Введение

В последние годы Candida spp. рассматривается как клинически важный возбудитель инфекционных заболеваний, особенно в группах иммуноскомпрометированных пациентов [1]. Увеличение числа случаев устойчивости Candida spp. к антимикотическим препаратам вызывает значительную обеспокоенность в медицинском сообществе, поскольку ограничивает доступные варианты лечения. Кроме того, в связи с тем, что сахарный диабет, особенно в сочетании с лечением ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ2), идентифицирован как фактор, повышающий риск развития молочницы мочевыводящих путей, появилась удобная клиническая модель для исследования этого инфекционного процесса [2]. Изучение иммунного ответа на Candida spp., включая более глубокое понимание роли клеточных рецепторов и цитокинов в иммунопатогенезе заболеваний, а также потенциальное использование препаратов интерферона α-2b (ИФН α-2b) с целью улучшения исходов лечения и разработки стратегий профилактики инфекции являются актуальными проблемами комплексного лечения и противодействия резистентности, требующими большего количества качественных исследований. Статья представляет комплексный обзор текущего состояния знаний о Candida spp. с акцентом на вышеперечисленные критически важные темы.

Дрожжевые грибы рода Candida spp. являются комменсалами и частью естественной микробиоты слизистых оболочек и кожи. У людей со сниженным клеточным иммунитетом и нарушением бактериального равновесия Candida spp. способны эффективно преодолевать иммунные защитные механизмы, вызывая инфекции слизистых оболочек, называемые кандидозом. Несмотря на то что род насчитывает более 150 представителей, более 90% инфекций приходится на 4 вида: C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis и C. tropicalis [3].

Candida albicans — наиболее распространенный возбудитель среди грибковых нозокомиальных инфекций, он составляет 68,52% всех изолированных штаммов [4].

Значимость Candida spp. как возбудителя нозокомиальных инфекций заключается в связи индуцированного ими инфекционного процесса с высокими показателями смертности, устойчивостью к противогрибковым препаратам и трудностями в лечении, что подчеркивает важность исследований в целях разработки более комплексных и эффективных методов лечения [5, 6].

Преимущественными источниками дрожжевых грибов являются кишечник, слизистые оболочки и кожа хозяина [7], а среди факторов агрессии этих микроорганизмов выделяют образование биопленок, уход от фагоцитоза и способность к пролиферации внутри фагоцитов [8], продукцию токсина кандидализина [9].

Клинически кандидоз слизистых оболочек чаще всего может локализовываться на слизистой оболочке половых органов (кандидозный вульвовагинит, баланит, баланопостит) и на слизистой оболочке полости рта. Выраженность симптоматики варьирует от бессимптомных вариантов до сопровождающихся выраженной болезненностью, ощущением жжения и нарушением вкусовой чувствительности. Орофарингеальный кандидоз может вызывать болезненность при приеме пищи, а также нарушать речевую деятельность [10]. Кандидоз слизистых оболочек может оказывать существенное влияние на качество жизни пациентов, значительно снижая его [10—14]. Субклинические формы кандидоза, так называемое кандидоносительство, бессимптомны, выявляются только при лабораторном исследовании и характеризуются уровнем обсемененности менее 103—104 КОЕ/мл, полученных при смывах, превышение данного порога предрасполагает к появлению манифестного заболевания [11, 14].

Поражения слизистых оболочек, вызванные Candida spp., имеют важное значение не только как самостоятельные заболевания, но и как модель для оценки эффективности различных терапевтических подходов при лечении системного и нозокомиального кандидоза. Это особенно актуально в отношении иммуноскомпрометированных пациентов, когда поражения слизистых оболочек могут служить важным индикатором оценки эффективности антимикотической терапии [15].

Механизмы устойчивости Candida к антимикотикам

Механизмы устойчивости Candida к антимикотическим препаратам включают несколько ключевых микробиологических стратегий. Одной из основных является изменение структуры мишени препарата, в частности модификация энзимов, на которые направлено действие антимикотиков, что делает их менее восприимчивыми к лекарственному воздействию. Мутации в генах, кодирующих мишени препаратов (например, ERG11 для азолов), могут изменять аффинитет белка к препарату, делая антимикотик менее эффективным [16]. Candida способна вырабатывать белки — эффлюксные насосы, которые активно выкачивают антигрибковые препараты из клетки, уменьшая их внутриклеточную концентрацию и, соответственно, эффективность [17]. Кроме того, изменения в составе клеточных мембран могут уменьшать связывание или проникновение препарата в клетку. Нарушения в биосинтезе эргостерола, основного компонента клеточной мембраны грибов, могут влиять на чувствительность к антигрибковым препаратам, особенно к азолам [18]. Биопленкообразование представляет собой еще один важный механизм, при котором микроорганизмы образуют защитный слой, уменьшающий доступность антимикотиков к клеткам гриба. Биопленки — это структурированные сообщества микроорганизмов, заключенных в матрицу, продуцируемую самими микроорганизмами [19]. Эти механизмы могут действовать как по отдельности, так и в комбинации, усложняя лечение инфекций, вызванных Candida [20].

Влияние сахарного диабета и ингибиторов НГЛТ2

Сахарный диабет может увеличивать риск развития кандидоза при использовании ингибиторов НГЛТ2, глифлозинов, особенно у пациентов с анатомическими аномалиями урогенитального тракта [21]. Внимания заслуживает повышение риска развития инфекций мочеполовой системы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, использующих ингибиторы НГЛТ2, при плохо контролируемом уровне гликированного гемоглобина (Hb_A1c >7%) и сопутствующем использовании сульфонилмочевины или препаратов инсулина [22]. Кроме того, отдельные авторы выделяют сахарный диабет как значимый фактор риска развития инфекций мочевыводящего тракта у пациентов, находящихся только на терапии ингибиторами НГЛТ2 [23, 24].

Одним из основных факторов, способствующих развитию кандидоза у людей с диабетом, является повышенный уровень глюкозы в крови и тканях. Candida использует глюкозу в качестве источника питания, что способствует росту и размножению Candida. Высокие уровни глюкозы в секретах организма, таких как слюна и моча, создают идеальные условия для развития дрожжей [25].

Сахарный диабет может нарушать функции иммунной системы, уменьшая способность организма бороться с инфекциями. Высокий уровень глюкозы может ослаблять активность нейтрофилов — ключевых клеток иммунной системы, отвечающих за уничтожение патогенов. Выживаемость макрофагов метаболически зависима от гликолиза, и дрожжевые грибы используют это ограничение, истощая локально запасы глюкозы, что приводит к гибели макрофагов [23]. Гипергликемия, очевидно, отрицательно влияет и на функцию нейтрофилов, ключевых клеток в элиминации патогенов. Высокая концентрация глюкозы нарушает функцию фагоцитоза частиц, покрытых липополисахаридами, а также опсонизированных микроорганизмов [26—28].

Высокий уровень глюкозы может влиять также на состав и равновесие биоценоза в различных частях тела, включая кишечник, полость рта и урогенитальный тракт. Эти изменения могут способствовать избыточному росту Candida за счет подавления нормальной микрофлоры, которая в нормальном состоянии способна контролировать популяцию Candida [28—31].

Предрасполагающим фактором к развитию кандидоза, возможно, выступает и отдельное снижение уровней интерлейкина (ИЛ)-10 и интерферона гамма (ИФН-γ), наблюдаемое у пациентов с диабетом [32]. Кроме того, это заболевание может приводить к нарушению целостности кожи и слизистых оболочек, что облегчает проникновение и закрепление дрожжей Candida. Нарушение микроциркуляции в тканях, столь характерное для диабета, также способствует снижению местного иммунного ответа и увеличивает риск инфекций.

Описанные выше молекулярные и иммунологические изменения обусловливают повышенную восприимчивость людей с сахарным диабетом к развитию кандидоза, особенно среди пациентов, принимающих, в частности, препараты ингибиторов НГЛТ2.

Иммунный ответ на Candida

Иммунный ответ на дрожжевые грибки Candida включает как врожденную, так и адаптивную иммунные системы. Дрожжи и гифы Candida albicans распознаются нейтрофилами, макрофагами и дендритными клетками через рецепторы распознавания паттернов патогенов (PRRs). Рецепторы распознавания паттернов, такие как toll-подобные рецепторы (TLRs) и Dectin-1, играют ключевую роль в идентификации компонентов клеточной стенки Candida и активации каскада иммунного ответа. Это распознавание приводит к активации экспрессии и высвобождению провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые способствуют привлечению макрофагов и нейтрофилов к очагу инфекции. Интересна нативная особенность C. albicans скрывать один из компонентов клеточной стенки — бета(1,3)-D-глюкан путем покрытия его гликопротеинами, что приводит к избеганию распознавания макрофагальным рецептором Dectin-1 [33, 34].

Интерфероны, в частности интерферон I типа, играют ключевую роль в усилении врожденного и адаптивного иммунитета против Candida, стимулируя активность макрофагов и нейтрофилов, улучшая их способность к фагоцитозу и уничтожению патогена. Адаптивный иммунитет включает Т-лимфоциты, которые способствуют продукции цитокинов, усиливающих фагоцитоз и воспалительный ответ, а также В-лимфоциты, производящие антитела, специфичные к антигенам Candida. Эти механизмы совместно способствуют защите организма от инфекций Candida, однако различные факторы, включая иммунодефицитные состояния, могут нарушать их эффективность. В исследовании, проведенном S.P. Smeekens и соавт., обнаружено, что Candida albicans индуцирует значительную экспрессию генов, связанных с интерфероном I типа, в периферических мононуклеарных клетках крови человека. Это подчеркивает неожиданно важную роль данного механизма в противогрибковом иммунитете против Candida albicans [35].

Помимо этого, упомянутое исследование показало, что полиморфизм в генах интерферона I типа модулирует выработку цитокинов, вызванных Candida, и коррелирует с восприимчивостью к системному кандидозу. В экспериментах in vitro интерфероны I типа способствовали сдвигу воспаления, вызванного Candida, от ответа по типу Th17 к Th1. У пациентов с хроническим кожно-слизистым кандидозом была обнаружена дефектная экспрессия генов в пути интерферона I типа. Известно, что при стимуляции антигенами Candida происходит активизация транскрипции генов IRF1 и STAT1, которые, в свою очередь, являются ключевыми в продукции интерферонов I типа. Выработка ИФН-γ стимулируется ИФН I типа, а он сам является мощным индуктором выработки ФНО-α [35].

Интерфероны I типа, вероятно, играют важную роль в защите хозяина от Candida albicans, влияя на продукцию цитокинов и модулируя воспалительный ответ в переходе от Th17 к Th1, что подчеркивает их потенциальное значение в разработке терапевтических стратегий против грибковых инфекций.

Применение препаратов ИФН α-2b в лечении инфекций, вызванных Candida, основывается на его способности модулировать иммунный ответ через рецепторы для интерферонов на поверхности иммунных клеток. Эта активация инициирует каскад сигнальных путей внутри клеток, приводя к усиленной продукции не только антивирусных, но и противогрибковых и иммуномодулирующих белков. В исследованиях показана важная роль, которую играет ИФН α-2b за счет стимуляции производства интерлейкинов, в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-17, а также путем увеличения продукции IgG и стимулирования слияния филоподий вагинального эпителия и образования ламелоподий, затрудняющих адгезию, образование гиф и пролиферацию C. albicans [36]. ИФН α-2b стимулирует активность макрофагов и других клеток иммунной системы, улучшая их способность к распознаванию и уничтожению грибковых клеток. Ключевыми механизмами действия являются усиление фагоцитоза, активация специфичных противогрибковых цитокинов и усиление антителозависимого клеточного цитотоксического ответа. Эти эффекты способствуют не только прямому уничтожению грибковых клеток, но и усилению эффективности антимикотических препаратов, повышая шансы на успешное излечение от инфекций. Ранее было отмечено, что препараты ИФН α, применяемые на слизистой оболочке, воспроизводят физиологическую роль данного цитокина, включая регуляцию иммуномодулирующих клеток CD4+-Th1 и активацию эффекторных клеток CD8+ (CTL), которые имеют ключевое значение в развитии защитных иммунных реакций [37]. В экспериментах показано, что интерфероны могут оказывать системное действие, повышая общую антимикотическую защиту организма, что делает их эффективными не только при локальном, но и при системном применении. Это расширяет возможности их использования за пределами парентеральной терапии, например в форме суппозиториев, предлагая дополнительный метод системного лечения или профилактики инфекций. ИФН α-2b может представлять собой важное дополнение к антимикотической терапии, особенно в случаях, когда существует высокий риск развития устойчивости к стандартным антимикотикам. В 2019 г. T. Li и соавт. в исследовании in vitro продемонстрировали потенциальную возможность терапевтического использования препаратов ИФН I типа с целью активации и усиления противогрибкового иммунитета влагалищного эпителия в отношении грибов рода Candida [38]. Y. Haruna и соавт. в 2014 г. продемонстрировали эффективность ректальных суппозиториев в лечении гепатита С. Даже при применении суппозиториев в 1000 МЕ было показано статистически значимое снижение вирусной нагрузки, снижение отношения CD4/CD8. Ранее исследования на животных показали, что ректально введенный ИФН-α перемещается через слизистую оболочку прямой кишки и попадает в лимфатическую систему, оказывая системное действие на весь организм, а не только локально в месте применения. Таким образом, эффект применения ректальных суппозиториев, содержащих ИФН-α, нельзя рассматривать как дозозависимый и локальный. Возможное системное действие ИФН-α в форме ректальных суппозиториев позволяет рассматривать его как один из препаратов, потенциально применимых для профилактики кандидозной инфекции слизистых оболочек в группах риска [39].

Цель исследования — оценка влияния использования препарата рекомбинантного интерферона альфа-2b с антиоксидантами (альфа токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой) в форме ректальных суппозиториев Виферон на колонизацию Candida spp. у пациентов с факторами риска развития манифестного кандидоза.

Материал и методы

В исследование включены женщины и мужчины в возрасте от 30 до 65 лет, имеющие факторы риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и половых органов с установленным диагнозом сахарного диабета 2-го типа при недостигнутых целевых уровнях гликемии (7%<Hb_A1c<9%). Критерии невключения: установленные иммуноопосредованные заболевания, заболевания генитальной области и полости рта, ВИЧ-инфекция, сифилис, гепатиты B и С, а также участие в клинических исследованиях лекарственных препаратов за последние 3 мес. Критерий исключения: развитие реакций гиперчувствительности к препарату исследования.

Всем пациентам выполнили клиническое физикальное обследование с оценкой состояния слизистых оболочек полости рта и половых органов и количественный анализ колоний Candida spp. в мазках, полученных со слизистых оболочек полости рта и половых органов, до распределения в группы и через 30 дней после распределения и начала терапии. Для количественного анализа колоний Candida spp. проводили стандартное взятие мазков со слизистых оболочек. Процедура сбора образцов включала использование стерильных ватных тампонов и угольной транспортной среды Amies. Предварительная гигиена перед взятием мазка предполагала следующие шаги: для наружных половых органов — туалет наружных половых органов теплой водой без использования мыла и антисептиков. Затем тупфером забирали образцы со стенки влагалища или головки полового члена и крайней плоти в 6 точках. Для полости рта: чистка зубов и полоскание чистой водой без использования антисептиков. Образцы с корня языка забирали тупфером также в 6 точках. Полученные материалы помещали в универсальные транспортные среды Amies и доставляли в лабораторию в течение 2 ч после сбора.

В лаборатории проводили инокуляцию материала на хромогенных агаровых питательных средах, способных культивировать четыре вида дрожжей: C. albicans, C. tropicalis, C. cruzei и C. glabrata. Культуры помещали в термостат при температуре 37°C. Оценивали рост через 24 ч, а наблюдение за культурами продолжали в течение 7 дней. По истечении этого времени выполняли идентификацию возбудителя на основе морфологических характеристик колоний и при необходимости дополнительных биохимических и серологических тестов. Исследования проводили с использованием классических бактериологических методов и с помощью микробиологического анализатора BacTec (Becton Dickinson, США).

В целом примененная методика была призвана обеспечить стандартизованный и контролируемый метод сбора и анализа образцов, позволяющий точно определить наличие и количество и тип колоний Candida spp. на слизистых оболочках участников исследования.

Далее пациентов, включенных в исследование разделили на четыре группы:

— 1-я группа — 17 пациентов в возрасте от 42 до 65 лет, как мужчины, так и женщины, страдающие сахарным диабетом 2-го типа на протяжении 5—15 лет. У всех были клинические проявления кандидоза слизистых оболочек рта и половых органов с более чем 103 КОЕ/мл Candida spp. в посевах мазков. Пациенты получали стандартное сахароснижающее лечение, включая как метформин и/или инсулин, так и ингибиторы НГЛТ2. Пациентам этой группы был назначен препарат рекомбинантного интерферона альфа-2b с антиоксидантами (альфа токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой) Виферон в дозе 1 000 000 МЕ ректально через день в течение 30 дней;

— 2-я группа — 21 пациент с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 30—58 лет, преимущественно мужчины, у которых выявлено более 103 КОЕ/мл Candida spp. в посевах мазков, но без видимых клинических проявлений кандидоза. Большинство из них страдали диабетом на протяжении 3—10 лет и получали терапию метформином. Пациентам этой группы также был назначен препарат рекомбинантного интерферона альфа-2b с антиоксидантами (альфа токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой) Виферон в дозе 1 000 000 МЕ ректально через день в течение 30 дней;

— 3-я группа — 17 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 40—62 лет с более чем 103 КОЕ/мл Candida spp. в посевах мазков, но без клинических проявлений кандидоза. В этой группе мужчин и женщин было поровну, они страдали диабетом в среднем в течение 7—12 лет, большинство из них получали комбинированную терапию метформином и сульфонилмочевинами. Эти пациенты не получали интерферон или другой специфической терапии;

— 4-я группа (контрольная) — 18 пациентов аналогичного возрастного диапазона и пола с сахарным диабетом 2-го типа, у которых не обнаружены титры Candida spp., без клинических симптомов кандидоза. Эти участники на протяжении 4—14 лет страдали диабетом и получали различные виды сахароснижающей терапии, включая новые классы препаратов, такие как ингибиторы НГЛТ2. У них специфическое лечение по отношению к Candida не проводилось.

Данные по количеству КОЕ Candida анализировали с использованием статистических методов для определения потенциальной эффективности препарата рекомбинантного интерферона альфа-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев в отношении инфекций, вызываемых дрожжами Candida, в сравнении с контрольной группой. При анализе результатов учитывали базовые демографические показатели, клинические характеристики патологического процесса у участников исследования, а также изменения в количестве КОЕ Candida до и после лечения.

Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и на публикацию медицинских данных в обезличенной форме.

Результаты

Клиническая картина и лабораторные показатели пациентов, включенных в исследование, оценивали при распределении по группам (нулевой день) и через 30 дней от начала исследования (30-й день). При оценке полученных данных зарегистрированы следующие результаты.

1-я группа. Из 17 пациентов с типичными проявлениями кандидоза слизистых оболочек — наличием белого творожистого налета на слизистой оболочке языка и внутренней поверхности щек, сопровождаемого ощущением жжения, болезненности при глотании (одинофагии), эритемой слизистой оболочки полости рта, а также с проявлениями вагинального кандидоза — субъективными ощущениями зуда и жжения в области вульвы, эритемой и отечностью слизистой оболочки вульвы и вагины, наличием белых творожистых выделений из влагалища без какого-либо специфического запаха. У 16 (94%) пациентов в изначальных посевах обнаружены Candida albicans в титрах от 3,5∙103 до 1,3∙107 КОЕ/мл (в среднем 65∙105 КОЕ/мл), а у 1 (6%) — Candida glabrata в титре 104 КОЕ/мл. Через день после 30-дневного курса терапии суппозиториями рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами в дозе 1 000 000 МЕ ректально в повторных мазках у 15 (88%) пациентов выявлена C. albicans в титре от 2,8∙103 до 1,1∙107 КОЕ/мл (в среднем 57∙105 КОЕ/мл), у 1 (6%) — Candida glabrata в титре 104 КОЕ/мл. Клинические проявления кандидоза слизистых оболочек полностью исчезли у 1 (6%) пациента, у него же выявлено статистически значимое снижение титров C. albicans — с 107 до 103 КОЕ/мл, при этом у остальных пациентов сохранялись проявления кандидоза слизистых оболочек. После завершения исследования всем пациентам предложили лечение системным флуконазолом и/или топическими препаратами имидазола.

2-я группа. У всех пациентов (n=21) группы без клинических признаков кандидоза высевали Candida albicans в титре от 2,4∙103 до 1,5∙105 КОЕ/мл (в среднем 76,2∙103 КОЕ/мл). После терапии у 6 (29%) пациентов посевы стали отрицательными. У остальных 15 (71%) пациентов титры в среднем снизились с 76,2∙103 до 12,1∙103 КОЕ/мл. При повторном физикальном обследовании пациентов клинические проявления кандидоза слизистых оболочек не обнаружены.

3-я группа. У всех пациентов (n=17) группы без клинических признаков кандидоза высевали Candida albicans в титре от 3,1∙103 до 5,6∙104 КОЕ/мл (в среднем 29,5∙10³ КОЕ/мл). Через 30 дней наблюдения без назначения препаратов интерферона и без проведения специфической антигрибковой терапии не отмечено значительных изменений в титрах дрожжевых грибов. Изменения в среднем составили с 29,5∙103 до 27,4∙103 КОЕ/мл. При повторном физикальном обследовании пациентов клинические проявления кандидоза слизистых оболочек не обнаружены.

4-я группа (контрольная). Из 18 пациентов без клинических признаков кандидоза только у 2 (11%) результаты посева были положительными с концентрацией ниже или равной 103 КОЕ/мл (в среднем 10³ КОЕ/мл). После 30-дневного наблюдения без проведения специфической антигрибковой терапии и без назначения препаратов интерферона результаты посева у обоих пациентов с положительными мазками остались без изменений, что указывало на стабильную колонизацию без клинических проявлений заболевания. У остальных 16 (89%18) пациентов посевы также остались отрицательными, что подтвердило отсутствие активной инфекции в данной группе.

Результаты исследования (таблица) демонстрируют, что применение ректальных суппозиториев на основе рекомбинантного ИФН α-2b оказывает влияние на колонизацию Candida spp. у пациентов с факторами риска развития манифестного кандидоза.

Влияние на колонизацию слизистых оболочек дрожжами Candida spp. в зависимости от применения препарата ИФН α-2b

Примечание. Цифры в скобках — число пациентов.

В 1-й группе пациентов с типичными проявлениями кандидоза после 30-дневного курса терапии не наблюдалось снижения КОЕ C. albicans у большинства — у 15 (88%) пациентов. Однако у 1 (6%) пациента отмечено значимое снижение титров C. albicans — с 107 до 103 КОЕ/мл, при этом наблюдалось полное исчезновение клинических признаков кандидоза. Это указывает на то, что терапия могла быть эффективна в отношении снижения количества дрожжей и улучшения клинических симптомов у части пациентов, несмотря на отсутствие широкомасштабного снижения количественных показателей колонизации грибом в данной группе. В то же время нельзя исключить воздействия других факторов (в том числе активации собственных факторов иммунологической и/или неспецифической резистентности), приведших к разрешению клинических проявлений кандидоза и значимому снижению титров грибов рода Candida у этого пациента.

Во 2-й группе на фоне стабильной клинической картины зарегистрировано значительное снижение числа положительных посевов после терапии (29%), а также среднее снижение титров с 76,2∙103 до 12,1∙103 КОЕ/мл. Полученные данные могут свидетельствовать о клинической эффективности профилактического применения препаратов рекомбинантного интерферона по отношению к субклиническим формам инфекции Candida.

В 3-й группе не зарегистрировано каких-либо значимых изменений клинической картины и титров дрожжеподобных грибов рода Candida при лабораторном исследовании.

Результаты лабораторных исследований, полученные у пациентов контрольной группы, в которой положительные результаты посева наблюдались только у 11% участников и отсутствовали динамические изменения клинической картины и титров в посевах, дополнительно подчеркивают роль естественной резистентности к Candida у лиц без факторов риска развития кандидоза.

Обсуждение

Обсемененность слизистых оболочек дрожжевыми грибами Candida spp. и развитие клинических проявлений кандидоза слизистых оболочек тесно связаны [40–42]. Колонизация слизистых оболочек грибом Candida spp. является предпосылкой развития манифестного инфекционного процесса, особенно в условиях снижения локального или системного иммунитета. Типичные клинические проявления, такие как белый творожистый налет, эритема, жжение и болезненность, напрямую связаны с активностью и количеством грибковых колоний. Повышение титров Candida spp. на слизистых оболочках увеличивает вероятность перехода от бессимптомной колонизации к манифестному инфекционному процессу. Системный кандидоз часто развивается на фоне предварительного увеличения колоний грибов на слизистых оболочках. Инвазивные процедуры, длительная антибиотикотерапия, химиотерапия, недоношенность, нарушение целостности кожных и слизистых барьеров способствуют проникновению Candida в кровоток и развитию системного кандидоза [42—45]. Особую опасность представляют нозокомиальные инфекции, вызванные устойчивыми к антигрибковой терапии штаммами, такими как Candida auris.

В свете изложенного, а также с учетом значительной сложности терапии манифестного кандидоза важное значение приобретает профилактика колонизации Candida у пациентов групп риска. Такая профилактика обычно включает в себя поддержание нормальной микробиоты организма и соблюдение гигиенических норм. В медицинских учреждениях важны соблюдение стандартов антисептики, контроль за использованием центральных венозных катетеров и других инвазивных устройств. Профилактика также включает рациональное применение антибиотиков для предотвращения дисбактериоза и поддержание оптимального уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Результаты нашего исследования согласуются с данными ряда авторов [35, 36, 38] об эффективности ИФН-α в отношении грибов рода Candida и возможности применения препаратов интерферона в качестве профилактических агентов, предотвращающих развитие манифестного инфекционного процесса. Применение ИФН α-2b в составе комплексных лечебных и профилактических протоколов может способствовать уменьшению колонизации грибом, снижению риска развития клинических проявлений и ускорению реабилитации слизистых оболочек после перенесенного кандидоза. Однако потенциальное использование препаратов интерферона требует дополнительных исследований с целью оценки эффективности, безопасности и разработки оптимальных схем применения в контексте профилактики и лечения кандидоза.

Заключение

Устойчивость Candida к антимикотическим препаратам представляет собой серьезную проблему, требующую разработки новых терапевтических стратегий и препаратов. Сахарный диабет и лечение ингибиторами НГЛТ2 увеличивают риск развития инфекций Candida, что требует дополнительного внимания к профилактике и ранней диагностике у этой группы пациентов. Иммунный ответ на Candida является ключевым фактором в борьбе с инфекцией, и влияние на иммунную систему, включающее использование ИФН α-2b, может улучшить исходы лечения и предложить новые стратегии как профилактики, так и комбинированного лечения.

Использование интерферонов с целью усиления антимикотической терапии обладает значительным потенциалом в контексте комплексного лечения иммунодефицитных состояний. Аналогичные антибактериальные стратегии, включающие стимуляцию фагоцитоза или активацию нейтрофилов, убедительно демонстрируют, что модуляция иммунной системы может значительно повысить эффективность комплексного лечения инфекций. В частности, применение интерферонов в качестве дополнения к антимикотической терапии может иметь особенное значение при трансплантации костного мозга, где риск развития грибковых инфекций особенно высок ввиду иммуносупрессивного состояния пациента [45, 46].

Аналогично антибактериальные стратегии, включающие стимуляцию фагоцитоза или активацию нейтрофилов, представляют собой важное направление в комплексном лечении иммунодефицитных состояний. Одним из подходов является использование искусственных опсонинов, которые значительно усиливают фагоцитоз нейтрофилами, окислительный взрыв и производство хемокина ИЛ-8 при целенаправленном действии в отношении Staphylococcus epidermidis RP62A, демонстрируя потенциал в качестве инновационной стратегии иммуностимуляции против грамположительных бактерий при наличии у пациента иммунодефицита [47]. Показано также, что плазменный гельзолин значительно усиливает захват и внутриклеточное уничтожение Candida auris нейтрофилами человека через повышение экспрессии рецептора-поглотителя класса B, предлагая тем самым потенциальную стратегию усиления иммунного ответа хозяина при инфекции, вызываемой Candida auris [48]. Эти исследования подчеркивают важность разработки новых методов для борьбы с бактериальными и грибковыми инфекциями при особых состояниях, включая иммунодефицит и сахарный диабет.

Участие авторов в исследовании:

Концепция и дизайн исследования — А.В. Молочков, И.В. Мисникова

Сбор и обработка материала — Д.Э. Злобин, М.А. Гуреева

Статистическая обработка данных — Е.С. Якубовская, Т.С. Гусева

Написание текста — Д.Э. Злобин, И.В. Полеско

Редактирование — В.А. Молочков

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — A.V. Molochkov, I.V. Misnikova

Collecting and interpreting the data — D.E. Zlobin, M.A. Gureeva

Statistical analysis — E.S. Yakubovskaya, T.S. Guseva

Drafting the manuscript — D.E. Zlobin, I.V. Polesko

Revising the manuscript — V.A. Molochkov