прослеживались при развитии гипоксически-ишемических поражений ЦНС у плода и новорожденного, наиболее значимым показателем среди факторов системы гемостаза оказался показатель ФА. Прогностически более информативными явились значения параметров ТЭГ: времени образования сгустка (К), плотности сгустка (МА), коагуляционного индекса (CI).

На основании полученных результатов было разработано правило прогноза церебральной ишемии новорожденных у пациенток с СД, был вычислен прогностический индекс D по формуле, разработанной на основании дискриминантного анализа:

D=ΣXi×Ki+const=1,9×X1-0,04×X2-0,04×X3+0,2×X4-0,004×X5-12,1, где:

X1 - наличие в генотипе сочетания аллеля 2756G гена MTR и аллеля 1298С гена MTHFR

X2 - значение ФА (плазменный гемостаз)

X3 - значение K (ТЭГ)

X4 - значение MA (ТЭГ)

Х5 - значение CI (ТЭГ)

Constant=-12,1

Если D>0, то беременная относится к группе высокого риска формирования церебральной ишемии новорожденных.

Если D<0, то беременная относится к группе низкого риска формирования церебральной ишемии новорожденных.

Чувствительность правила прогноза составляет 80%, специфичность 81,82%, эффективность 80,56%.

1. В противовес теории глюкозотоксичности перинатальные ишемические повреждения ЦНС новорожденных у пациенток с СД обусловлены выраженными гиперкоагуляционными нарушениями во всех фазах свертывания крови, не зависящими от состояния углеводного обмена. Выявленные гиперкоагуляционные нарушения могут быть следствием генетически детерминированной патологии системы гемостаза.

2. Для исследования системы гемостаза у этой категории больных целесообразно использовать метод ТЭГ, позволяющий не только проводить комплексную динамическую оценку состояния свертывающей системы крови матери, но и прогнозировать риск развития перинатальных повреждений плода, планировать и контролировать лечебные мероприятия, направленные на нормализацию кровообращения в системе мать-плацента-плод.