Гестоз, или, согласно американской классификации, преэклампсия, - не заболевание, а осложнение беременности. Это патологическое состояние, возникающее только во второй половине беременности после 20-недельного срока гестации, а также в родах и в течение 7-10 дней послеродового периода. После родоразрешения симптомы гестоза проходят в течение 7-14 дней [16].
Со времен У. Цангемейстера под гестозом понимают следующую триаду симптомов, возникающих после 20 нед беременности: отеки, гипертензию и протеинурию. Терминология гестоза достаточно разнообразна и на протяжении многих лет претерпела ряд изменений. Долгое время для обозначения гестоза в нашей стране использовался термин «поздний токсикоз беременных». С 1985 г. был принят термин «ОПГ-гестоз» (отеки, протеинурия, гипертензия). С 1996 г. межведомственным научным советом по акушерству и гинекологии РАМН было решено использовать термин «гестоз» [9] .
Гестоз - сложный нейрогуморальный патологический процесс, проявляющийся различными расстройствами функций центральной и вегетативной нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной систем, а также нарушением ряда обменных процессов, иммунного ответа и других функций организма беременной [8].
В нашей стране до сих пор не существует единой классификации и терминологии гестоза. Имеются три основные классификации, использование которых зависит исключительно от предпочтений руководства лечебно-профилактического учреждения в каждом конкретном случае.
В международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) предусмотрена классификация отеков, протеинурии и гипертензивных расстройств во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Кроме того, существует классификация Американского общества акушеров-гинекологов, используемая как в Северной Америке, так и в большинстве европейских стран, где термином «преэклампсия» обозначаются все проявления гестоза, предшествующие эклампсии. В России чаще всего применяют классификацию в модификации Г.М. Савельевой, согласно которой гестоз разделяют на три степени тяжести: легкую, среднюю и тяжелую. Кроме того, выделяют преэклампсию и эклампсию [9, 11, 16].
В нашей стране гестоз занимает одно из первых трех мест в структуре причин материнской смертности, уступая только кровотечениям и септическим осложнениям. Уровень материнской и перинатальной смертности, связанной с гестозом, по разным данным, составляет от 1 до 10%. В некоторых странах уровень перинатальной смертности при эклампсии достигает 13-30%, а материнской - 17,5% [1, 8, 20-22, 25, 31].
Частота возникновения гестоза, в отличие от другой акушерской патологии, не имеет тенденции к снижению, что может косвенно свидетельствовать о том, что в терапии гестоза существенных изменений не произошло. Видимо, это связано с тем, что до сих пор точно не установлены этиология и патогенез этого опасного осложнения беременности [15, 17, 19, 20].
Факторами риска развития гестоза являются: первые роды, возраст старше 40 лет, юный возраст первородящей, семейный анамнез гестоза, тяжелый гестоз в анамнезе при предыдущей беременности, ожирение, хроническая артериальная гипертензия или почечная патология, сахарный диабет, заболевание почек, многоплодная беременность, резус-конфликт, антифосфолипидный синдром, сосудистая патология плода, низкий социальный статус беременной [1, 22].
На данный момент существует более 30 различных теорий этиологии и патогенеза гестоза, при этом практически ни одна из них не объясняет весь симптомокомплекс, возникающий при гестозе. Гестоз с полным основанием можно назвать «болезнью теорий» [16]. Учитывая то, что данное осложнение беременности встречается только у людей и ученые не могут воспроизвести его в лабораторных условиях, большая часть исследований в данной области - клинические.
Гемодинамическая теория развития гестоза подразумевает нарушение функции почек за счет изменения кровотока в маточно-плацентарной системе, таким образом поддерживается ренальный характер артериальной гипертензии [20]. Сторонники генетической теории говорят о наследственной предрасположенности к развитию гестоза. Клинические наблюдения показывают, что у женщин, имеющих вообще какой-либо семейный анамнез гестоза, это осложнение встречается в 4 раза чаще. В настоящее время точно идентифицированы гены, передающие предрасположенность к развитию гестоза, которая передается с митохондриальными генами [8].
Согласно иммунной теории, гестоз - «болезнь, связанная с нарушением имплантации плодного яйца» [24]. До сих пор остаются неизвестными механизмы, защищающие фетоплацентарный комплекс от отторжения. Ранние стадии развития гестоза связаны с нарушением плацентарной перфузии, которая, по-видимому, возникает вследствие противодействия организма матери инвазии трофобласта плода в матке. Артериальная гипертензия и спазм сосудов (в том числе и маточно-плацентарного кровотока) при гестозе могут отражать компенсаторные механизмы как матери, так и плода в поддержании нормальной перфузии. Развитие гестоза представляет собой реакцию, схожую с отторжением аллотрансплантата, и сопровождается выработкой различных антител, в том числе и антифосфолипидных. Механизмы иммунных нарушений оказывают серьезное влияние на процессы проникновения трофобласта в спиральные артерии матки. Чужеродные антигены плода, попадая в кровоток матери, запускают механизмы иммунного ответа.
Теория «дефекта плацентации» рассматривает в качестве основной причины развития гестоза нарушение плацентации. Согласно этой теории, у беременных с гестозом нарушения плацентации происходят в начале I триместра, на этапе проникновения трофобласта на треть толщины миометрия. В результате те сегменты спиральных артерий, которые проходят в миометрии, сохраняют свою миоэластическую архитектонику и реакцию на гормоны. Это приводит к артериолоспазму, повышению чувствительности к вазопрессорам и снижению маточно-плацентарного кровотока [20].
Теория нарушений перекисного окисления липидов подразумевает утрату способности отдельных звеньев систем организма матери к детоксикации свободных радикалов, которые образуются в процессе обмена веществ во время прогрессирования беременности. У беременных с гестозом отмечается увеличение активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) задолго до клинических проявлений. Степень тяжести гестоза напрямую зависит от величины показателей ПОЛ. Нарастающий оксидантный стресс у беременных с гестозом является следствием недостаточности адаптивных внутриклеточных ферментов. Во всех группах беременных с артериальной гипертензией отмечено статистически достоверное увеличение активности процессов ПОЛ по сравнению с таковой у здоровых беременных.
Наиболее полной и актуальной теорией развития гестоза в настоящее время является теория эндотелиальной дисфункции, которая включает в себя несколько более ранних этиологических теорий. Основным фактором, провоцирующим гестоз, считается плацента. Главным аргументом в пользу этого положения служит возникновение гестоза только после окончания процесса плацентации. Считается, что плодовые антигены, попадая в кровь матери, образуют иммунные комплексы (ИК). ИК накапливаются в крови, активируют компоненты комплемента и откладываются в эндотелии сосудов с последующим острым воспалением и повреждением сосудистой стенки. ИК откладываются в тканях и органах с хорошо развитой системой микроциркуляции: печени, почках, головном мозге - вот почему именно эти органы поражаются при гестозе. В роли провоцирующих факторов чаще всего рассматриваются свободные жирные кислоты, липопротеиды, пероксиды липидов, кахектин, продукты деградации фибриногена и попавшие в кровоток фрагменты микроворсин синцитиотрофобласта. При остром эндотелиозе происходит спазм прекапилляров, артериол, мелких артерий, что вызывает повышение общего периферического сопротивления сосудов и в дальнейшем артериальную гипертензию. При гестозе в результате повреждения сосудистой стенки активизируется адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов. Нарушается соотношение между уровнем простациклина и тромбоксана А
При наличии такого большого количества факторов риска и теорий развития гестоза признано, что прогнозировать и проводить этиологическую профилактику данного осложнения беременности достаточно затруднительно [10]. Таким образом, ранняя диагностика и адекватная терапия гестоза составляют практически единственный выход из ситуации.
Особое место в сложной цепи взаимоотношений биохимических и патофизиологических реакций при гестозе придается магнию, который по праву считается женским минералом №1. Почему же магний так необходим беременной женщине, и каким образом дефицит магния может привести к развитию различных осложнений беременности, в том числе и гестоза?
Дефицит магния в организме беременной женщины и его влияние на развитие гестоза. Многие исследователи считают, что одним из наиболее важных минералов для нормального течения беременности является магний (Mg). Как и большинство минералов, магний обнаруживается в клетках и жидких средах организма в виде электролитов, при этом большая часть магния находится внутри клетки [11, 14]. Ионы магния участвуют в 500 химических реакциях в организме (100 из которых протекают в плаценте), определяют биохимическую активность рибосом и митохондрий (участие в белковом синтезе), участвуют в образовании АТФ, а также в процессах гликолиза и окисления. Магний является необходимым элементом для формирования более 300 ферментов [3-5, 14]. За счет участия в процессах мембранного транспорта магний является основным регулятором процессов нервно-мышечного возбуждения и угнетения [17, 22].
Наиболее выраженным клиническим действием магния являются гипотензивный и противосудорожный эффекты. Также магний обладает дегидратационными и диуретическими свойствами [16]. В некоторых источниках описано влияние магния на систему гемостаза [14, 22]. Благодаря антитромботическому свойству нормальная концентрация магния в организме обеспечивает достаточное кровоснабжение мозга, глаз, сердца, почек, печени и других органов.
Наиболее зависимыми от магния тканями являются плацента, матка, мозг, миокард, мышечная ткань, имеющие максимальную плотность митохондрий. В той или иной форме магний присутствует практически во всех тканях организма, но наиболее высокая его концентрация определяется в костной и мышечной ткани [4]. По разным данным, содержание магния в организме взрослого человека колеблется в пределах от 21 до 28 г, что составляет до 0,027% массы тела [4, 14]. Нормальная концентрация магния в сыворотке крови у небеременных - 0,75-1,25 ммоль/л, при беременности - 0,8-1,05 ммоль/л [13].
Во время беременности магний обладает выраженным токолитическим эффектом, к которому приводит комплекс влияний, оказываемых им на клетки, и является естественным физиологическим антагонистом кальция, вытесняет из клетки ионы кальция и блокирует медленные кальциевые каналы, препятствует выходу калия из клетки. Также известно влияние магния на нормализацию сосудисто-тромбоцитарного звена и торможение факторов свертывания крови во время беременности. Магний снижает тонус сосудистой стенки, увеличивает ударный и минутный объем крови, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, что оказывает положительное действие на гемодинамику беременной.
Стабилизируя клеточные мембраны, магний обеспечивает потенциал покоя клетки. За счет данного эффекта нормальная концентрация ионов магния в организме беременной препятствует ишемизации сосудов плаценты, что особенно важно для извитых сосудов плаценты, где нет мышечного слоя. Также магний обеспечивает работу аденилатциклазной системы, что в свою очередь является необходимым условием для нормальной функции маточно-плацентарного кровотока [15].
Положительное влияние магний также оказывает и на процессы плацентации. Путем активного транспорта магний проникает через плаценту и депонируется в ней. Он улучшает маточно-плацентарный и плодово-плацентарный кровоток и способствует росту плода [10]. Необходимо также отметить, что во время беременности нормальная концентрация магния в крови беременной обеспечивает повышение устойчивости тканей плода к гипоксии, в том числе во время родов, а также снижение риска кровоизлияний в мозговую ткань у ребенка (энергетическая поддержка клеток) [12].
Таким образом, нормальное содержание магния в организме является абсолютно необходимым условием нормального течения беременности. В то же время беременность часто сопровождается прогрессивным снижением уровня магния (в 2-3 раза по сравнению с таковым у небеременной женщины) как в сыворотке крови, так и в тканях. Это связано с высоким потреблением магния для осуществления пластических и энергетических процессов и повышением ренальной экскреции почти на 25% [14, 17, 19]. Некоторые авторы [19] даже рассматривают беременность как состояние физиологической гипомагниемии.. Повышенная потребность в магнии при беременности возникает в силу следующих изменений в организме: увеличения массы матки от 100 до 1000 г, объема молочных желез, общей массы крови (из-за роста количества эритроцитов) на 20-30%, уровня эстрогенов, повышения уровня альдостерона, роста плаценты [30].
Другими причинами дефицита ионов магния в организме беременной могут служить: недостаточное поступление магния с пищей вследствие несбалансированного питания, нарушение всасывания магния при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, систематическое употребление слабительных и диуретических препаратов (которое сопровождается повышенным выведением ионов магния из организма), почечная патология. Несомненно, к группе риска развития дефицита магния можно отнести женщин с экстрагенитальной патологией: сахарным диабетом, гипертиреозом, гипопаратиреозом, заболеваниями сердца, гипертонической болезнью [22].
Клинические проявления недостатка магния в организме беременной женщины достаточно разнообразны. Со стороны нервной системы гипомагниемия проявляется раздражительностью, тревожностью, нервозностью. Беременные отмечают ухудшение сна, апатию [11]. Проявления со стороны мышечной системы включают в себя судороги мышц затылка, спины, лица, снижение слуха, парестезии конечностей, судороги икроножных мышц, подошв, стоп, подергивание мышечных волокон, нистагм, головокружение и т.д. [14]. Дефицит магния также действует и на мочевыделительную систему: боли при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию. Сердечно-сосудистые симптомы гипомагниемии включают тахикардию, экстрасистолию, аритмию, повышенную склонность к тромбозу, нарушение кровотока, головную боль, гипертоническая болезнь и т.д. Также возможны такие клинические проявления, как появление трофических язв на коже, диспепсические расстройства, склонность к отекам, остеопороз, остеохондроз и т.д.
Помимо вышеперечисленных осложнений, недостаток магния в организме провоцирует развитие дисбаланса уровня калия, фосфора, кальция, а также марганца, цинка, меди. Дефицит магния может привести к развитию дисплазии соединительной ткани, которая проявляется пролапсом митрального клапана, нарушением роста и созревания плода, разрывами промежности в родах, опущением стенок влагалища, появлением стрий и растяжек в области бедер, живота, молочных желез [2].
И все-таки основными клиническими признаками гипомагниемии у беременных являются: повышенный тонус матки, угроза выкидышей на протяжении всей беременности, задержка внутриутробного развития плода, эмбриональные отеки, уродства плода, преждевременная родовая деятельность, высокая частота развития гестоза, дискоординация родовой деятельности, рождение детей с низкой массой тела [13, 19].
Эффективность применения препаратов магния при угрозе прерывания беременности, основанная на выраженном токолитическом эффекте, доказана многими исследователями. Помимо пролонгирования беременности, при лечении угрозы прерывания магний опосредованно (за счет снятия сосудистого спазма, возникающего при гипертонусе матки) улучшает состояние фетоплацентарного кровотока. Таким образом, применение магнийсодержащих препаратов вполне обосновано для ликвидации дефицита магния и, как следствие, для профилактики вторичной плацентарной недостаточности [3, 13, 14, 17-19, 22, 28].
Особое место недостаточность магния занимает в патогенезе гестоза. Помимо вышеперечисленных эффектов, магний обладает антиоксидантным действием. Известно, что оксидантный стресс способствует развитию эндотелиальной дисфункции. Эндотелиопротекторное действие магния проявляется в активации выработки простациклина и оксида азота, а также в подавлении тромбоксана A2. Магний обладает дезагрегационным действием на тромбоциты и эритроциты. Доказано, что применение препаратов магния приводит к снижению чувствительности тромбоцитов к индуктору агрегации АДФ, удлинению активированного частичного тромбопластинового времени и тромбинового времени, уменьшению протромбинового индекса и фибриногена. Также выявлено повышение активности противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза [10, 13, 17].
Гипомагниемия приводит к увеличению концентрации продуктов окисления, что в свою очередь является пусковым фактором развития эндотелиальной дисфункции - одной из основных теорий патогенеза гестоза. Показано, что при эклампсии концентрация магния в крови беременной может уменьшиться почти в 9 раз. В соответствии с определением, данным в Большой медицинской энциклопедии (1978 г.), «эклампсия - это состояние, соответствующее пику гипомагниемии». Исходя из вышесказанного, можно смело говорить о том, что, помимо симптоматических эффектов, у беременных с гестозом применение препаратов магния, которые оказывают эндотелиопротекторное действие сразу по нескольким направлениям, является патогенетически обоснованным.
На данный момент история назначения магнезиальных препаратов для лечения гестоза насчитывает более 100 лет, и до сих пор они остаются наиболее актуальным методом терапии. С чем же это связано?
Особенности применения препаратов магния у беременных с гестозом. Магнезиальная терапия является методом выбора для лечения беременных с преэклампсией как наиболее изученная, эффективная и безопасная. Известно, что начало изучению роли дефицита магния в патогенез гестоза положило именно выявление положительного эффекта применения сульфата магния при лечении гестоза. Рандомизированное клиническое плацебо-контролируемое исследование показало снижение риска развития тяжелых форм гестоза в 2 раза при профилактическом применении магнезиальной терапии. Исследование было проведено среди более чем 10 000 женщин с гестозом [27].
Согласно результатам проведенного метаанализа (11 444 беременных), было доказано, что лечение сульфатом магния более чем на 40% снижает материнскую смертность, в 2 раза и более снижает риск развития эклампсии [6]. При этом доказана бо`льшая эффективность применения сульфата магния для профилактики и лечения судорожного синдрома при эклампсии по сравнению с антиконвульсантами. Известно, что назначение седативных средств в больших дозах нежелательно из-за побочного эффекта - угнетения дыхания новорожденных. При применении магнезиальной терапии значительно реже наблюдались случаи перинатальной смерти [6].
В другом исследовании доказано, что гипотензивная активность магния сопоставима с препаратами центрального действия. Было также установлено, что сульфат магния оказывает нейропротективное действие на плод. Применение сульфата магния во время беременности значительно (32%) снижало риск развития детского церебрального паралича, а также тяжелых моторных дисфункций у новорожденных [6].
Клиническая эффективность сульфата магния обусловлена следующими эффектами: устранением артериолоспазма, повышением маточного и почечного кровотоков, потенцированием действия антигипертензивных средств, уменьшением гемодинамических реакций при интубации трахеи, повышением продукции простациклина эндотелиальными клетками, снижением активности уровня ренина плазмы, снижением агрегации тромбоцитов, бронходилатацией. Также установлено, что магний повышает уровень кальцитонина в сыворотке крови, существенно сниженного у женщин при развитии преэклампсии.
В вышедшем в США обзоре акушерской литературы [20] за последние 60 лет утверждается, что сульфат магния полностью отвечает всем критериям препарата, который можно считать идеальным антиконвульсантом при эклампсии.
Общепринято только внутривенное введение сульфата магния [6]. В России также существуют схемы внутримышечного введения препарата [11]. Начальная доза при внутривенном введении - 4 г сухого вещества болюсно в разведении до 20 мл. Поддерживающая доза - 1-2 г в 1 ч. Длительность введения зависит от тяжести состояния. Обычно используется 20-25% раствор сульфата магния [6, 11].
Однако применение внутривенной инфузии сернокислой магнезии имеет и свои побочные эффекты. И хотя чаще всего они проявляются при передозировке препарата и легко снимаются введением антагониста (глюконат кальция), появление некоторых побочных эффектов является показанием к немедленному прекращению введения препарата. К побочным эффектам сульфата магния относят следующие: со стороны матери - тошнота, рвота, головная боль, слабость, урежение дыхания, вплоть до отека легких; со стороны плода могут быть меньшая двигательная активность, гипотония, угнетение дыхания.
Несмотря на доказанную эффективность применения сульфата магния для лечения гестоза, пациентка не может получать его парентерально на протяжении длительного времени. К тому же эффект внутривенного введения сульфата магния недолгосрочен, препарат не дает стойкого антигипертензивного действия [20]. В связи с этим после окончания инфузионной терапии особую актуальность приобретает следующий этап восполнения дефицита магния и лечения гестоза: пероральный прием препаратов магния. Наиболее часто применяются магнийтранспортирующие органические соли: лактат, пидолат, цитрат, реже оротат. По сравнению с сульфатом магния, который относится к первому поколению препаратов магния и является неорганическим соединением, органические соединения магния имеют ряд неоспоримых преимуществ.
Доказано, что органические соли магния обладают гораздо большей биодоступностью. К примеру, биодоступность лактата и цитрата магния (магне В6 и магне В6 форте) в 5-6 раз выше чем у сульфата магния. Органические соли магния также лучше экскретируются с мочой по сравнению с неорганическими соединениями [23, 26]. Доказано более редкое проявление диспепсических явлений. По результатам 5 плацебо-контролируемых исследований доказана высокая безопасность применения лактата и цитрата магния (магне В6 и магне В6 форте) у беременных [23, 29].
Несомненно, первый и основной этап лечения гестоза у беременной пациентки должен быть стационарным. Однако интересно отметить, что, если по каким-либо объективным причинам госпитализация и стационарное лечение пациентки с гестозом невозможны, то пероральное применение цитрата магния (ампулы для перорального применения магне В6 форте) или пероральное применение пидолата магния (магне В6, раствор для приема внутрь) способно адекватно заменить парентеральное введение сульфата магния по концентрации ионов магния в крови беременной. Благодаря хорошей растворимости цитрата магния обеспечивается его высокая биоусвояемость [3, 5, 7].
С учетом основных патогенетических факторов гестоза становится очевидным, что после прекращения стационарного лечения данным пациенткам необходимо продолжить пероральный прием препаратов магния. Цитрат магния (магне В6 форте) является наиболее оптимальным препаратом по нескольким причинам. Несомненным положительным эффектом является эндотелиопротективное свойство магния. Кроме того, цитратный анион в составе цитрата магния (магне В6 форте) также обладает антиоксидантным действием. Цикл лимонной кислоты (цикл Кребса) - центральный компонент метаболического пути преобразования углеводов, жиров и белков в углекислый газ и воду для генерации химической энергии в виде АТФ [3].
Цитрат магния, как и пиридоксин (витамин В6), относят к антигипоксантам, препаратам, корригирующим нарушения процессов ПОЛ (одно из звеньев патогенеза гестоза). При этом известно, что пиридоксин повышает всасывание магния в желудочно-кишечном тракте. Усвояемость лактата магния составляет 38-40%, тогда как цитрата магния с пиридоксином - 40-42% [3]. Дозы для перорального применения цитрата магния (магне В6 форте) при гестозе являются следующими: 4 таблетки в день (по схеме 1-1-2) в качестве стартовой терапии, по 1 таблетке 3 раза в день в качестве поддерживающей терапии.
Таким образом, применение органических препаратов магния для устранения дефицита магния и, как следствие, профилактики тяжелых форм гестоза, а также восполнения дефицита магния у беременных пациенток позволяет положительно влиять на течение беременности и родов, а также позволяет улучшить перинатальные исходы.