Большинство клинических исследований показывают, что многоплодная беременность сопровождается высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью [1, 3]. Перинатальная смертность в РФ при многоплодной беременности остается выше, чем при одноплодной. В структуре перинатальной смертности преобладает мертворождаемость. Вероятность антенатальной гибели плода при двойне или тройне в 10 раз выше, чем при одноплодной беременности [9]. Течение беременности при многоплодии во многом зависит от процессов имплантации, типа плацентации и процессов адаптации материнского организма к беременности.

Одними из центральных проблем иммунологии репродукции являются исследование иммунных процессов, обеспечивающих нормальное течение беременности и родовой деятельности, а также выяснение патогенетических механизмов, приводящих к отклонениям от физиологического процесса гестации [4, 5, 12]. В последнее время усилился интерес исследователей к изучению роли факторов роста плаценты в регуляции гестационных процессов [10]. Учитывая, что для обеспечения нормального течения беременности и родовой деятельности необходимо нормальное функционирование фетоплацентарной системы [1, 7], роль плацентарных факторов роста становится очевидной. Участвуя в процессах регуляции на этапе формирования плаценты, они обеспечивают полноценное существование системы мать-плацента-плод. Нарушения ангиогенеза сопровождаются недостаточностью первой и второй волны инвазии цитотрофобласта и приводят к формированию плацентарной недостаточности, преждевременным родам, развитию гестоза [2, 8].

Цель настоящего исследования - оценка значимости определения уровней факторов роста плаценты (PlGF) в генезе гестационных осложнений при многоплодной беременности.

Проведено проспективное обследование 102 беременных женщин с многоплодием, составивших основную группу. Из них 43 - с монохориальным типом плацентации, 58 - с бихориальным типом. Контрольную группу составили 15 здоровых беременных с одноплодной беременностью. Средний возраст беременных основной группы - 27,4±3,1 года, в контрольной группе - 29,8±4,2 года. Группы были сопоставимы по клинико-лабораторным показателям, анамнезу, течению беременности.

Уровень P1GF в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов моноклональных антител и реактивов фирмы «R&D systems» в сроке беременности от 6 до 10 нед. Оценка состояния фетоплацентарного комплекса включала фетометрию, плацентометрию, определение количества и качества околоплодных вод, допплерометрию. Допплерометрия кровотока проводилась в маточных артериях, артерии и вене пуповины, средней мозговой артерии плода с оценкой следующих параметров: максимальной скорости кровотока во время систолы, ранней желудочковой диастолы, средней скорости кровотока в течение всего сердечного цикла, индекса резистентности, пульсационного индекса и систолодиастолического отношения. Общепринятыми методами исследована система гемостаза (сосудисто-тромбоцитарное и плазменно-коагуляционное звенья). Статистическая обработка данных проводилась с применением интегральной системы для комплексного статистического анализа и обработки данных Statistica 6.0 и Microsoft Excel. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Для расчета достоверности различий в группах применялись непараметрические критерии (Манна-Уитни, Вилкоксона, ранговый коэффициент корреляции Спирмена).

По нашим данным [11], в развитии гестационных осложнений при многоплодной беременности имеет значение не только наличие хронических воспалительных заболеваний в анамнезе, но и обострение инфекции в I триместре беременности. Именно в эти сроки беременности происходят имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее успешное функционирование плаценты. По нашим данным, только у 15% беременных имело место нормальное течение беременности. Прерывание беременности до 12 нед произошло у 23,1% пациенток с многоплодием, а редукция 2-го и 3-го плодов наблюдалась у 18,6% беременных. Течение многоплодной беременности в 60,2% случаев сопровождалось симптомами рецидивирующей угрозы прерывания. Стационарное лечение проводилось в сроки 8-12, 16-18 и 24-28 нед беременности у 34% беременных с многоплодием. Среди причин, ведущих к прерыванию беременности в ранние сроки, в 33% случаев в основной группе имел место хронический эндометрит в анамнезе, в контрольной группе эта причина выявлялась у 13% больных. В основной группе у 50,9% пациенток была выявлена высеваемость из цервикального канала условно-патогенной микрофлоры, в контрольной группе - у 1,2%. Сочетанная бактериально-вирусная инфекция (вирус Эпштейна-Барр в сочетании с Ureaplasma urаliticum) выявлена у 33,3% пациенток, герпес-вирусная инфекция и патогенный стафилококк, стрептококк - у 8,7%, в контрольной группе - у 1,2%. При дополнительном исследовании системы гемостаза у беременных с многоплодием уже в I триместре беременности выявлены характерные изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене: снижен показатель агрегации тромбоцитов с АДФ в 1,2 раза (31,4±1,4%) у 48% беременных по сравнению с таковым в контрольной группе (54,6±2,6%; р<0,01). Количество тромбоцитов в среднем составило 178,2±10,8·10⁹/л, в контрольной группе - 238,2±7,8·10⁹/л (р<0,05). В плазменно-коагуляционном звене гемостаза отмечено повышение концентрации фибриногена - 5,6±0,2 г/л, в контрольной группе - 2,99±0,8 г/л (р<0,05), повышение растворимых комплексов фибрин-мономера в плазме крови до 14,0±1,2 мг/100 мл, в основной группе, в контрольной группе - 4,0±0,4 мг/100 мл (р<0,05), укорочение активированного частично тромбопластинового времени - до 24,4±1,4 с (в контрольной группе - 32,4±2,6 с) (р<0,01). Таким образом, повышение активаторов коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза служит одной из причин развития плацентарной недостаточности и преэклампсии. Снижение оттока крови из межворсинчатого пространства является еще одним звеном в нарушении маточно-плацентарного кровообращения. На этом фоне происходят существенное замедление циркуляции крови в межворсинчатом пространстве и дальнейшее увеличение давления до уровня, превышающего системное артериальное давление, что служит препятствием для поступления крови по спиральным артериям и предпосылкой возникновения ишемии плаценты [6]. При проведении допплерометрии в 12-13,6 нед беременности и 16-18 нед в основной группе у 15,7% выявлен реверсный кровоток, чего не наблюдалось в контрольной группе. В последующем регистрация критических показателей плодово-плацентарного кровотока одного из плодов отмечена у 10,8% беременных с многоплодием. Антенатальная гибель одного из плодов наступила в 4 случаях. В результате нашего исследования выявлено, что гемодинамические нарушения кровотока при многоплодии всегда сопровождались задержкой развития либо одного из плодов - у 31,3% беременных, либо обоих плодов - у 17,6%. Нарушения маточно-плацентарного кровообращения, в основе которых находятся морфофункциональные изменения в бассейне спиральных артерий и межворсинчатом пространстве, привели прежде всего при монохориальном типе плацентации к преждевременным родам в 67,9% случаев (р<0,01), развитию тяжелых форм преэклампсии в 17,6% (р<0,05) (в контрольной группе соответственно 0,4 и 1,2%). Изучение факторов прогнозирования осложнений многоплодной беременности, ведущих к ее досрочному прерыванию, выявило роль эндотелиального фактора роста в регуляции процессов инвазии трофобласта. При анализе уровня PlGF в сыворотке крови беременных основной группы установлено его достоверное снижение (p<0,01) в случаях развития преждевременных родов (111,23±8,2 пг/мл), плацентарной недостаточности (202,34±6,4 пг/мл) и преэклампсии (308,56±7,2 пг/мл) по сравнению с этим показателем в контрольной группе (411,3±11,12 пг/мл).

Нарушение процессов регуляции плацентарного кровообращения в сочетании с изменениями реологических и коагуляционных свойств крови при многоплодной беременности обусловливает в конечном итоге высокую частоту недонашивания беременности (p<0,01), плацентарной недостаточности (р<0,05) и преэклампсии (р<0,05) по сравнению с таковыми при одноплодной беременности.

Определение уровня PlGF в сыворотке крови беременных позволило начать раннюю профилактику осложнений беременности при многоплодии в сроке 12-14 нед, 16-18 нед, 22-24 нед и 30-32 нед беременности. В схему профилактики и лечения входили обязательное назначение гестагенов (утрожестан), дезагрегантов и антикоагулянтов - низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин) в соответствии с факторами риска с обязательным динамическим мониторингом показателей крови, метаболическая терапия, направленная на улучшение микроциркуляции. С 14-й недели беременности с учетом клинико-лабораторных данных у беременных с многоплодием использовались ангиопротекторы - высокоочищенный диосмин, обладающий высокой тропностью к сосудам и слабовыраженными побочными эффектами (флебодиа 600). Данные свойства высокоочищенного диосмина позволяют применять его у беременных, при необходимости - достаточно длительными курсами. Назначение флебодиа 600 позволило улучшить состояние сосудистой стенки, устранить ангиопатию в спиральных артериях и нормализовать гемодинамические процессы в маточно-плацентарных сосудах.

В результате своевременной коррекции имеющихся клинико-лабораторных изменений стало возможным пролонгирование беременности при монохориальном типе плацентации на 3,4 нед (до 34,4±2,4 нед), а в случаях с бихориальным типом плацентации стало возможным рождение доношенных детей.

Таким образом, определение уровня плацентарного фактора роста PlGF у беременных с многоплодием можно использовать в качестве раннего критерия прогнозирования исхода беременности у данного контингента. Своевременно проведенные лечебно-профилактические мероприятия у беременных с многоплодием в критические сроки позволили пролонгировать беременность и улучшить перинатальные исходы.

1. Беременные с многоплодием относятся к группе высокого риска развития преждевременных родов - в 67,9% (р<0,01), плацентарной недостаточности, преэклампсии - в 17,6% (р<0,05).

2. Низкий уровень PlGF в сыворотке крови беременных с многоплодием в случаях развития преждевременных родов, плацентарной недостаточности и преэклампсии (111,23±8,2, 202,34±6,4 и 308,56±7,2 пг/мл соответственно) по сравнению с таковым при одноплодной беременности (411,3±11,12 пг/мл) является прогностически неблагоприятным для развития данных осложнений беременности, что подтверждается корреляционными взаимосвязями (р<0,01).

3. Выявленные повышенные показатели внутрисосудистого свертывания и тромбообразования в I триместре беременности являются ведущим фактором риска досрочного прерывания беременности.

4. Раннее и поэтапное проведение медикаментозной коррекции осложнений при многоплодной беременности с включением низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин), ангиопротекторов (флебодиа 600) позволило пролонгировать беременность при монохориальном типе плацентации на 3,4 нед (до 34,4±2,4 нед), а в случаях с бихориальным типом плацентации - до доношенного срока.