До настоящего времени гестоз остается в списке жизнеугрожающих осложнений беременности. Несмотря на очень долгую и богатую научными теориями историю его изучения, мы до настоящего времени не имеем точных знаний о патогенезе гестоза, а соответственно, не владеем эффективными средствами лечения и профилактики. Парадокс ситуации заключается и в том, что у нас нет единых взглядов на терминологию и классификацию этого состояния. Обращаясь к истории, можно констатировать, что с IV в. до н.э., когда Гиппократ впервые описал состояние, укладывающееся в клиническую картину гестоза, ученые предполагали самые различные причины его развития. Указывалось на роль инфекционных агентов (A. Delore, 1884), заболеваний почек (J. Lever, 1843), токсинов (J. De Lee, 1905) и даже токсического действия воды (В. Цангемейстер, 1913). С течением времени исследования становились все более глубокими и сложными. Это позволило выдвинуть новые гипотезы, предположив ведущую роль генетических факторов, гормональных, аутоиммунных, гемостазиологических нарушений, дисфункции эндотелия [2]. Общепризнано, что вне зависимости от пусковых причин основным патогенетическим звеном формирования гестоза является нарушение инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии матки, препятствующее их физиологической гестационной перестройке. Оно начинается в ранние сроки беременности, сопровождается гипоперфузией плаценты и во второй половине гестации имеет соответствующие клинические проявления [5].

Логично предположить, что помимо причин, непосредственно индуцирующих нарушение инвазии цитотрофобласта в раннем сроке беременности, существуют также факторы, увеличивающие или уменьшающие риск клинической манифестации и тяжести проявлений гестоза. К ним, в частности, можно отнести патологическую прибавку массы тела во время беременности [4, 14]. Точные механизмы, определяющие связь чрезмерного увеличения массы тела с гестозом, неизвестны. Возможно, ключевую роль в его развитии играет нарушение обмена липидов непосредственно при беременности [13]. Кроме того, патологическая прибавка массы тела вносит лепту в развитие системного воспаления, являющегося одним из патогенетических звеньев гестоза. Негативно влияя на углеводно-жировой обмен, чрезмерное увеличение массы тела может вызывать оксидантный стресс, усиливать дисфункцию эндотелия, что, в конечном итоге, увеличивает риск развития гестоза [9].

С целью уточнения роли патологического увеличения массы тела в генезе гестоза мы провели проспективное когортное исследование у 115 беременных с нормальной прегравидарной массой тела. Из них 24 (20,9%) имели клинические проявления гестоза, в том числе 1 (0,8%) - среднетяжелую форму. Критерии включения: индекс массы тела (ИМТ) накануне беременности 18,5-24,9 кг/м², одноплодная беременность, регулярное диспансерное наблюдение, отсутствие указаний на сахарный диабет. Критерии исключения: тяжелые экстрагенитальные заболевания, преждевременное (до 37 полных недель) прерывание беременности. Антропометрическое исследование включало измерение роста (при первой явке женщины) и взвешивание на медицинских весах (каждые 2 нед). Расчет прегравидарного ИМТ проводился по формуле Кеттле: масса тела до беременности, кг/(рост, м)². Гестационное увеличение массы тела (ГУМТ) рассчитывалось в целом за беременность, а также за I, II, III триместры, первую и вторую половину беременности, с последующим пересчетом на еженедельную прибавку за указанные периоды. Интерпретация результатов проводилась с учетом рекомендаций «Руководства по гестационному увеличению массы тела» (IОМ, 2009) [8]. Нормальным (рекомендуемым) считали гравидарный прирост 11,5-16 кг, недостаточным - менее 11,5 кг, чрезмерным - более 16 кг. Среди 115 беременных рекомендуемое увеличение массы тела было зарегистрировано у 47 (1-я группа), чрезмерное - у 35 (2-я группа), недостаточное - у 33 (3-я группа). Дополнительно в 10-12, 24-26 и 32-34 нед беременности, а также на 3-и сутки после родов у всех женщин методом калиперометрии измерены кожно-жировые складки над m. triceps brachii, в верхнеподвздошной области, в области передней поверхности бедра с последующим вычислением процента жировой массы тела (A. Jackson и соавт., 1980).

Статистический анализ проводился по методикам, изложенным в руководствах по анализу медико-биологических данных [3]. В зависимости от цели анализа использовались методы определения линейных корреляций Пирсона, метод ранговой корреляции Спирмена, χ²-тест, тест Манна-Уитни, точный критерий Фишера, критерий Стьюдента. Связанные выборки анализировались с помощью знакового рангового теста Вилкоксона. В описательной статистике использовались средняя величина (М), стандартное отклонение (SD) и 95% доверительный интервал (ДИ), а также относительный риск (ОР). Уровень значимости при проведении статистического анализа определен как р<0,05. Автоматизация вычислений производилась с использованием программы Excel.

В 1-й группе женщин (n=47), у которых масса тела в течение беременности увеличилась на рекомендуемое количество килограммов, гестоз развился у 9 (19,1%). Во 2-й группе беременных (n=35) с избыточной прибавкой массы тела гестоз был диагностирован у 15 (42,9%). В 3-й группе (n=33) с недостаточным гестационным увеличением массы тела признаков гестоза не наблюдалось ни у одной женщины.

Статистический анализ случаев развития гестоза в обследованных группах пациенток показал, что у женщин 2-й группы с избыточным ГУМТ (рис. 1)

Как и в общей популяции беременных, прегравидарная масса играет большую роль в развитии гестоза (r=0,33; р=0,002). Выявлена значимая разница исходного ИМТ у пациенток с данным осложнением (22,4±1,6 кг/м²; 95% ДИ 21,7-23,1) и без него (20,8±1,7 кг/м²; 95% ДИ 20,5-21,1; р<0,05). При увеличении ИМТ до 23,4 кг/м² и выше в пределах значений для данной категории относительный риск уже составлял 3,1 (95% ДИ 1,4-5,4; р=0,001). Если говорить об абсолютных цифрах, то пороговая величина исходной массы тела соответствовала 59 кг (ОР=3,4; 95% ДИ 1,4-7,0; р=0,002).

Анализ продемонстрировал значимую роль чрезмерного ГУМТ (r=0,41; р=0,000) в развитии гестоза с усилением связи при более тяжелых формах (r=0,64; р=0,043). Средний гравидарный прирост массы тела при гестозе составил 18,6±5,2 кг (95% ДИ 16,4-20,7), тогда как у пациенток без гестоза - 13,5±4,7 кг (95% ДИ 12,6-14,5; р<0,05).

Динамика увеличения массы тела также имела немаловажное значение. Нужно отметить, что прибавка или потеря массы в I триместре, наличие симптомов раннего токсикоза и его продолжительность, по нашим данным, не имели принципиального значения для манифестации гестоза в будущем. В то же время уровень прироста массы во II (r=0,41; р<0,05) и III (r=0,44; р<0,05) триместрах и в целом за вторую половину беременности (r=0,50l; р=0,000) был ассоциирован с риском развития гестоза. Так, значимые различия в прибавке массы тела происходили с конца II триместра (после 26 нед) до 36 нед беременности (рис. 2).

Не отрицая существенный вклад патологической задержки жидкости в общее увеличение массы тела при гестозе, нужно отметить и роль жирового компонента - его исходного количества и гравидарных изменений. Нами выявлена прогрессивно усиливающаяся на протяжении беременности умеренная связь риска развития гестоза с нарастанием процента жировой массы в организме женщины: I триместр - r=0,33 (р=0,003), II триместр - r=0,44 (р=0,000), III триместр - r=0,43 (р=0,000), к моменту родов - r=0,43 (р=0,007).

Многофакторный анализ с исключением влияния исходного ИМТ женщины показал, что независимо от прегравидарной массы тела женщины процент жировой массы имеет прямую положительную связь с риском развития гестоза (р=0,004). Уже с ранних сроков беременности отмечалась достоверная разница процента жировой массы тела у пациенток с развившимся и неразвившимся гестозом. В I триместре показатель общей жировой массы у пациенток с гестозом (23,9±4,4%; 95% ДИ 21,9-25,8) достоверно отличался от такового в группе без гестоза (20,5±4,3%; 95% ДИ 19,3-21,6; р=0,003). В процессе беременности эти различия сохранялись (I триместр - р=0,004; II триместр - р=0,000; III триместр - р=0,000; к моменту родов - р=0,010). Пороговые величины процента жировой массы, определяющие увеличение риска развития гестоза, были следующими: в I триместре - 23% (χ²=11,46; р=0,001), во II триместре - также 23% (χ²=9,87; р=0,002), в III триместре - 27% (χ²=11,54; р=0,001).

Важной представляется гестационная динамика жировой массы тела. При физиологическом течении беременности происходит постепенное накопление подкожной жировой ткани в течение I, II и в начале III триместра беременности с последующим снижением до исходных значений к моменту родов, когда процент жировой массы возвращается к первоначальному уровню (рис. 3). При гестозе отмечалась аналогично направленная, но более выраженная динамика до 32-34 нед, однако в конце III триместра адекватный липолиз не происходил. Поэтому к моменту родов содержание жировой ткани в организме достоверно превышало этот показатель в начале беременности (р=0,000) (см. рис. 3).

Результаты анализа толщины кожно-жировых складок показывают, что у пациенток с нормальной массой тела количество жировой ткани является более важным фактором риска развития гестоза, чем характер ее распределения. Толщина кожно-жировой складки в области плеча (р=0,007; р=0,001; р=0,002; р=0,025), живота (р=0,033; р=0,001; р=0,005; р=0,088) и бедра (р=0,029; р<0,05; р=0,003; р=0,029) соответственно в I, II, III триместрах беременности и к моменту родов значимо различалась в группах пациенток с гестозом и без него. Эти различия сохранялись до момента родов, за исключением кожно-жировой складки в области живота. К моменту родов ее толщина у пациенток с гестозом не имела достоверных отличий от таковой у женщин без гестоза, что не свидетельствовало об абдоминальном типе отложения жировой ткани.

Нарушение баланса поступления и расходования энергии, за счет которого идет неадекватный прирост массы тела, может лежать в основе метаболического дисбаланса, провоцирующего развитие клинических проявлений гестоза. Нужно отметить, что до беременности грубых нарушений питания, которые могли бы способствовать нарушению обмена жиров и углеводов, нами не выявлено. У женщин, необоснованно увеличивающих в рационе количество легкоусвояемых углеводов в первой (r=0,24; р=0,040) и особенно во второй половине беременности (r=0,34; р=0,002), чаще наблюдался гестоз. Еще большее значение имело чрезмерное потребление жиров, в основном животного происхождения, во второй половине гестации (r=0,39; р=0,001).

В литературе имеются неоднозначные данные о возможном влиянии патологического ГУМТ на риск развития гестоза. Одни исследователи считают этот факт очевидным, показывая, что избыточная прибавка массы тела при беременности напрямую связана с развитием преэклампсии [6, 14]. В то же время авторы американского руководства [8] исключили преэклампсию из списка возможных последствий чрезмерного увеличения массы тела, так как, по их мнению, ранее проведенные исследования не показали убедительной связи между этими событиями. Разница мнений, по всей вероятности, обусловлена особенностями методологии исследований: учитывалась ли исходная масса тела женщины или нет. Например, K. Wataba и соавт. [17] для пациенток с исходно нормальным ИМТ не нашли этой связи, тогда как A. Langford и соавт. [10] выявили корреляцию между риском развития преэклампсии и прибавкой массы тела во время беременности у женщин с исходным ожирением. Проведенный нами анализ позволяет считать, что даже при нормальной прегравидарной массе чрезмерное ГУМТ с патологическим ее приростом во II и III триместрах является существенным фактором риска развития гестоза. Однако мы полагаем, что имеется еще один важный момент, который необходимо учитывать при сопоставлении данных в разных странах. Речь идет об особенностях диагностики. Известно, что диагностические критерии в европейских странах и США более жесткие, чем в России. В нашей стране появление отеков с минимальной протеинурией или повышением артериального давления в пределах нормально высоких цифр нередко трактуется как гестоз [1]. При чрезмерном ГУМТ неадекватный прирост жировой ткани с ее повышенной гидрофильностью может аккумулировать до 45% объема внеклеточной и внутриклеточной жидкости, что неизбежно сопровождается появлением отеков [11]. И даже в отсутствие других клинически значимых критериев врачи нередко расценивают это состояние как гестоз. Вероятно, этим объясняется разница статистических показателей - около 7% в Европе и до 20% и выше в России. Так как при гестозе нами выявлен высокий процент жировой массы, способствующий патологическому накоплению жидкости, то это может приводить к определенной гипердиагностике осложнения. Тем не менее, используя существующие отечественные рекомендации, мы должны подтвердить роль чрезмерного ГУМТ в генезе гестоза. Кроме того, аргументом, подтверждающим существование выявленной нами связи, может быть достоверно более низкий риск развития гестоза при недостаточном увеличении массы.

Связь пищевого поведения с риском развития гестоза, вероятно, также реализуется через нарушение углеводно-жирового обмена и, в частности, чрезмерную прибавку массы тела [16]. Пациентки, необоснованно увеличивающие в рационе количество энергетически богатых макронутриентов, провоцируют дисбаланс энергопотребления и энергозатрат, чрезмерный прирост массы, в том числе ее жирового компонента, что, в конечном итоге, может способствовать развитию гестоза. С нашей точки зрения, выявленная ранее связь между прегравидарной дислипидемией (повышение уровня триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП) и частотой развития гестоза также может быть обусловлена особенностями обмена у пациенток с более высоким процентом жировой массы тела [12].

Нужно отметить, что значимость нарушений липидного обмена в риске развития гестоза может быть более высокой, чем мы определили. В связи с тем что в наше исследование не вошли пациентки с преждевременными родами, часть из которых связана с необходимостью досрочного прерывания беременности по медицинским показаниям (тяжелый гестоз), мы определили только значимость чрезмерного увеличения массы тела при развитии гестоза у пациенток, доносивших беременность до срока.

Практика показывает, что использование различных лекарственных препаратов, в том числе дезагрегантов, кальция, витаминных препаратов, может внести определенный вклад в снижение частоты и тяжести проявлений гестоза. Однако эффективность этих методов остается недостаточно высокой, имеется ряд ограничений метода в связи с возможным неблагоприятным влиянием на плод. Поэтому дискуссия по вопросу о медикаментозной профилактике остается открытой. Исходя из результатов проведенного исследования, предупреждение чрезмерного прироста массы тела представляется нам более простым, безопасным и экономически целесообразным методом профилактики гестоза [7, 15].

Чрезмерное увеличение массы тела при беременности у женщин с нормальной массой тела является фактором, предрасполагающим к развитию гестоза. Риск манифестации гестоза ассоциирован с избытком жировой массы тела, а также более высоким прегравидарным ИМТ (выше 23,4 кг/м²).